全球首款TIL疗法获批上市！370万元的TIL疗法，如何兼顾商业化与可及性

2024-02-19

细胞疗法免疫疗法上市批准并购

内容来源：医麦客2024年2月17日，全球首款TIL疗法Amtagvi (lifileucel)经FDA加速批准获批上市，成功成为全球首个针对实体瘤的个性化T细胞疗法，吹响了细胞疗法攻克实体瘤的号角，CGT治疗领域再添历史性突破。高价兼具可及性：有前车之鉴 eMedClub自此TIL疗法正式迈入商业化新纪元，免不了被联想到同属细胞治疗的CAR-T疗法的商业化现状。CAR-T疗法上市之初，作为人类对抗癌症最先进、最显著的成果之一，毫不意外的将“神药”与“天价”两个词结合到了一起。由于个性化定制的生产方式，有限的产量、严格的场地要求、极大的厂房投入与较长的生产周期也成为提升细胞疗法可及性过程中不容忽视的存在。全面整合增产量eMedClubTIL疗法和CAR-T一样，不是单纯的药物，需要一套精密完整的生产治疗流程，有CAR-T的前车之鉴，Iovance自然提前做好了准备。Iovance作为一家全面整合的公司，在商业化制造端拥有高效、可扩展的专有制造设施，不仅在内部建立了Iovance细胞治疗中心（iCTC），还兼具与合同制造商合作灵活性和能力，提供额外产能以满足潜在的商业和临床需求。iCTC目前每年可为 2000 多名患者提供 TIL 疗法，再加上合作商，最终可为 5000 多名患者提供 TIL 疗法。▲ TIL疗法治疗过程提升工艺减周期eMedClub从生产工艺来看，AMTAGVI从获得肿瘤到完成生产和质控的时间是34天，包括22天生产时间，已有超过600名患者接受了Iovance专有第二代工艺所生产的产品治疗，生产成功率达到了90%以上。为了支持在研管线的制备提速，Iovance正在开发三代工艺，可以将时间从22天缩短至16天，同时减少患者的初始肿瘤样本量。提前布设门诊多eMedClub在专业授权治疗中心（ATC），也就是“TIL门诊”方面，现在已有大约30家ATC完成了批准前的入院步骤，以便在批准后使用lifileucel治疗黑色素瘤患者，还有约20家只等上市后的90天内迅速加入，这表明市场对lifileucel的上市表现出强烈的期待和需求。 ▲ 美国ATC门诊分布完善支付和服务eMedClub在定价方面，据电话会议披露AMTAGVI一次治疗费用是51.5万美元（约合人民币370万），且不包含搭配使用的IL-2费用。IL-2作为TIL疗法的重要环节，Iovance自然也早有准备，2023年1月，Iovance以1.667亿英镑的预付款，收购诺华Proleukin的全球权益，不仅获得了可持续的产品收入，也可保证IL-2供应链以及围绕TIL治疗的物流管理，以及与TIL疗法配合使用Proleukin时更低的费用和临床试验成本。目前，一次剂量的Proleukin费用是5855美元。虽然定价高过CAR-T，但支付端的提前布局与完善可以抵消部分影响。Iovance虽未透露更详细的支付规则，但总体上超过3/4都是由商保、Medicare Part C等付费能力比较强的支付方承担，有望形成与CAR-T类似的覆盖范围。此外，Iovance团队正与ATC合作建立TIL服务线，专门为这款产品开发了"IOVANCE CARES"为符合条件的患者提供共付额支持、经济援助以及旅行和住宿援助等“一条龙”服务，并与支付方合作加快报销速度。鉴于lifileucel在商业化、生产、患者准入和报销方面的大量准备工作，以及晚期黑色素瘤患者缺乏替代选择，lifileucel一经上市将迅速进入美国市场。 ▲ IOVANCE CARES示意图按部就班扩市场eMedClubAmtagvi本次上市获批用于为不可切除或转移性黑色素瘤不可切除或转移性黑色素瘤成年患者治疗。Iovance提到在美国首次上市后，将继续推进lifileucel在全球其他国家，包括欧盟、英国、加拿大、澳大利亚等地区上市，以覆盖更多lifileucel可治疗的患者，预计患者总数增加一倍以上。在提线治疗方面，TILVANCE-301试验中，lifileucel与K药单药头对头，有机会通过TILVANCE-301充分证明自己一线治疗潜力。该队列预计到2028~2030年才能完成。除此之外，针对lifileucel的联合用药与适应症拓展都在同步进行中。联合PD-1（Pembrolizumab）PD-1（Pembrolizumab）的研究队列IOV-COM-202 COHORT 1A结果显示ORR高达66.7%（8/12）。 ▲ Iovance管线布局波折成功但仍需进步：为后事之师 eMedClubTIL的疗法全称为Tumor-Infiltrating Lymphocyte Therapy，由免疫学之父Steven Rosenberg博士于1979年发现并命名，1986年首次应用于临床，2002年引入淋巴耗竭预处理方案，至此，TIL疗法的理论基础初步构建完成。Iovance耗时35年，经历一波三折终于让lifileucel达成上市的里程碑成就，大都受制于其高度定制化的生产及其先天劣势，这在2019年10月与2021年5月，Iovance连续两次被FDA要求提供更多有关于效力分析的额外数据就可见一斑，2023年9月第三次推迟因FDA自身监管资源不足，说到底还是需要更多时间验证其分析验证信息和可比性数据，以便后续应用于监管。Lifileucel的成功上市为后续TIL疗法的申报处理提供了宝贵的经验。但TIL疗法乃至整个细胞治疗产品仍处于发展早期，Iovance深知在做产品方面不进则退的道理，早早布局了对产品进行优化的战略，通过上述的第三代生产技术提高可及性，并通过基因编辑等手段不断突破TIL本身的限制等，都进一步表明了在TIL赛道进行差异化布局的重要性。 ▲ Iovance下一代TIL战略TIL疗法具有特异性高、安全窗口宽、识别靶点广、肿瘤趋向能力强、持续时间长等优点，相较于其他疗法而言，TIL疗法更适合多种类型的实体瘤治疗。然而，TIL的生产体系甚至较CAR-T产品还要复杂得多，生产成本高、体内持久性弱、对IL-2依赖度高、肿瘤微环境免疫抑制等诸多痛点，也是整个TIL疗法赛道亟需攻克的难题。从安全性上来说，鉴于高剂量IL-2带来的毒性及其在TIL治疗中的作用尚未完全明了，开发替代策略以提高TIL疗法的临床可行性和扩大其适用人群成为了研究的重要方向。全球首款无需清淋、无需IL-2注射的TIL细胞新药来自君赛生物，这也代表着TIL疗法赛道的国内企业具备在国际水平同台竞技的创新能力与技术实力。从有效性而言，利用基因编辑技术完善现并突破现有TIL疗法的不足也是一条注定多彩的创新之路。沙砾生物开发表达膜结合细胞因子的下一代基因编辑型TIL产品，美国Obsidian公司开发具有可调控膜结合IL-5装甲的TIL（cytoTIL）等都是在探索TIL疗法未来发展的可能性。目前TIL在黑色素瘤、肺癌、宫颈癌、乳腺癌等领域的研究取得了不俗的数据，但肝癌方面的研究成功却凤毛麟角，究其原因，肝部肿瘤环境更为复杂，其他细胞疗法乃至化药也少有突破。这也给具有高度多样性、优异的浸润肿瘤部位的能力以及低毒性等突出优势的TIL疗法更大的发挥空间。全球首款进入临床阶段针对肝癌的TIL细胞治疗药品是来自百吉生物独创产品BST02，目前其针对所有类型的肝癌（包括肝细胞癌和胆管癌）的新药临床申请已经获得中美双批，及美国快速通道资格，目前正在国内外开展1期临床。这也是首个取得中美IND双批件的TIL产品，在全球化市场布局方面也走在前列。从适应症方面思考，在机制上创新不仅需要勇气，更需要技术积累。百吉生物 BST02终产品细胞呈现出高记忆T细胞、低调节型T细胞比例的表型，在体内外的肿瘤杀伤能力更具持续性。在此基础上，给予低剂量的白介素-2伴随用药即可显著激活抗肿瘤功效，做到了在差异化布局适应症的同时注重兼顾有效性和安全性。总的来说，就是以“没有特定靶点”覆盖更多更广的适应症，以“来自肿瘤微环境”克服肿瘤微环境的限制，所谓见招拆招，不过是对已有问题针对性提供解决方案，在技术上差异化布局的结果。与此同时，迭代更新生产技术，以从根本上提高产品可及性也是TIL疗法未来发展的必经之路。上述百吉生物的BST02为可冻存产品，克服了生产与临床中心的地域限制，为医药供给和用药成本、生产周期等可及性方面打下了坚实的基础，有望成为新一代TIL疗法的重要生力军。当前，CAR-T疗法已经在血液瘤领域实现了从0到10的蜕变，而TIL企业则在固有的优势与缺陷下，多番改良与尝试，发展出了自己在适应症、安全性、可及性全方位的不可替代性优势，即将走出独属于TIL疗法的康庄大道。更为安全有效的新一代TIL疗法已蓄势待发，在进度上国内外企业也可谓齐头并进，唯有创新技术与思路是实现弯道超车，避免内卷的不二选择。免责声明“药渡”公众号所转载该篇文章来源于其他公众号平台，主要目的在于分享行业相关知识，传递当前最新资讯。图片、文章版权均属于原作者所有，如有侵权，请及时告知，我们会在24小时内删除相关信息。微信公众号的推送规则又双叒叕改啦，如果您不点个“在看”或者没设为"星标"，我们可能就消散在茫茫文海之中~点这里，千万不要错过药渡的最新消息哦！