数据
资源
版本对比
免费注册
预约演示
免费注册
改善
癌症
免疫疗法疗效的新策略
2023-10-09
·
生物探索
免疫疗法
细胞疗法
代谢适应性对于T细胞的活力至关重要,而这在很大程度上取决于线粒体的行为。
肿瘤
浸润的T细胞内线粒体行为的性质尚不清楚。2023年9月22日,
中山大学
韩辉,高嵩和
北京大学
白凡共同通讯在Science Immunology(IF=25)在线发表题为“Mitochondria-ER contact mediated by MFN2-SERCA2 interaction supports
CD8
+ T cell metabolic fitness and function in tumors”的研究论文,该研究展示了线粒体融合
素-2(MFN2)
的表达与多种
癌症
的预后呈正相关。在
CD8
+ T细胞中遗传消融
Mfn2
抑制了线粒体代谢和功能,促进了
肿瘤
的发展。在
肿瘤
浸润的
CD8
+ T细胞中,
MFN2
通过与内质网嵌入的
Ca2
+-ATP酶SERCA2相互作用,促进线粒体所需的高效线粒体
Ca2
+流入,增强了线粒体-内质网(ER)接触。
MFN2
刺激了
SERCA2
的ER Ca2+回收活性,从而防止过多的线粒体Ca2+积累和细胞凋亡。通过增加
CD8
+ T细胞中的MFN2来提高线粒体-ER接触,可以提高
癌症
免疫疗法的效果。因此,该研究揭示了一个调节
肿瘤
浸润的
CD8
+ T细胞代谢适应性的缓冲机制,并突显了通过增加
MFN2
表达以优化T细胞功能的治疗潜力。尽管在
癌症
免疫疗法中广泛应用了采用
肿瘤
反应性
肿瘤
浸润淋巴细胞(TILs)的移植和免疫检查点阻断(ICB),但耐久和完全的治疗反应仅在临床病例的一小部分中观察到,尤其是在固体
恶性肿瘤
中。T细胞在
肿瘤
微环境(TME)内失去效应细胞功能是T细胞免疫疗法失败的主要原因之一。新出现的证据强调了代谢适应性在编程T细胞功能和命运方面的重要性。与
肿瘤
细胞的营养竞争限制了TILs的代谢能力,有助于免疫逃逸。异常的线粒体表型,包括减少的总质量和活性氧(ROS)水平、增加的去极化和碎片化形态,是疲劳的
CD8
+ TILs的特征。在TME内低血糖条件下,通过脂肪酸氧化(FAO)驱动的氧化磷酸化(OXPHOS)对TILs的效应功能和生存至关重要。通过矫正TILs的线粒体表型来进行代谢重塑是加强T细胞免疫疗法的临床疗效的有前途的策略。线粒体融合素(MFNs)是负责线粒体融合的类似动力蛋白三磷酸酶(GTPases),这是增强OXPHOS能力的基本事件。哺乳动物有两种MFNs,
MFN1
和
MFN2
,它们在序列相似性上共享80%的相似性,并在催化线粒体外膜融合方面存在一定程度的冗余。在体外,
MFN2
的脂质体系结效率高于
MFN1
,而
MFN2
介导线粒体(mito)-内质网(ER)的连接,尽管其基本机制仍然存在争议。
Mito-ER
接触使
ER
到线粒体的Ca2+流动成为可能,这是激活Krebs循环的关键酶以调控线粒体腺苷5'-三磷酸(ATP)产生的必要过程。总体而言,
MFN2
通过控制线粒体行为而充当代谢中枢。
MFN2
的突变或异常表达与多种人类疾病的发病有关,包括
神经肌肉疾病
、
心脏代谢性疾病
和
癌症
。在
肿瘤
微环境内,
CD8
+ T细胞在被激活后表现出
MFN2
的上调,并与更好的效应功能、氧化磷酸化(OXPHOS)和患者生存率相关。线粒体动力学在不同激活和功能状态的
CD8
+ T细胞的代谢特征中起着关键作用。线粒体融合在记忆
CD8
+ T细胞中受到青睐,用于细胞分化和生存。在患有明显
肾细胞肾癌(ccRCC)
的患者的
CD8
+ TILs中观察到了干扰的线粒体融合。
CD8
+ TILs中的线粒体去极化和线粒体自噬引发了疲劳表型。平衡的线粒体动力学对
肿瘤
浸润的自然杀伤细胞(NK细胞)和巨噬细胞的重要性也已经得到证明。在体外模型中,强化效应T细胞中的线粒体融合会导致记忆T细胞特性,并促进抗
肿瘤
能力。通过磷脂酰肌醇-3-激酶δ/γ(PI3Kδ/γ)抑制剂duvelisib治疗,可以增加
CD8
+ 嵌合抗原受体T细胞中的
MFN2
表达,从而增强其细胞毒性和干细胞性。
Mito-ER
接触对于记忆
CD8
+ T细胞的快速召回反应至关重要。最近的研究表明,亚油酸通过增强
mito-ER
接触来增强
CD8
+ T细胞的代谢适应性和抗
肿瘤
活性。然而,关于
CD8
+ TILs中线粒体融合的性质知之甚少。此外,
CD8
+ TILs中mito-ER接触的功能和调节机制也尚未被充分了解。该研究发现
MFN2
介导mito-ER接触以维持线粒体Ca2+稳态,从而促进
CD8
+ TILs的代谢适应性和效应功能。通过增加
CD8
+ T细胞中的MFN2以增强
mito-ER
接触,可以改善
癌症
免疫疗法的疗效。文章来源“iNature”责编|文竞择校对|文竞择End往期精选围观历史性突破!不需卵子和精子就可以合成人类胚胎热文富豪用儿子血浆“回春”科学吗?Science:
血液牛磺酸缺乏
驱动衰老热文世界首例!35岁的她,通过机器人操刀移植的子宫,成功诞下宝宝热文为了避免心脏骤停,53岁的他成为“第一个”植入开创性除颤器的
心脏病
患者热文首次披露!175家生物制药公司的薪资数据:薪资中位数达20万美元点击“阅读原文”,了解更多~
更多内容,
请访问原始网站
文中所述内容并不反映新药情报库及其所属公司任何意见及观点,如有版权侵扰或错误之处,请及时联系我们,我们会在24小时内配合处理。
机构
中山大学
北京大学
适应症
肿瘤
神经肌肉疾病
代谢性疾病
[+3]
靶点
CD8
MFN2
CA2
[+3]
药物
Mitoquinone mesylate
标准版
¥
16800
元/账号/年
新药情报库 | 省钱又好用!
立即使用
热门报告
全球潜力靶点及FIC产品研究调研报告
智慧芽生物医药
肿瘤领域药物开发早期热门靶点研究报告(AACR 2023-2024)
智慧芽生物医药
siRNA药物Amvuttra专利调研实务指南
智慧芽生物医药
立即开始免费试用!
智慧芽新药情报库是智慧芽专为生命科学人士构建的基于AI的创新药情报平台,助您全方位提升您的研发与决策效率。
开始免费试用
立即开始数据试用!
智慧芽新药库数据也通过智慧芽数据服务平台,以API或者数据包形式对外开放,助您更加充分利用智慧芽新药情报信息。
试用数据服务