Mitoquinone mesylate

点击蓝字 关注我们 从“抗衰”到“控衰”，长寿医学到底在研究什么？ 上一篇我们提到长寿医学的终极目标不是“长生不老”，而是让身体在老年仍保持年轻态的功能——这背后，是科学家们对衰老机制的精准拆解。 2025年时光派衰老干预论坛上，来自哈佛、协和等机构的40余位顶尖学者达成共识：抗衰已进入“精准调控”2.0时代，所有研究都围绕“修复衰老损伤、延缓功能衰退”展开。 今天就带大家读懂长寿医学最核心的5大研究方向，看看健康长寿的科学密码藏在哪里。 01 线粒体保护 给细胞“能量工厂”装上新引擎 线粒体是细胞的“动力中枢”，提供人体95%的能量，它的衰退被世卫组织列为衰老第一标志物。但传统抗氧化剂无法穿透线粒体膜，一直是干预难点。 突破性进展：靶向分子精准“充电” 剑桥大学团队花30年研发的MitoQ®分子，解决了这一技术瓶颈——它通过正电荷结构被线粒体内膜高效吸附，在基质内富集100-500倍，相当于给抗氧化剂装了“精准导航”。临床数据证明其威力： · 60-79岁人群每日补充20mg，6周后动脉扩张率提升42%，血管年龄年轻15-20岁（传统辅酶Q10需1000mg才达类似效果）。 · 2型糖尿病患者服用4个月，心脏细胞能量利用效率提升15%，逆转高血糖对线粒体的破坏。 · 衰老斑马鱼模型中，端粒长度从1.00单位恢复至1.64单位，细胞能量储备显著提升。 长期补充线粒体抗氧化剂（MitoQ）可以改善健康老年人的血管功能 为什么重要？ 40岁后线粒体活性每十年下滑8%，直接导致精力衰退、代谢变慢、心脑功能下降。守护线粒体，就是守护生命活力的源头。 02 基因与DNA修复 改写“衰老遗传密码” 细胞衰老的本质是基因损伤的累积。长寿医学的核心任务之一，就是找到修复基因损伤的“钥匙”。 两大突破性发现： · 裸鼹鼠的“抗衰基因” 2025年10月10日，上海市第一妇婴保健院毛志勇教授团队在《Science》发表研究论文：裸鼹鼠能活40年且终生保持生殖能力，关键在于其cGAS蛋白发生变异——人类的cGAS会抑制DNA修复，而裸鼹鼠的cGAS能增强修复效率，还能降低炎症、延缓器官衰退。更惊喜的是，将其4个关键氨基酸引入人类cGAS，可逆转人类细胞的衰老趋势。 裸鼹鼠的cGAS介导机制增强了DNA修复并延缓衰老 · NAD⁺的“双向修复力” 这种被称为“细胞通信官”的分子，能同时守护线粒体和端粒：激活长寿蛋白SIRT1提升端粒酶活性，延缓端粒缩短；还能增强DNA修复酶PARP的功能，减少基因损伤。 2025年《Nature》研究证实，补充NAD⁺前体可纠正线粒体损伤导致的后代端粒缺陷，打破衰老的代际传递。 03 免疫与炎症调控 清除“衰老细胞垃圾” 随着年龄增长，体内会堆积“僵尸细胞”（衰老细胞），它们释放炎症因子，引发心血管病、痴呆等老年病——这就是“inflammaging”（炎症性衰老）。 精准干预新路径： ·AI筛选“清道夫抗体”：通过人工智能在海量数据中筛选靶向抗体，精准清除僵尸细胞，恢复免疫功能。 ·抑制炎症通路：针对cGAS–STING等关键炎症通路，用小分子药物阻断信号传递，减少大脑等器官的炎症损伤，为防治阿尔茨海默病提供新靶点。 慢性炎症是衰老的“加速器”。2025年《中国长寿医学白皮书》指出，炎症水平降低30%可使健康寿命延长5-8年。 04 端粒维护 给细胞“生命时钟”上弦 端粒是染色体末端的“保护帽”，每次细胞分裂都会缩短，一旦耗尽细胞便会衰老。它被视为最精准的“衰老时钟”。 关键研究进展： ·线粒体与端粒的“对话”：线粒体受损引发的氧化应激，会直接导致端粒缩短；而NAD⁺类补充剂可通过修复线粒体，间接保护端粒长度。 ·AI加速药物研发：人工智能通过模拟分子作用机制，快速筛选出能激活端粒酶的化合物，将传统数年的研发周期缩短至数月。 研究显示，端粒较长的人群慢病风险降低40%，认知功能衰退速度减缓50%。维护端粒，就是延缓衰老的“倒计时”。 05 AI与精准干预 让抗衰“个性化落地” 长寿医学不是“一刀切”的方案，而是结合个体差异的精准调控——AI正在让这一目标成为现实。 AI 的三大核心作用： · 快速筛选抗衰分子：2024年诺贝尔化学奖技术实现“半小时完成数年计算”，已助力发现12种新型线粒体保护剂。 · 定制干预方案：新加坡国立大学用AI分析个人基因、代谢数据，为用户制定专属运动处方，临床显示可使肌肉衰老速度减缓40%。 · 预测衰老风险：通过整合体检数据与生物标志物，提前3-5年预警心脑衰退、代谢异常等问题，实现“早干预早获益”。 长寿医学离我们有多远？ 看完这些研究可能会问： 这些技术什么时候能用上？ 答案是——已经在落地了： · MitoQ的线粒体保护产品已进入中国，京东618期间护肝、抗炎品类销量登顶，复购率超行业均值1.6倍。 · 国内体检机构已开始检测端粒长度、线粒体功能等生物标志物，提供“筛查-干预”闭环服务。 · 裸鼹鼠cGAS蛋白的小分子模拟药物已进入临床前研究，未来或可口服补充。 长寿医学的本质，不是对抗时间，而是通过科学手段让身体保持“年轻态功能”。 随着线粒体靶向技术、基因修复、AI干预的突破，健康活到90岁且无慢病困扰，正在从少数人的幸运变成多数人的可能。 end 一康莱生物科技有限公司 科研｜科普｜健康 18051172713 eclati@163.com 运营中心：上海市长宁区金轮路55号6座6楼 实验基地：江苏省泰兴市日化产业园3号楼B栋 点赞 收藏 分享

一、代谢相关脂肪性肝病（MASLD） （一）理解MASLD：从概念更新到核心机理 首先，一个重要概念更新是，国际上已逐渐采用代谢相关脂肪性肝病（MASLD） 这一新术语，来取代原有的非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）。新名称更强调其与代谢失调的密切联系。 1. 疾病进程 MASLD是一个疾病谱系，从最开始的单纯肝脏脂肪堆积（肝脂肪变性），可逐步发展为代谢相关脂肪性肝炎（MASH），继而引发肝纤维化、肝硬化，甚至肝细胞癌（HCC）。 2. 核心发病机制 MASLD的发生发展是多重打击的结果，其核心机制包括： 胰岛素抵抗与脂代谢紊乱：这是始动因素。胰岛素抵抗导致外周脂肪分解增加，游离脂肪酸涌入肝脏。同时，肝脏自身合成脂肪酸（DGAT2是关键酶）以及从碳水化合物合成脂肪（DNL过程）增强，而脂质输出和氧化不足，共同造成脂肪在肝内过度沉积。 炎症应激与纤维化：肝内堆积的脂质（特别是溶血磷脂酸等有毒脂质）引发氧化应激、内质网应激及线粒体功能障碍，导致肝细胞损伤、死亡。这会激活肝脏的免疫细胞（如Kupffer细胞），释放炎症因子，并促使肝星状细胞活化，产生大量细胞外基质，最终导致肝纤维化。 遗传易感性：基因 polymorphisms，如PNPLA3、TM6SF2、GCKR等，会显著增加个体从单纯脂肪肝向MASH、肝纤维化乃至HCC进展的风险。 肠道菌群与肠-肝轴：肠道菌群失调可破坏肠粘膜屏障，导致细菌代谢产物和内毒素通过门静脉进入肝脏，激活肝脏的炎症信号通路，加剧肝脏损伤。 （二）全身影响：脂肪肝伤的不只是肝 MASLD绝非独立的肝脏疾病，而是一种多系统疾病，与多种代谢性疾病互为因果，形成恶性循环。 心血管疾病：是MASLD患者最主要的死亡原因。MASLD可使罹患冠心病的风险增加约2倍。2型糖尿病（T2DM）：两者关系极为密切。MASLD患者发生T2DM的风险增加2.2倍；反过来，全球T2DM患者中MASLD的汇总患病率高达65%。慢性肾病（CKD）：MASLD会使发生慢性肾病的风险增加1.5倍。肝外癌症：MASLD是多种肝外癌症（如结直肠癌）的独立危险因素。特殊人群的影响：女性健康尤其值得关注。多囊卵巢综合征（PCOS）和绝经会使女性患MASLD的风险增加两倍以上。在孕期，MASLD与妊娠期糖尿病和先兆子痫的风险增加3倍以上相关。 （三）综合防治：生活方式是基石，多学科管理是关键 1. 综合策略 MASLD的防治需要多管齐下，采取综合策略。 2. 体重管理目标与肝脏获益 重要提示：减肥速度不宜过快（如超过1.6公斤/周），否则可能加重肝脏炎症 （四）研究前沿：从新靶点到精准医疗 1. 新靶点与新机制 AKAP1/PKA/GPAT1信号轴：2025年5月的新研究发现，肝脏中的AKAP1蛋白能像“刹车”一样，通过抑制GPAT1的活性来减少有毒脂质LPA的产生。这一通路是治疗MASLD的崭新潜在靶点。 巨噬细胞重编程与纳米药物：有研究设计了一种仿生纳米颗粒，能像“导航导弹”一样将药物精准送达肝脏，同时调节巨噬细胞（从促炎的M1型转为抗炎的M2型）和肠道菌群，实现“三管齐下”治疗NASH。 靶向遗传因素：针对如PNPLA3等风险基因的反义寡核苷酸（ASO）疗法已在临床前模型中显示出逆转纤维化的潜力，标志着精准医疗的探索。 2. 药物研发与挑战 联合用药：辉瑞公司的II期临床试验正在评估DGAT2抑制剂单用及与ACC抑制剂联用治疗NASH伴纤维化的效果7。 靶点验证的复杂性：并非所有看似有希望的靶点都能成功。例如，近期研究发现，两种抑制蛋白甲基转移酶SMYD2的药物在小鼠NASH模型中并未显示疗效，提示该靶点可能不理想。 3. 关注“瘦型”MASLD 约20%的MASLD患者体重指数（BMI）正常，即“瘦型”MASLD-3。这类患者通常与特定的遗传背景（如PNPLA3基因变异）、内脏脂肪增多及肌少症等因素相关-10，这要求未来的诊疗策略需更加个体化和精准。 （五）总结 MASLD是一种复杂的代谢性疾病，其影响远超肝脏本身，与心血管疾病、糖尿病等共同构成严重的公共健康问题。其防治根本在于早期、综合性的生活方式干预和体重管理。未来的研究方向将更加侧重于基于疾病分子分型的精准治疗，以及针对新发现靶点的高效、安全药物的研发。 二、脂毒性肝细胞损伤机制 脂毒性肝细胞损伤是代谢相关脂肪性肝病（MASLD）向代谢相关脂肪性肝炎（MASH）进展的核心环节。 （一）致病成因与驱动因素 脂毒性的发生通常不是单一原因所致，而是内部代谢紊乱与外部环境因素共同作用的结果。 内在代谢失调：胰岛素抵抗是根本诱因。它导致外周脂肪分解增加，大量游离脂肪酸涌入肝脏。同时，肝脏自身的脂肪酸从头合成增强，而负责脂肪酸处理的氧化代谢和脂质输出途径却相对不足。这种"进多出少"的局面，导致脂质在肝细胞内异常堆积。环境因素"助攻"：环境中的某些物质，即使浓度不高，也可能成为"最后一根稻草"。例如，环境相关浓度的锰暴露会与已有的肝脂肪变性产生协同毒性。它通过抑制将脂肪酸转化为无害甘油三酯的关键酶（DGAT1/2），导致毒性脂质大量堆积，从而激活内质网应激和炎症反应，加速疾病向MASH进展。 （二）当前干预策略与前沿探索 基于上述机制，目前的干预策略主要围绕减少毒性脂质产生、增强细胞保护能力和应对环境风险展开。 1. 理论突破与新药研发 靶向鞘脂代谢：研究发现，酶SMPD3是推动单纯性脂肪肝向MASH发展的关键节点。通过扰乱细胞膜上的鞘磷脂代谢，不仅促进脂质摄取，还刺激肝细胞释放促炎、促纤维化的细胞外囊泡。 双靶点药物设计：鉴于SMPD3的表达受SIRT1调控，我国科学家创新性地开发了双靶点先导化合物DC17，能同时激活SIRT1并抑制SMPD3，在动物模型中取得了优于单靶点药物的疗效。 增强细胞自我清理：研究表明，RETREG1介导的内质网自噬是细胞应对脂毒性的一个重要自我保护机制。这意味着通过药物激活内质网自噬，有望成为治疗MASLD的新策略。 天然产物的启示：研究发现，源自牛肝菌的多糖能够通过抑制RAGE/ROS/MAPK这条炎症信号通路，显著减轻肝细胞的脂毒性损伤。 2. 应用研究新动向 促进脂肪燃烧：来自中药草豆蔻的桤木酮，被证实能通过与钙调蛋白结合，提升线粒体钙离子水平，从而强力促进线粒体的脂肪酸β-氧化，在各种MASLD/MASH模型中显示出良好的抗脂肪变性和纤维化效果。 重新定义安全阈值：关于锰暴露的研究提示，对于MASLD等代谢脆弱人群，当前基于健康人群制定的环境安全阈值可能不再适用。这呼吁建立疾病特异性的环境暴露标准，这对于公共卫生政策具有重要意义。 （三）总结与展望 脂毒性肝损伤的机制研究已从早期的"脂肪堆积"深入到 "毒性脂质物种" 和 "细胞器功能障碍" 的层面。未来的研究前沿和干预策略呈现出以下趋势： 治疗策略精准化：从粗放的"减少总脂肪"转向精准靶向特定的毒性脂质代谢通路，如鞘脂代谢中的SMPD3。药物开发复杂化：针对疾病的多因素特性，双靶点甚至多靶点药物（如DC17）因其潜在的协同效应，展现出比单靶点药物更大的潜力。致病因素全面化：除了传统的代谢因素，环境污染物与代谢状态的交互作用成为新的研究热点，推动了对疾病预防的重新思考。干预手段多元化：调控细胞自噬等细胞内源性保护机制，以及开发源自天然产物的活性成分，共同构成了未来丰富的治疗工具箱。 三、游离脂肪酸诱导的线粒体功能障碍的机制及后果和对策 （一）机制与通路 1. 输入超载与β-氧化饱和 根源：胰岛素抵抗和高脂状态导致外周脂肪组织分解增多，以及肝脏自身脂肪酸合成增强，使得FFA在肝细胞内大量堆积。 限速步骤：线粒体β-氧化的第一步由肉碱棕榈酰转移酶1 催化，这是主要的限速步骤。虽然FFA涌入会短期内上调CPT1活性和β-氧化速率，但线粒体的处理能力是有上限的。 2. 不完全氧化与ROS爆发 当β-氧化过度活跃时，会产生远超ETC处理能力的还原当量。这导致ETC的复合物I和III处发生严重的“电子漏泄”，高能电子直接与氧分子结合，生成超氧阴离子，这是ROS的主要来源。 大量ROS会攻击并损伤线粒体组分，形成恶性循环：受损的ETC效率更低，导致更严重的电子漏泄和ROS产生。 3. 线粒体结构与功能的瓦解 膜结构与通透性转换孔：ROS引发的脂质过氧化会破坏线粒体内膜的双层结构，影响膜电位。同时，氧化应激和钙超载可诱导线粒体通透性转换孔开放，导致线粒体肿胀、外膜破裂，释放细胞色素c 等促凋亡因子，启动细胞凋亡。 mtDNA突变：线粒体基质中的mtDNA缺乏组蛋白保护，且靠近ROS产生部位，极易发生突变。mtDNA突变会编码有缺陷的ETC蛋白，进一步加剧ETC功能障碍和ROS产生，形成又一个恶性循环。 生物合成受损：PPARγ共激活因子1α是调节线粒体生物合成的核心转录共激活因子。在持续的脂毒性应激下，PGC-1α的活性和表达可能受到抑制，导致线粒体新生不足，无法替代受损的线粒体，肝细胞能量工厂的整体产能持续下降。 （二）致病后果：从肝细胞损伤到全身影响 线粒体功能障碍触发的级联反应，最终导致严重的临床后果。 1. 肝细胞命运决定 凋亡与焦亡：Cyto-c释放通过激活caspase-9/-3引发凋亡。同时，受损的线粒体释放的mtDNA等DAMPs可激活炎症小体，如NLRP3，引发细胞焦亡——一种伴有剧烈炎症反应的程序性细胞死亡。 脂肪变性加剧：由于β-氧化受阻和ATP不足，FFA不能被有效“燃烧”供能，转而更多地酯化成甘油三酯储存起来，导致肝细胞内脂滴增大，单纯性脂肪肝 加重。 2. 炎症与纤维化的触发 死亡和垂死的肝细胞释放DAMPs和炎症因子，激活肝脏中的免疫细胞，招募炎症细胞浸润，驱动单纯性脂肪肝向MASH的转变。 这些炎症信号同时激活肝星状细胞，使其转化为成肌纤维细胞，大量合成胶原纤维，开启肝纤维化 的进程。 3. 全身性能量代谢紊乱 肝脏是全身的能量代谢中枢。肝细胞线粒体功能失调会加剧肝胰岛素抵抗，并通过肝源性因子影响全身能量稳态，与2型糖尿病 的发生和发展密切相关。 （三）干预对策 针对上述机制，干预策略主要围绕“减负、抗氧化、促新生”展开。 1. 生活方式干预：基石 限制热量与运动，仍是减轻肝脏脂肪负担、改善线粒体功能最有效的方法。运动本身就能诱导线粒体生物合成。 2. 药理干预：靶向关键环节 促进脂肪酸氧化：PPARα激动剂 非诺贝特，可通过上调CPT1等基因表达，增强β-氧化能力，帮助“清理”多余的FFA。 改善胰岛素敏感性：胰高糖素样肽-1受体激动剂 和双胍类 药物，通过减轻全身胰岛素抵抗，从源头上减少FFA向肝脏的输送。 抗氧化应激：维生素E等抗氧化剂在部分MASH患者中显示出一定的组织学改善作用，但其长期疗效和安全性仍有争议。 （四）前沿探索与未来方向 1. 靶向线粒体动力学： 线粒体分裂抑制剂：如Mdivi-1，通过抑制Drp1蛋白，减少病理性线粒体分裂，有助于维持线粒体网络完整性。 线粒体自噬激动剂：如尿石素A，通过增强选择性清除受损线粒体的机制，提升线粒体群体的整体健康水平。 2. 增强线粒体生物合成： 研究旨在激活PGC-1α通路的小分子，以期从根源上增加健康线粒体的数量。 3. 解偶联剂： 低浓度的化学解偶联剂或UCP2 激动剂，可温和地增加质子回漏，降低膜电位，从而减少电子漏泄和ROS产生，但需精确控制以避免能量浪费。 4. 线粒体靶向抗氧化剂： 如MitoQ，将抗氧化剂泛醌直接连接到线粒体靶向序列上，实现精准递送，在临床前模型中显示出良好前景。 （五）小结 游离脂肪酸诱导的线粒体功能障碍是一个由能量超载引发，通过氧化应激、结构损伤和恶性循环不断放大的核心病理过程。它不仅是连接肝脂肪变性与炎症、纤维化的 “分子桥梁” ，也是当前和未来药物开发的关键靶点枢纽。 【免责声明】本文主要内容均源自公开信息和资料，部分内容引用了Ai，仅作参考，不作任何依据，责任自负。