6年1.8万名受试者参与的10亿美元豪赌：失败了也值得尊敬

2024-02-19

临床结果临床2期临床失败临床3期

正文共：3223字 6图预计阅读时间：9分钟澳洲药企CSL在2018年立下一场豪赌，希望通过一场涉及来自49个国家850多个地点的18,000多名患者的Ⅲ期临床试验来证明CSL112的市场价值。这场临床试验规模之浩大，甚至超过司美格鲁肽的Select试验（17,604名受试者入组）。CSL估算这场临床试验可能会耗资8亿澳元（约5.23亿美元），但具体开支众说纷纭，Evaluate Pharma预测该药物至2020年的临床研究花费就会达到6.21亿美元，临床研究总投入有可能会达到26.9亿美元。加拿大皇家银行（RBC）的分析师则指出，CSL已经花费了“近10亿美元用于开发和测试它”。无论采信哪一方的估计，就规模与投入成本而言，CSL的这项Ⅲ期试验都是有载入药物研发史册的机会的。好在作为全球最大的血液制品供应商之一，CSL有充分的现金为CSL112买单。这项代号为AEGIS-II的试验一旦成功，那么一个在全球拥有2亿名患者的百亿美元市场将拥入CSL之手。可惜一切仅限于如果——2024年2月11日，CSL公布CSL112Ⅲ期试验AEGIS-II的主要结果：未达到降低急性心肌梗死（AMI）后患者主要不良心血管事件（MACE）风险的主要终点。理论上是这样的……CSL112是一种由血浆衍生的载脂蛋白A-I，该蛋白是高密度脂蛋白（HDL）的主要功能成分。HDL的主要生理功能是负责将血液中的磷脂和胆固醇转运回肝脏储存，因此往往被称作“好胆固醇”，与另一种会导致一系列心血管疾病的“坏胆固醇”低密度脂蛋白（LDL）相对应。在一些早期的临床观察中，心血管疾病的发生风险似乎与”坏胆固醇“正相关，与”好胆固醇“负相关。从朴素的观点出发，如果可以增强胆固醇的排出能力，也应该可以加速血管中斑块的清除……对吧？还真不是这样，在CSL112之前，也有许多的药企希望通过提升HDL水平来治疗患者，但是无一例外都失败了，所以CSL将之前的失败案例定义为没有实际改善患者的胆固醇排出能力，HDL送进身体里不干活，那就没意义了。而CSL112的Ⅱb期临床试验已经充分论证了患者在接受CSL112治疗后，可以提升胆固醇排出能力，是有在确实提升HDL功能，而不是单纯的提高患者体内表达HDL的水平。图片来源：Safety and Tolerability of CSL112, a Reconstituted, Infusible, Plasma-Derived Apolipoprotein A-I, After Acute Myocardial Infarction | Circulation (ahajournals.org)2016年的公司新闻稿中指出患者的胆固醇排出速率立刻提升了四倍，从指标上来看还是很不错的……图片来源：CSL官网实践咋不一样了呢？但Ⅱb期研究居然没有得出任何能够证明CSL112能够降低患者心血管不良事件发生风险的结论！多个次要终点的HR＞1和P＞0.05印证这款药物的实际作用可以说与安慰剂无异（甚至更糟？）。甚至在两个剂量组中，有多达9名患者发生全因死亡，而安慰剂组只有1例！图片来源：Safety and Tolerability of CSL112, a Reconstituted, Infusible, Plasma-Derived Apolipoprotein A-I, After Acute Myocardial Infarction | Circulation (ahajournals.org)投资者不能理解，研究团队难以相信，这与当时普遍认知的基础医学理论完全不符！失败的试验仍在继续因此CSL认为这是因为Ⅱb期试验主要衡量的是药物安全性，整个试验围绕衡量CSL112的安全性设计，没有足够证据来评估疗效，所以还是要通过Ⅲ期临床试验来证明这款药物的疗效。图片来源：Safety and Tolerability of CSL112, a Reconstituted, Infusible, Plasma-Derived Apolipoprotein A-I, After Acute Myocardial Infarction | Circulation (ahajournals.org)Ⅱb期的临床试验数据“不足为信”也有一定的合理性，但是数据如此悲观必然已经让CSL意识到了某些可能。毕竟有1400名患者入组，这样的次要终点数据必然不是废纸。所以18000余名患者入组，也许是想要豪赌一个可能性——不是药物没有疗效，而是CSL112的疗效过于薄弱，导致需要更多证据证明其确有疗效。在药物商业化历史上，也确实存在不少疗效薄弱，但是通过临床试验的大入组人数或者严密的临床设计把P值压在0.01以下，拿到了明确的”具有疗效“证据的案例。这也在相当程度上这也能体现出CSL对基础科学理论的笃信，以及对CSL112的自信。在CSL所认可，也是当时普遍共识的学科理论中，急性冠脉综合征（包括心肌梗死、不稳定心绞痛等）患者疾病发作后的前90天最为危险，一年内约60%的复发性主要不良心血管事件发生在这段时间之中（这也是AEGIS-II的试验设计中会将90天作为界限的原因）。如果能在心脏病发作后迅速从斑块中去除胆固醇，就有可能在这段危险期中稳定动脉危险病变，否则这些病变可能会爆发并导致另一次心血管事件。图片来源：CSL官网但生命科学这个”黑箱“再次印证了它的不可捉摸。如今，这个18000人的试验没有证明CSL112具有疗效，反倒是可以证明：“提升胆固醇排出率≠降低患者心血管事件复发风险”。CSL已放弃为CSL112提交上市申请。这不是一个让人意外的结果。认知的改变就在CSL得出Ⅱb期结果的第二年，也就是2017年，美国医学会心脏病学杂志（JAMA Cardiol）刊登了一篇来自中国的研究报告（Association of CETP Gene Variants With Risk for Vascular and Nonvascular Diseases Among Chinese Adults）。这篇研究报告描述了一种特殊的基因变异，拥有这类变异的人群 HDL-C 水平显著升高，但 LDL-C 水平基本不变。在分析其 10 年随访结果后发现，这种变异并没有降低心脑血管疾病（例如冠心病和脑卒中）的发病风险。这项研究回应了一个问题，即在不减少LDL-C水平的情况下，单纯增加HDL-C水平，并不能对心血管疾病起到保护作用。这也是一个重大的认知进步，以往认为高密度脂蛋白水平上升，低密度脂蛋白水平下降，即可认为药物起效，但实际上在相当长的一段时间之内，我们并不了解究竟是哪一种脂蛋白才是影响心血管风险的关键。2022年7月，JAMA Cardiol刊登的Association Between High-Density Lipoprotein Cholesterol Levels and Adverse Cardiovascular Outcomes in High-risk Populations则论证了患者HDL-C水平与全因病死率和心血管病死率之间呈U型曲线关系，即HDL-C水平越高，不良后果的风险程度越高。这或许能论证，单纯提升患者的高密度脂蛋白水平，可能对患者无益，甚至有害。为何要尊重这种失败对于CSL而言，投资规模如此之大的Ⅲ期临床试验既是面对巨大市场诱惑的一场豪赌，必须承认如果仅以药物研发的角度去审视这个结果会令人感到非常遗憾。但人类对于基础科学认知的进步正是建立在无数的试错之上，CSL的结论对于心血管疾病的研究依然具有长远的意义。CSL 执行副总裁兼研发主管 Bill Mezzanotte 博士是这么为AEGIS-II挽尊的：“AEGIS-II是我们公司历史上最雄心勃勃的研究，我们为我们交付的研究质量以及我们为此开发的增强能力感到自豪。我们计划将这些能力以及我们的血浆蛋白平台应用于未来未满足的心血管和代谢疾病以及我们其他战略治疗领域的医疗需求。“这是一段得体的悼词。参考资料Safety and Tolerability of CSL112, a Reconstituted, Infusible, Plasma-Derived Apolipoprotein A-I, After Acute Myocardial Infarction | Circulation (ahajournals.org)CSL tumbles as key heart attack drug fails trial, why the market is so disappointed (marketindex.com.au)心血管病学 | “好胆固醇”并非越高越好！我国HDL-C水平与脑卒中关系呈U型|HDL-C|风险|脑卒中|研究|心血管|-健康界颠覆认知！升高 HDL-C 水平能降低心血管疾病风险吗？- 丁香园封面图来源：pixabay争夺药王宝座之外，火辣滚烫的GLP-1还有哪些宏伟目标和看点？诺和诺德、辉瑞、礼来、阿斯利康、安进谁将笑到最后？为什么说这一疗法获批上市，是一个历史性时刻？司美格鲁肽片剂技术解构及其隐性知识的启示点击这里，欣赏更多精彩内容！