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浅谈
PLK1
靶点研究进展
2023-11-21
·
CPHI制药在线
临床1期
临床2期
关注并星标CPHI制药在线 Polo-like kinase(PLK)家族是一类在细胞周期调控中发挥至关重要作用的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶,广泛存在于真核生物。
PLK
家族包括5个成员,即
PLK1
、
PLK2
、
PLK3
、
PLK4
和
PLK5
。 结构上,
PLK1
、
PLK2
、
PLK3
与
PLK4
具有高度同源性,N端均有1个丝/苏氨酸激酶结构域(KD),能够与ATP结合,C端除了
PLK4
外,其余三种均具有2个调节PLKs 激酶活性及亚细胞动态定位的特征性结构域(PBD)。而
PLK5
缺乏C端的激酶结构域,在细胞周期中的作用尚不明确。分布上,
PLK1
、
PLK2
与
PLK4
主要定位于中心体,
PLK3
主要定位于细胞核,
PLK5
主要定位于细胞质。 关于PLK1PLK家族中
PLK1
研究最为深入。
PLK1
是调控有丝分裂的重要的激酶之一,参与DNA复制、染色体分离和各种应激反应过程。不同细胞周期内,
PLK1
表达水平不同,G0、G1和S期表达水平较低,G2期升高,M期达到最高水平。
PLK1
被认为与非有丝分裂功能有关,其通过调节无性繁殖突变(ATM)/
CHK2
、ATM以及Rad3-Related/
CHK1
来应对压力刺激,如DNA损伤。
PLK1
在正常组织中表达低,但在多种
恶性肿瘤
,如
乳腺癌
、
胃癌
中高表达,且其高表达与不良预后有关。研究发现,
PLK1
在
肿瘤
自噬调节中起关键作用。抑制
PLK1
活性,可通过调控自噬抑制
肿瘤
增殖。
PLK1
靶向药研究进展
PLK1
被认为是
肿瘤
药研发的潜力靶点,目前全球围绕
PLK1
已研发出多款新药,详见下表。在研
PLK1
抑制剂多为小分子化药,被开发用于治疗
实体瘤
和
血液肿瘤
。研发进度上,
Volasertib
进展较快,目前处于3期临床。
Volasertib
是一款选择性小分子
PLK
抑制剂,在不适合接受强化治疗的成年
复发/难治急性髓系白血病(AML)
患者开展的一项1/2期研究结果显示:
Volasertib
联合低剂量阿糖胞苷(LDAC)对复发/难治性成年AML患者的良好疗效。此外,已公布的1期临床研究显示:可耐受剂量的
Volasertib
联合
阿扎胞苷
可用于治疗
骨髓增生异常综合征(MDS)
和
慢性粒单核细胞白血病(CMML)
。 处于2期临床的
Onvansertib
是一种口服、高选择性
PLK1
抑制剂,已证明对
转移性结直肠癌(mCRC)
中侵袭性和难以药物治疗的
KRAS
突变具有活性。已公布的评估
Onvansertib
联合标准护理(SOC)FOLFIRI/
贝伐单抗
二线治疗
KRAS
突变mCRC患者的研究结果显示:
Onvansertib
联合标准护理(SOC)FOLFIRI/
贝伐单抗
比单一SOC方案具有更好的抗
肿瘤
活性和耐受性。 处于1期临床的
BAL0891
是一种
苏氨酸酪氨酸激酶(TTK)
和
PLK1
双重抑制剂,其双重作用导致在染色体正确排列之前通过有丝分裂快速破坏SAC驱动细胞,从而导致细胞过早分裂和
肿瘤
细胞死亡。该药已在体外多种
肿瘤
细胞系中显示出抗增殖活性,并在实体人类
癌症
的体内模型中显示出单药功效。 在研
PLK
抑制剂大多处于临床前阶段,其中LS-008是以
PLK1
和
肌醇磷脂-3-激酶(PI3K)
为靶标的新型口服化学药物,具有优良的抗癌活性和安全性。 WNY-0824是一款靶向
PLK1
和
BRD4
抑制剂,对
BRD4
及
PLK1
的活性相当,对多种
肿瘤
展现出良好的体外抑制效果。此外,WNY-0824可引起CRPC细胞有丝分裂异常,并抑制c-myc基因转录,并对
恩杂鲁胺
耐药的22RV1具有良好的体内抗
肿瘤
效果。 总结
PLK1
是
肿瘤
药研发的潜力靶点,其抑制剂已在临床前和临床实验中对多种
肿瘤
中显示出疗效。整体来看,
PLK1
抑制剂进展缓慢,大多处于临床前阶段,仅
Volasertib
进入3期临床。新药研发失败风险非常高,
PLK1
靶点也不例外,其抑制剂BI2536因在后续临床试验中抗
肿瘤
效果很低已经终止。期待
PLK1
靶向药最终可以顺利通过临床试验获批上市。金笔奖征文开启,速来投稿参与!来源:CPHI制药在线声明:本文仅代表作者观点,并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载,请务必注明文章来源和作者。投稿邮箱:Kelly.Xiao@imsinoexpo.com▼更多制药资讯,请关注CPHI制药在线▼点击阅读原文,进入智药研习社~
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机构
-
适应症
实体瘤
癌症
血液肿瘤
[+6]
靶点
PLK1
PLK
PLK2
[+9]
药物
伏拉色替
阿扎胞苷
Onvansertib
[+3]
标准版
¥
16800
元/账号/年
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