在美国退市的ADC药物，要来中国上市
2023-08-21
抗体药物偶联物免疫疗法加速审批临床3期细胞疗法
近日，葛兰素史克（GSK）在中国启动了一项III期临床试验：一款靶向BCMA的ADC药物BlenrepBCMA的ADC药物Blenrep，用于治疗在复发性/难治性多发性骨髓瘤。值得注意的是，这是一款在美国被要求退市的产品。BCMA，也称为TNFRSF17或CD269，是TNF受体超家族17的成员，在晚期B淋巴细胞和恶性浆细胞表面高表达，在造血干细胞上表达水平低，在非造血细胞中无表达，是MM新药研发的热门靶点。2020年8月6日，葛兰素史克（GSK）的Blenrep获FDA加速批准，作为单药疗法用于五线治疗难治性多发性骨髓瘤成人患者，这是全球第一个获批的BCMA靶向的ADC药物。但是这次Blenrep仅仅是通过加速批准的途径获得批准上市的，上市后需要继续进行验证性临床，FDA要根据试验结果，来决定是转为完全批准还是做撤回批准处理。当时，业界对于这款药物的未来走向就并不十分看好，主要原因在于其略显平庸的前期临床数据以及安全性问题。Blenrep的加速获批，是基于此前的II期数据，ORR只有32%，响应率并不算高，并且Blenrep还有严重的副作用——视力丧失，这也使得这款产品自“出生”就带上了FDA的黑框警告。最终，这款ADC药物的走势非常符合业界预期：2022年11月7日，Blenrep的验证性III期临床DREAMM-3试验宣告失败，无进展生存期 (PFS) 的主要终点未能达到。与对照组相比，虽然Blenrep组的mPFS更长（11.2个月 VS 7个月），但并未达到统计显著性。Blenrep组与对照组ORR分别为41%和36%；12个月DOR率分别为76.8%和48.4%，中位DOR未达到；安全性方面与此前所报告的一致，没有发现新的安全性信号。这个临床结果公布的15天后，葛兰素史克应FDA要求，迅速宣布将该药物撤出美国市场。Blenrep也由此获得了一项并不值得骄傲的记录：自FDA的“加速批准”政策成立以来，最快实现退市的一款药物。事实上，即使没有遭到退市处理，Blenrep这款ADC药物的商业化前景也有点黯淡：2021年Blenrep销售额8900万英镑，2022年前三季度为9100万英镑，在全球已经获批的十几款ADC药物中并不显眼。主要的原因在于，靶向BCMA靶点的治疗手段的竞争很激烈：自2021年起，2款BCMA CAR-TBCMA CAR-T和1款BCMA/CD3双抗药物相继获批，BCMA CAR-TBCMA CAR-T疗法Abecma的ORR为72%；另一款BCMA CAR-TBCMA CAR-T疗法carvykti ORR达到了98%；BCMA/CD3双抗TECVAYLI的ORR为61.8%。相比之下，ADC这一技术路径针对BCMA靶点目前的治疗效果，明显要相形见绌。Blenrep并不是唯一失败的BCMA ADC药物，包括阿斯利康的MEDI2228和安进的AMG 224，也都是因为安全性问题而被中途放弃的BCMA ADC。但是GSK似乎并没有彻底放弃Blenrep，尽管在美国遭遇退市，但是GSK仍然坚持这款药物在欧洲的销售。此次在中国启动III期临床试验，说明GSK对于这款药物在中国的前景还是抱有一定的预期。这款药物在中国市场的最终结局，值得保持关注。
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