前沿 | HIV治疗成功患者仍存在健康风险？科学家揭秘潜在因素及其治疗靶点

2023-12-10

抗体药物偶联物

▎药明康德内容团队编辑自1981年首个艾滋病病例进入人们的视线以来，在短短40多年的时间内，艾滋病治疗领域就发生了天翻地覆的变化。随着鸡尾酒疗法的问世，人类免疫缺陷病毒（HIV）感染者的预期寿命几乎已能与健康人相当。然而，2020年在JAMA Network Open上发表的一项研究表明，HIV感染者即使接受了抗逆转录病毒治疗（ART）并有效地抑制了HIV病毒的复制，与未曾感染过HIV病毒的人群相比，在预期无主要慢性合并症（包括慢性肝病、慢性肾病、慢性肺病、糖尿病、癌症和心血管疾病）寿命方面仍然存在着约15年左右的差距。研究发现，造成这一差距的原因包括感染后无法完全恢复的免疫功能障碍和HIV病毒引起的持续存在的慢性炎症。在ART治疗取得成功后，HIV感染者的血液中已检测不到HIV病毒，那究竟是什么造成了如此巨大的差距？对于这个问题，来自加拿大蒙特利尔大学CHUM研究中心的研究人员将目光投向了HIV-1包膜糖蛋白，尤其是在HIV病毒传播过程中起关键作用的包膜糖蛋白gp120。经过研究他们发现，可在艾滋病患者的血浆和组织中检测到的可溶性gp120（sgp120）很可能就是导致HIV病毒感染者过早形成合并症的罪魁祸首，并将研究结果发表在The Journal of Infectious Diseases杂志上。gp120是一种暴露在HIV病毒包膜表面的糖蛋白，能够从病毒颗粒和感染的细胞表面自发脱落释放。因此，即使在接受ART期间，sgp120仍然能够在HIV感染者的血浆和组织中被检测到。有研究表明，除了能够帮助病毒进入细胞，这种的糖蛋白还能与多种免疫细胞表面的CD4结合，使这些免疫细胞产生多种细胞因子，进而引发慢性炎症。除此以外，sgp120还能与未感染的旁观者CD4+ T细胞上的CD4互相作用，使这些细胞对HIV+血浆介导的抗体依赖性细胞毒性（ADCC）敏感。也就是说，即使在长期接受抗病毒治疗、血液中无法检测到病毒的情况下，sgp120仍然可能引起持续的炎症反应，从而增加并发症的发病风险。为了证明这一假设，在这项研究中，研究人员通过优化基于ELISA的方法，对386名ART治疗时间较长、血浆中无法检测到病毒的HIV感染者进行了研究，以探究sgp120和ADCC介导抗体（特别是anti-cluster A抗体）的存在与免疫功能障碍、慢性炎症和亚临床心血管疾病的相关性，并深入探讨了gp120触发慢性炎症的机制，以期为艾滋病未来的治疗和健康管理提供新的认识和可能性。▲检测不到sgp120的人群与sgp120阳性人群的特征（图片来源：参考资料[1]）结果显示，72.3%的样本（n=279）检测不到sgp120，17.6%（n=68）的样本的sgp120水平较低，10.1%（n=39）的样本的sgp120水平高。与检测不到sgp120的HIV感染者和未感染过HIV的对照人群相比，sgp120低水平和高水平HIV感染者的血浆IL-6水平显著升高。此外，高水平的sgp120和anti-cluster A抗体与CD4计数和CD4:CD8比率呈负相关。在具有可检测的动脉粥样硬化斑块和可检测的sgp120的受试者中，anti-cluster A抗体及其与sgp120水平的组合与动脉粥样硬化斑块的总体积呈正相关。对于这些结果，研究人员认为sgp120具有免疫调节作用，可能导致了HIV感染者的免疫功能障碍、慢性炎症和并发症的过早形成。因此，靶向gp120的疗法有望对其免疫调节作用进行“解毒”，为HIV感染者提供更全面的健康管理。对于这一可能性，研究人员已进行了初步的探索，他们认为一种小分子gp120抑制剂fostemsavir或许有望治疗gp120引起的相关健康问题。Fostemsavir是temsavir（一种小分子HIV-1附着抑制剂）的前药，已于2020年获美国FDA批准用于治疗HIV感染者。该研究小组发现，temsavir能够减少gp120的释放，并且经temsavir处理的细胞产生的sgp120失去了与未感染的旁观者CD4+ T细胞相互作用的能力，保护了这些细胞免受ADCC反应和sgp120介导的细胞因子释放的影响。而fostemsavir是否可以帮助HIV感染者减轻sgp120介导的慢性炎症和免疫功能障碍，尚有待进一步的研究。研究人员表示，sgp120有望成为未来治疗HIV感染的重要靶点，需要更深入的研究以进一步理解gp120释放的机制，探索潜在的抗病毒疗法，并开展针对性的大规模临床试验。这将为HIV感染者提供更全面的治疗选择，进一步弥合HIV感染者与健康人之间的整体健康状况差距。药明康德为全球生物医药行业提供一体化、端到端的新药研发和生产服务，服务范围涵盖化学药研发和生产、生物学研究、临床前测试和临床试验研发、细胞及基因疗法研发、测试和生产等领域。如您有相关业务需求，欢迎点击下方图片填写具体信息。▲如您有任何业务需求，请长按扫描上方二维码，或点击文末“阅读原文/Read more”，即可访问业务对接平台，填写业务需求信息▲欲了解更多前沿技术在生物医药产业中的应用，请长按扫描上方二维码，即可访问“药明直播间”，观看相关话题的直播讨论与精彩回放参考资料：[1] Benlarbi, M., et al. (2023). Plasmatic HIV-1 soluble gp120 is associated with immune dysfunction and inflammation in ART-treated individuals with undetectable viremia. The Journal of Infectious Diseases.Doi: https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1093/infdis/jiad503[2] Marcus JL, Leyden WA, Alexeeff SE, Anderson AN, Hechter RC, Hu H, Lam JO, Towner WJ, Yuan Q, Horberg MA, Silverberg MJ. Comparison of Overall and Comorbidity-Free Life Expectancy Between Insured Adults With and Without HIV Infection, 2000-2016. JAMA Netw Open. 2020 Jun 1;3(6):e207954. doi: 10.1001/jamanetworkopen.2020.7954. PMID: 32539152; PMCID: PMC7296391.免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。版权说明：本文来自药明康德内容团队，欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「药明康德」微信公众号回复“转载”，获取转载须知。分享，点赞，在看，聚焦全球生物医药健康创新