通用型CAR-T能否穿越脑肿瘤“无人区” | DJS

2022-09-01

免疫疗法细胞疗法创新药小分子药物疫苗

点击图片了解DJSeedin议程撰文|程龙在细胞治疗领域，通用型CAR-T（UCAR-T）展现出更广阔的治疗前景，但同种异体的排异反应限制了UCAR-T在肿瘤领域的应用，特别是实体瘤。2018年在苏州工业园成立的茂行生物，通过自建的通用型T细胞研发平台来攻克排异反应这一难题。目前，茂行生物进展最快的通用型CAR-T细胞疗法MT-026已经在研究者发起的临床试验（IIT）中展现出了良好的安全性和有效性数据，针对的适应症是脑胶质瘤。茂行计划明年初在中美申报IND。“公司通过CRISPR/Cas9基因编辑手段，可以使细胞在编辑后依然保持高活力，并使其与患者免疫细胞共存，实现远超30天的体内存续，为治疗实体瘤提供了先决条件。由于解决了排异的问题，患者无需清淋，进而降低了副作用的风险。”茂行生物创始人、首席执行官兼首席科学家尚小云博士告诉研发客。将应用研究经验付诸实践2009年，尚小云在第三军医大学全军免疫学研究所完成了博士阶段的学习，师从吴玉章教授。吴玉章教授是中国免疫识别研究领域的开拓者之一。尚小云毕业后留校任教，期间一直从事关于肿瘤和感染病的多肽治疗性疫苗的应用研究，主要的作用机制就是基于T细胞。尚小云在研究所工作期间，尚小云参与孵化了多个创新药治疗项目，目前均已进入临床阶段，有两个产品已分别进入临床Ⅱ期和Ⅲ期。尚小云特别提到，从读书到任教期间，他全程深度参与了目前已进入临床Ⅲ期的一款多肽治疗性疫苗的研究。从临床机制研究到临床方案设计，以及后续产业化及融资相关活动的经验，为尚小云后来决定创业奠定了基础。2017年，创业的想法开始在尚小云的心底萌芽。那一年美国首款CAR-T细胞治疗药物Kymriah获批上市，让他看到细胞治疗产品的成药性已获美国FDA的认可，且相较于其他小分子和大分子药物，整个产品的开发周期会更快。在校期间，尚小云就开始追踪细胞疗法的全球发展状况，并参与过基因编辑改造T细胞的创新治疗项目。“我是医学出身，在积累了几年做应用研究和产业化项目的经验后，我希望可以把自己做的东西进行产业转化，用于临床患者的治疗，细胞疗法是我的第一选择。”尚小云说。2018年恰逢军队改革，当时还是军人的尚小云选择了转业，创立了茂行生物。经过近两年的研究和优化，在2019年底茂行的技术方案趋于成熟，其开发的通用型CAR-T细胞在治疗实体瘤领域取得突破性的进展。自研平台解决开发痛点相比自体CAR-T，通用型CAR-T疗法在成本、生产质量等方面具备优势。辉瑞、拜耳、吉利德等跨国企业纷纷布局，信达、传奇生物、亘喜等biotech公司也加速跟进。不过，通用型CAR-T的开发依然面临不小的挑战。尚小云认为，开发通用型CAR-T面临的核心挑战是解决同种异体的排异反应。由此引发的一系列科学问题，如有效性不及自体CAR-T、体内存续时间不够长和清淋后可能引发的感染副作用是开发此类疗法的细胞治疗公司所面临的主要困境。通用型CAR-T细胞来自异体，进入人体后异体CAR-T细胞表面的TCR可能识别到患者健康细胞的HLA（人类白细胞抗原），发现二者并不相合，便会对患者的健康细胞发起攻击，引发移植物抗宿主病（GvHD），造成安全性风险。图片来源 |茂行生物与此同时，患者自身的T细胞的TCR如果识别到异体CAR-T细胞的HLA，发现二者并不相合，便会对异体CAR-T细胞发动攻击，如果通过将异体CAR-T细胞的HLA敲除来避免上述攻击，那么患者的其他免疫细胞如NK细胞将对其发动攻击，引发宿主抗移植物反应（HvGR），使得输注的细胞不能发挥作用，影响疗效。图片来源|茂行生物“对于GvHD，我们具体的做法是高效敲除TCR基因，此后在临床前与临床中均没有观察到GvHD的出现。由于人体的免疫排异反应由多种免疫细胞介导，HvGR的状况更复杂些。主要参与的免疫细胞是T细胞、B细胞和NK细胞，我们发现T、B细胞介导的排异反应和NK细胞的排异机制实际上是矛盾的，前者需要HLA分子介导，而后者不需要，我们通过独特的敲除技术，在这两种机制间取得了最佳的平衡，从而让患者T、B细胞与NK细胞均不攻击UCAR-T，公司针对该策略申请了全球专利。”尚小云说。经过改造，茂行的候选产品在临床中取得了不错的表现。“在MT026针对脑胶质瘤患者的IIT中，人体数据显示感染副作用发生率为0%；在有效性方面，达到100%(7/7)的DCR，71.4%(5/7)的ORR，并且观察到了完全缓解的情况”。对于细胞治疗公司，除了产品本身的临床表现，稳定的生产工艺和量产能力同样非常关键。这也是茂行平台建设中的重要一环。据悉，茂行生物在苏州的中试车间正在建设，预计在今年第四季度启用。对于首个临近递交IND的候选产品MT-026，茂行已于今年6月和苏州的CDMO公司谱新生物达成合作，支持该产品的临床申报。从脑胶质瘤开始突破目前，茂行管线中的四款候选产品全部是针对脑胶质瘤这一适应症，靶向的靶点分别为IL13Ra2、B7-H3、HER-2和EGFR。 “之所以选择脑胶质瘤作为首发适应症，是因为该领域领尚存在巨大的未被满足的临床需求，且细胞疗法对于颅内肿瘤有独特的优势。” 尚小云表示。脑胶质瘤是最常见的原发性颅内肿瘤。我国胶质瘤年发病率为 (5~8)/10万，5年病死率在全身肿瘤中仅次于胰腺癌和肺癌，近年发病率每年仍在递增。目前胶质瘤治疗以手术切除为主，辅以放射治疗(分次外照射)和药物化疗、电场疗法等多种方式的综合治疗，尚没有特效药物可为胶质瘤患者带来显著的临床获益。拓展阅读胶质母细胞瘤研发的痛点与希望|分析“对于脑胶质瘤，细胞治疗产品在突破血脑屏障方面具有先天的优势，在细胞治疗产品可以实现更长的半衰期后，通过特殊途径直接局部给药可以让其更好的发挥作用。”尚小云说。“CAR-T疗法已在血液瘤领域取得突破，目前多种血液瘤已有较好的标准疗法，临床在研情况拥堵。与血液瘤相比，脑胶质瘤患者群体数量并不低，且脑胶质瘤的恶性程度极高，患者几乎100%复发。在这样的情况下，我们认为脑胶质瘤领域具有更好的竞争格局和开发前景。”谈及靶点的选择，尚小云认为选择脑部肿瘤治疗的靶点的要求非常严苛，脑肿瘤高表达且正常大脑中不表达或低表达的靶点是最理想的靶点，IL13Rα2、EGFRvIII、HER2等已在人体上取得一定验证效果的靶点是CAR-T脑胶质瘤治疗的先驱靶点。“如IL-13Rα2的胞浆尾很短因而缺乏信号功能，仅能发挥‘诱饵受体’的作用，是理想的CAR-T治疗靶点。”他还提到，对于细胞疗法，靶点只是作为“导航”，而不需靠其自身的信号通路完成治疗，所以更倾向于选择经验证的安全性高的靶点来开发产品。此外，细胞疗法的联合用药也是治疗实体瘤的重要方案。“实体肿瘤的异质性和血液瘤不一样，并不限于某一特定单一的抗原，所以对于实体瘤细胞疗法的开发，公司也会考虑联合用药，以实现多靶点尽量接近100%覆盖肿瘤的目的。”尚小云说。脑胶质瘤是茂行布局的第一步。据透露，目前该公司正在开展关于其他脑转移肿瘤的IIT临床研究，未来还会向自身免疫病、神经退行性疾病等领域拓展管线。在采访的最后，尚小云提到，“茂行”二字意为“盛德之行”，来源于《楚辞·离骚》中的“夫惟圣哲以茂行兮，苟得用此下土”，代表了创始团队将始终探路患者治疗处境艰难的疾病领域，以及治病救人的决心。总第1696期访问研发客网站可浏览更多文章www.PharmaDJ.com