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Cell Res | 王皞鹏/吴海涛/许琛琦/宋献民合作开发CAR-T理性设计平台
2023-04-06
·
生物探索
细胞疗法
免疫疗法
嵌合抗原受体(CAR)的强化信号,即CAR在没有
肿瘤
抗原刺激的情况下自发激活,被认为是控制CAR-T疗效的关键事件。然而,自发CAR信号背后的分子机制仍然难以捉摸。2023年3月8日,上海科技大学生命科学与技术学院王皞鹏课题组联合
复旦大学附属眼耳鼻喉科医院
吴海涛团队、中科院分子细胞科学卓越创新中心许琛琦实验室,以及
上海市第一人民医院
宋献民课题组在Cell Research 上发表了题为 “Tuning charge density of chimeric antigen receptor optimizes tonic signaling and CAR-T cell fitness”的研究论文,并被杂志列为精选论文(Featured Article)。该研究阐明了CAR-T细胞中基底信号形成的机制,开发了基于基底信号调控的CAR理性设计(rational design)平台,为推进CAR-T细胞治疗
实体瘤
提供了新策略。CAR-T细胞治疗是通过在T细胞上表达嵌合型抗原受体(Chimeric Antigen Receptor, CAR),使其在患者体内识别并杀伤
肿瘤
细胞的一种
肿瘤
免疫疗法。CAR-T疗法在
血液肿瘤
的治疗中展现出显著的效果,多种CAR-T细胞产品也已获批上市,但其在治疗
实体瘤
方面一直疗效不佳,其中一个重要原因是CAR-T 细胞容易功能耗竭。如何解决功能耗竭这一难题是
实体肿瘤
CAR-T治疗中的热点与难点。近期研究发现,多数
实体肿瘤
CAR受体在无
肿瘤
抗原刺激时,仍然会产生一种持续的基底信号(tonic signal),而这种基底信号,会持续刺激CAR-T细胞,导致CAR-T细胞功能耗竭。同时,近期临床研究也表明,基底信号的过度不足也会影响CAR-T细胞的持续和疗效。因此,了解基底信号形成和维持的机制可以帮助设计高持续、抗耗竭的CAR-T细胞,提高CAR-T疗效。目前,领域内对CAR的基底信号的研究匮乏,基底信号是如何形成的、基底信号又是如何影响CAR- T疗效等一系列重要科学问题尚待解决。图一:CAR受体表面电荷的分布(临床中常见的10种CAR的设计。其中蓝色:正电荷基团;红色:负电荷基团)在该项研究中,研究人员首次揭示了CAR受体表面正电荷斑块(PCP)介导的静电作用是基底信号的重要发生机制(图一)。研究人员发现,大多数靶向
实体瘤
的CAR-T细胞往往会因为基底信号强度过高导致自发耗竭,如
GD2
、
CSPG4
CAR等,可以通过提高盐离子浓度或者缩小PCP的方法来减弱
实体瘤
CAR-T细胞的基底信号,提高它们的体内生存优势。然而,某些治疗
血液肿瘤
的CAR-T细胞会因为基底信号强度不足导致持续能力不够,如
CD19
、
CD22
CAR等,设计者又可以通过增大PCP的方法来增强该类CAR-T细胞的基底信号,增强它们的体内持续能力。图二. CAR-T基底信号的产生机制与调控方法(基底信号过弱导致体内持续性不足,可以通过增加PCP的方法提高基底信号强度进而改善其活力;基底信号过强导致T细胞耗竭,可以通过缩小PCP或增加盐离子浓度的方式减弱基底信号进而促进其活性;PCP,正电荷斑块;ion,盐离子)研究人员提出的理性设计概念能为CAR的结构设计提供评价指导和功能预测,大大加速CAR-T的研发效率和进程,进而推动
肿瘤
尤其是
实体瘤
CAR-T治疗研究领域的发展进步(图二)。在该项目中,
复旦大学附属眼耳鼻喉科医院
陈健、
上海科技大学
博士研究生邱士真及
上海科技大学
博士李文涛(已毕业)为论文共同第一作者。王皞鹏研究员、吴海涛教授、许琛琦研究员和宋献民教授为共同通讯作者。
上海科技大学
范高峰课题组、中科院分子细胞科学卓越创新中心柳欣课题组参与研究。本文转载自“iNature”公众号校对|风立宵End 往期精选 围观 张锋团队最新研究:可将蛋白递送至任何指定人类细胞,或打破基因治疗困局 热文恢复80%头发生长!
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机构
复旦大学附属眼耳鼻喉科医院
上海市第一人民医院
上海科技大学
[+1]
适应症
斑秃
卵巢过度刺激综合征
实体瘤
[+2]
靶点
GD2
CSPG4
CD19
[+1]
药物
-
标准版
¥
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