CSPG4

A new class of immunotherapy shows promising results for fighting the most aggressive form of skin cancer. The study, published today in Nature Communications by researchers from King's College London and Guys and St Thomas NHS Foundation Trust, investigates whether a novel antibody can target and treat melanomas. The results show that the antibody activates the immune response to fight cancer and slows melanoma growth in mice. Malignant melanoma is the most aggressive type of skin cancer with poor survival rates for half of patients within five-years of diagnosis. Although there has been substantial progress in developing immunotherapies (drugs which stimulate the bodys own natural defence system to attack cancer), many patients tumours do not respond. This drug could benefit those patients with melanoma who do not respond to existing treatment. Many existing immunotherapies used in cancer treatment belong to the antibody type called IgG. However, researchers at Kings College London and Guy's and St Thomas' have developed an IgE antibody which can utilise the patients own immune system to attack cancer in a different way. Researchers developed an IgE antibody specific for a marker on the surface of human melanoma cells, called chondroitin sulfate proteoglycan 4 (CSPG4) found on up to 70% of melanomas. Immunotherapies currently available draw broadly upon the immune systems defences, however this new antibody was designed to target immune responses specifically towards melanoma cells. The researchers showed that CSPG4 IgE could attach to and activate immune cells found in melanoma patient blood to kill human melanoma cancer cells. CSPG4 IgE treatment slowed cancer growth in mice implanted with human immune cells, including cells from patients with melanoma. An allergy test conducted with patient blood found that CSPG4 IgE did not activate white blood cells called basophils, indicating that the therapy may be safe to take. Dr Heather Bax, Postdoctoral Research Fellow from St. John's Institute of Dermatology, King's College London, said: "We have shown that an immune response can be triggered by IgE immunotherapy for melanoma and that this applies to human melanomas and to melanoma patient immune responses. Our findings replicate existing observations for MOv18 IgE, the firstanti-cancer IgE, which targets ovarian cancer, and supports development of IgE therapies for other solid tumors." Professor Sophia Karagiannis, from St. John's Institute of Dermatology, Kings College London, said: "Four in ten people with advanced melanoma do not respond to available treatments. Our findings show that the human immune system reacts differently in the presence of drugs based on IgE antibodies and points to the potential of applying IgE to mount an effective response against melanoma. This opens up the possibility of this new class of drugs to benefit different patient groups and a new frontier in the battle against cancer." Professor James Spicer, from Kings College London and a Consultant at Guys and St Thomas' NHS Foundation Trust, said: "We have recently completed the first ever trial testing an IgE therapy for cancer (MOv18 IgE), and are excited about the prospect of a whole new class of antibody drugs in oncology. The collaboration between the King's College London and Guy's and St Thomas' research groups is close and ever more productive." The first IgE antibody (MOv18 IgE) generated at Kings College London has been trialled for ovarian cancer with results expected to be published later in 2023. Epsilogen Ltd owns rights to both CSPG4 IgE and MOv18 IgE. Epsilogen was spun out from Kings College London in 2017 and has attracted venture capital financing from multiple investors. Chauhan, J., Grandits, M., Palhares, L.C.G.F. et al. Anti-cancer pro-inflammatory effects of an IgE antibody targeting the melanoma-associated antigen chondroitin sulfate proteoglycan 4. Nat Commun 14, 2192, 2023. 10.1038/s41467-023-37811-3

嵌合抗原受体(CAR)的强化信号，即CAR在没有肿瘤抗原刺激的情况下自发激活，被认为是控制CAR-T疗效的关键事件。然而，自发CAR信号背后的分子机制仍然难以捉摸。2023年3月8日，上海科技大学生命科学与技术学院王皞鹏课题组联合复旦大学附属眼耳鼻喉科医院吴海涛团队、中科院分子细胞科学卓越创新中心许琛琦实验室，以及上海市第一人民医院宋献民课题组在Cell Research 上发表了题为 “Tuning charge density of chimeric antigen receptor optimizes tonic signaling and CAR-T cell fitness”的研究论文，并被杂志列为精选论文（Featured Article）。该研究阐明了CAR-T细胞中基底信号形成的机制，开发了基于基底信号调控的CAR理性设计（rational design）平台，为推进CAR-T细胞治疗实体瘤提供了新策略。CAR-T细胞治疗是通过在T细胞上表达嵌合型抗原受体（Chimeric Antigen Receptor, CAR），使其在患者体内识别并杀伤肿瘤细胞的一种肿瘤免疫疗法。CAR-T疗法在血液肿瘤的治疗中展现出显著的效果，多种CAR-T细胞产品也已获批上市，但其在治疗实体瘤方面一直疗效不佳，其中一个重要原因是CAR-T 细胞容易功能耗竭。如何解决功能耗竭这一难题是实体肿瘤CAR-T治疗中的热点与难点。近期研究发现，多数实体肿瘤CAR受体在无肿瘤抗原刺激时，仍然会产生一种持续的基底信号（tonic signal），而这种基底信号，会持续刺激CAR-T细胞，导致CAR-T细胞功能耗竭。同时，近期临床研究也表明，基底信号的过度不足也会影响CAR-T细胞的持续和疗效。因此，了解基底信号形成和维持的机制可以帮助设计高持续、抗耗竭的CAR-T细胞，提高CAR-T疗效。目前，领域内对CAR的基底信号的研究匮乏，基底信号是如何形成的、基底信号又是如何影响CAR- T疗效等一系列重要科学问题尚待解决。图一：CAR受体表面电荷的分布（临床中常见的10种CAR的设计。其中蓝色：正电荷基团；红色：负电荷基团）在该项研究中，研究人员首次揭示了CAR受体表面正电荷斑块（PCP）介导的静电作用是基底信号的重要发生机制（图一）。研究人员发现，大多数靶向实体瘤的CAR-T细胞往往会因为基底信号强度过高导致自发耗竭，如GD2、CSPG4 CAR等，可以通过提高盐离子浓度或者缩小PCP的方法来减弱实体瘤CAR-T细胞的基底信号，提高它们的体内生存优势。然而，某些治疗血液肿瘤的CAR-T细胞会因为基底信号强度不足导致持续能力不够，如CD19、CD22 CAR等，设计者又可以通过增大PCP的方法来增强该类CAR-T细胞的基底信号，增强它们的体内持续能力。图二. CAR-T基底信号的产生机制与调控方法（基底信号过弱导致体内持续性不足，可以通过增加PCP的方法提高基底信号强度进而改善其活力；基底信号过强导致T细胞耗竭，可以通过缩小PCP或增加盐离子浓度的方式减弱基底信号进而促进其活性；PCP,正电荷斑块；ion,盐离子）研究人员提出的理性设计概念能为CAR的结构设计提供评价指导和功能预测，大大加速CAR-T的研发效率和进程，进而推动肿瘤尤其是实体瘤CAR-T治疗研究领域的发展进步(图二)。在该项目中，复旦大学附属眼耳鼻喉科医院陈健、上海科技大学博士研究生邱士真及上海科技大学博士李文涛（已毕业）为论文共同第一作者。王皞鹏研究员、吴海涛教授、许琛琦研究员和宋献民教授为共同通讯作者。上海科技大学范高峰课题组、中科院分子细胞科学卓越创新中心柳欣课题组参与研究。本文转载自“iNature”公众号校对|风立宵End 往期精选 围观 ‍张锋团队最新研究：可将蛋白递送至任何指定人类细胞，或打破基因治疗困局 热文恢复80%头发生长！礼来斑秃治疗新药在中国获批 热文研究发现，这种“升级版”辅酶Q10能逆转HIV引起的器官损伤 热文为什么甜食让人难以抗拒？人体实验显示甜食改变我们的大脑 热文 中国首份中重度卵巢过度刺激综合征发病率报告出炉！ 点击“阅读原文”，了解更多~

来自中科院脑科学与智能技术卓越创新中心等机构的科学家们通过研究发现，Cspg4高水平表达的小胶质细胞或许是神经退行性疾病发生过程中小胶质细胞增生的新型细胞来源。 小胶质细胞在诸如帕金森疾病和阿尔兹海默病等多种神经退行性疾病的致病过程中扮演着关键角色，在病理性刺激下，小胶质细胞就会“监视者”的角色过渡到过度活化的表型，然而，增殖的小胶质细胞以及其在神经退行性疾病的发病机制中所扮演的关键角色，研究人员并不清楚。近日，一篇发表在国际杂志Proceedings of the National Academy of Sciences上题为“Cspg4high microglia contribute to microgliosis during neurodegeneration”的研究报告中，来自中科院脑科学与智能技术卓越创新中心等机构的科学家们通过研究发现，Cspg4高水平表达的小胶质细胞或许是神经退行性疾病发生过程中小胶质细胞增生的新型细胞来源，而且研究者还揭示了这类小胶质细胞的分子特征和功能，其会在神经退行性疾病中表现出高水平的增殖，这或许就提供了人类神经退行性疾病新型发病机制。 有研究证据强烈表明，小胶质细胞在包括阿尔兹海默病在内的多种神经退行性疾病发生过程中扮演着关键角色，一旦受到病理性刺激时，小胶质细胞就会快速被激活并迁移到受损的大脑部位，而活化的小胶质细胞在神经性炎症、蛋白质沉积和吞噬作用中发挥着重要角色，这些细胞的异常激活被认为会明显促进人类神经退行性疾病的开启和进展。有研究结果表明，小胶质细胞能被用来进行神经退行性疾病的早期诊断和治疗，然而，在神经退行性疾病发生期间小胶质细胞被激活的起源目前研究人员还不清楚，从传统上来讲，大脑中激活的小胶质细胞来源于其自身和骨髓衍生的前体细胞，而理解其起源对于控制失调的小胶质细胞的活性非常必要。 科学家识别出人类神经退行性疾病发生期间小胶质细胞增生的新型细胞来源。 图片来源：Proceedings of the National Academy of Sciences (2023). DOI:10.1073/pnas.2210643120 文章中，研究人员识别出了表达硫酸软骨素蛋白聚糖4（Cspg4，也称之为神经/胶质抗原2）的小胶质细胞或许是神经变性期间具有增殖潜力的一类特殊的小胶质细胞群。研究者发现，在帕金森疾病小鼠模型中Cspg4+小胶质细胞的比例会增加，而对Cspg4+小胶质细胞进行转录组学分析后，研究者发现，Cspg4高水平表达的小胶质细胞亚群会展现出特殊的转录组学特征，其主要特点是直系同源的细胞周期基因的富集以及负责机体神经性炎症和吞噬作用的基因表达水平降低，其基因特征或许与已知的疾病相关的小胶质细胞不同。 静止的Cspg4高水平表达的小胶质细胞的增值是由病理性的α-突触核蛋白所诱发的，当在剔除了内源性小胶质细胞的成年个体的大脑中进行移植后，Cspg4高水平表达的小胶质细胞移植物则会表现出相比Cspg4-对照个体更高的存活率。而相一致的是，研究者在阿尔兹海默病患者的大脑中也检测到了Cspg4高水平表达的小胶质细胞，同时阿尔兹海默病动物模型中也会表现出该细胞群的扩张。 综上，本文研究结果表明，Cspg4高水平表达的小胶质细胞或许是机体神经变性期间小胶质细胞增生的新型细胞来源，这或许就为后期科学家们开发治疗人类神经退行性疾病的新型疗法提供了新的线索和路径。（生物谷Bioon.com） 原始出处： Ya-jing Liu,Yu Ding,Yan-qing Yin,et al. Cspg4high microglia contribute to microgliosis during neurodegeneration, Proceedings of the National Academy of Sciences (2023). DOI: 10.1073/pnas.2210643120