基因治疗产品从IND到NDA关键考量因素

2022-06-29

基因疗法创新药细胞疗法合作免疫疗法

1.概述基因治疗(gene therapy)是指将外源正常基因导入靶细胞，以纠正或补偿缺陷和异常基因引起的疾病，从而达到治疗目的。基因治疗分为在体(In vivo)和离体(Ex vivo)两大类型：在体基因治疗是通过载体直接将功能基因片段或基因编辑工具导入体内靶器官。例如诺华的Zolgensma是通过AAV载体将功能性SMN基因导入患者的运动神经元细胞中，表达正常的SMN蛋白，从而治疗脊髓性肌萎缩症(SMA)。离体基因治疗是将患者体细胞取出，在体外进行基因编辑或导入功能性基因片段，随后再回输至患者体内。这类产品包括干细胞、CAR-T、CAR-NK等。图1 基因治疗基本原理当前在欧美及中国已有15种基因与细胞疗法获批上市，种类包括基因修饰的造血干细胞、CAR-T、病毒载体疗法以及溶瘤病毒等。表1 已上市的基因治疗产品据ASGCT统计，截至2022年第一季度，全球共有1986个基因与细胞治疗管线处于研发阶段，集中于抗肿瘤和罕见病领域，分别有1076个和1006个产品在研。多数基因与细胞治疗管线仍处于临床前阶段。图2 基因治疗产品管线及进度2.法规框架及申报流程基于基因治疗产品的复杂性，欧盟委员会于2017年11月22日发布了针对基因治疗产品的《The Good Manufacturing Practice (GMP) specific to Advanced Therapy Medicinal Products (ATMPs)》(GMP)指南。如指南所述“由于生物材料的使用及复杂的操作步骤(例如，细胞的培养，改变细胞功能的遗传操作等)，最终产品批间可能存在一定的差异”。2018年7月11日，美国食品和药物管理局(FDA)发布了6份关于人类基因治疗产品的科学指南，这些指南作为一个现代、全面的监管法规框架基石，帮助FDA推进基因治疗领域的发展，为该领域的新产品按照符合FDA的安全和有效性的路径开发提供有力参考。指南涵盖了一系列监管问题，以及FDA批准的几种不同类型的基因疗法产品。其中三份指南草案是对FDA之前关于基因治疗产品制造、质量和安全的指南的更新。表2 基因治疗产品的法规框架基因治疗产品研发从早期POC开始，经工艺开发及质量研究进入IND申报阶段，IND是基因治疗产品研发流程的重要节点，IND申报需向CDE提供工艺、生产、质量、动物药理学和毒理学以及临床方案等信息，以评估该产品安全性是否支持进入人体试验。申请人可以通过Pre-IND meeting咨询 CDE在IND阶段的建议及要求，该Pre-IND meeting不是强制性的，但强烈建议申请人进行递交前的沟通，因为这将帮助申请人提前发现项目开发中存在的问题并可在递交前得到官方的反馈意见。在之后的临床试验成功后，可开展新药上市注册申请(NDA)，CDE对安全性、有效性、适应症、获益等方面进行评估。基因治疗产品从IND到NDA中美在要求上有所差异，如CDE要求IND需生产1批次毒理批及3批次IND注册批次(目前已经在改变了，很多是1+1)，或者毒理样品直接从3批次IND批次选择一批。FDA要求IND一般需生产1批毒理批及1批GMP批次，毒理批工艺要有代表性,与IND批工艺一致。原液、成品考察稳定性考察时间需覆盖临床试验开展时间，规模自行设计，能够满足phase I样品需求及留样研究需求即可。图3 基因治疗产品从IND到NDA3.基因治疗产品从IND到NDA关键考量因素3.1物料基因治疗产品制备及生产常使用动物源原料，如病毒载体生产用血清，对于动物源原材料的控制，需进行外源因子检测，这无疑增大了IND及NDA申报的风险。动物源性物料增加了引入外源病毒的风险。某些动物源性材料，如血清，是复杂的混合物，很难标准化，而且这些材料可能有明显的批次间差异，可能会影响生产过程的重现或最终产品的质量。若生产试剂用到了牛源物料，应加以鉴别并记录牛源物料的来源和合格性，并提供用于生产和建立符合9 CFR113.53的COA和COO。对于生物来源的试剂，包括人、牛和猪源，可参考FDA的指南：“Characterization and Qualification of Cell Substrates and Other Biological Materials Used in the Production of Viral Vaccines for Infectious Disease Indications”。在原材料质量控制方面，应使用基于风险的方法对原材料进行分级管理，基于对产品及工艺的深刻了解建立内控标准。USP第1043章、欧洲药典第5.2.12章及2020版中国药典描述了基于风险评估制定原材料质量标准及检测要求。表3中国药典对于不同风险等级生物制品生产用原材料质量控制要求基因治疗产品IND申报关键原料、辅料、药包材CDE要求满足Ch.P要求，如辅料若药典无收录，可以选用USP、EP标准的辅料。另外，应当建立与IND及NDA相匹配的原辅料及包装材料质量标准：早期临床(IND、Phase I/II)：要建立初步的质量标准，常参考供应商的质量标准，可用CoA来放行，需要进行检测和控制安全性项目。确定临床(Phase III)：需要建立相对完善的原辅料质量标准，该阶段可依据厂家CoA和安全性项目、关键项目检测相结合的方式进行放行。商业化阶段(NDA)：生产所用的原辅料、与药品直接接触的包装材料应当基于风险评估制定符合相应的质量标准，并按照质量标准进行全检及放行。3.2 药学模块FDA要求所有的IND(包括基因治疗产品)描述药物DS(Drug substance)和DP(Drug product)的CMC信息。如果IND的CMC信息不足以评估受试者的风险，FDA可将IND置于搁置状态。IND中提交的CMC信息量取决于研究阶段和临床研究的范围。在开发的整个阶段，CMC审查的重点是产品安全和生产控制。随着临床研究的进行、对产品深入理解及制造经验的积累，申办方可能需要对先前提交的信息进行修改和补充，需在CTD的模块3中提供了提交CMC信息的详细。表4 基因治疗产品从IND到NDA药学模块对比IND应该包含对正在研究的产品的介绍，包括对其活性成分、作用方式和临床用途的描述，在CTD模块2中的Quality Overall summary(QOS)中提供此概述。QOS中的信息是CTD的模块3中与质量相关的数据和信息的浓缩。它还可以帮助评审员更有效地评估IND，理解所呈现的质量信息，并将这些信息与患者潜在的风险联系起来。该概要应包括制造过程概述、确保产品质量的控制措施，以及有关组分和起始物料鉴定的一般信息。应该描述DS和DP的组成、是否是一种联合产品以及药物将如何在临床现场进行给药。总结还应包括与产品安全性和生物活性相关的CQAs的描述，CQA是一种物理、化学、生物等关键质量属性，应有适当的限度或分布范围，以确保所需的产品质量。在早期，对CQA的理解可能会受限，随着产品开发的进展，CQAs可能会随着您对产品认知的加深而修改，在NDA阶段需明确产品的CQAs，并在工艺规程中定义。在产品开发的早期阶段，当产品的安全性和质量理解不充分时，理解和定义与基因治疗临床性能相关的产品特性可能是一项挑战。因此，在早期临床开发期间评估一些产品特性，以帮助识别和理解CQAs。这也将有助于确保评估生产过程控制、生产的一致性及稳定性，这对于追求快速进展的基因治疗产品尤其重要。CQAs用于描述DS和DP的关键特征，包括但不限于其用于后期临床研究或NDA的规范。尽早建立CQA可能是至关重要的，特别是在产品开发过程中进行工艺变更时，CQA通常是通过分析证明产品的可比性所必需的。在检测方法方面，IND 阶段非强制递交分析方法验证报告，如非药典方法已完成验证,建议提前准备相关分析方法验证报告。IND阶段，检测方法验证一般完成专属性、精密度、线性及准确度验证即可；在NDA阶段，需根据ICH对检测方法进行充分验证，如完成专属性、准确度、精密度、重现性、线性与范围、耐用性及检测限（如需）验证等。3.3 GMP体系在基因治疗产品早期临床试验阶段，通常尚未形成成熟的制备工艺，尚不具备充分确认和验证的条件；一般早期临床(I、II期)参照GMP(不需要完全遵循21CFR part211)，确认性临床(III期临床)基本遵循GMP；早期临床：厂房硬件上满足GMP基本要求，在完成调试合格的基础上，主要设备完成调试，关键设备完成校验，对于产品安全性相关的设备，需要完成确认；确认性临床：厂房硬件基本符合GMP要求,关键区域需要完成校验和验证环境需要完成基本的确认和日常环境监测;主要设备完成调试和校验，关键设备完成确认;NDA：厂房的选址、设计、布局、建造、改造和维护必须符合药品生产要求,应当能够最大限度地避免污染、交叉污染、混淆和差错，便于清洁、操作和维护。‍图4 phase I试验GMP要求3.4生产制备及工艺验证在工艺开发期间，应当逐步识别关键质量属性，确定关键工艺参数，并对制备过程进行适当的中间控制。随着对质量属性认识的深入及制备过程数据的积累，制定工艺规程，明确工艺参数及控制范围。在NDA前必须做工艺验证，工艺验证批次的稳定性数据(一般6个月)需在NDA阶段提交。工艺验证包括操作单元验证、中控稳定性验证、冻融稳定性、柱寿命验证、过滤验证、清洁验证、培养基灌装(在生产之前)、运输稳定性及中控检测方法验证等。另外，对于工艺验证阶段产品的放行标准，在NDA可能又会发生改变，因为经过工艺验证积累了新的数据，放行标准可根据工艺验证的数据做一些调整。4.小结与传统的药物和治疗方案相比，基因治疗尚属新兴的治疗技术，基因治疗产品原材料、制造工艺的复杂性及质量控制策略的挑战性，增加了CMC开发及生产控制的难度。CMC开发工作是基因治疗产品全生命周期的第一步，只有在建立了药品初步的工艺和控制要求后，才能进行后续的非临床研究、IND申请和临床试验。在IND申请阶段，CMC的数据量是各模块中最丰富的，也是审评过程中比较容易被官方挑战的部分。另外，从记录的管理、数据完整性的保证到临床试验和商业化生产批次的GMP管控，对于药品的合规申报具有重要的意义。目前，国内一些基因治疗公司及第三方已具备相当的水准，如2022年5月，金斯瑞蓬勃生物助力XLifeSc第二个TCR-T项目TAEST1901注射液获得国家药品监督管理局临床试验默示许可。此前，XLifeSc的首个TCR-T产品TAEST16001注射液从提交IND申请到获得《临床试验通知书》，历时仅54个工作日，创下了2019年度国内新药审批最快的记录。2020年，FDA批准了该TCR-T项目的IND申请。该临床试验项目是针对于实体瘤治疗的国内首个TCR-T项目，其中美双报的完成离不开合作伙伴金斯瑞蓬勃生物的协助，金斯瑞蓬勃生物为首个TCR-T项目的成功申报提供了质粒与病毒的工艺开发和质量研究、GMP质粒病毒等全流程服务，并提供了临床试验阶段的GMP质粒病毒生产服务。目前，金斯瑞蓬勃生物已经助力细胞和基因治疗领域客户获得全球临床批件18个。金斯瑞蓬勃生物细胞和基因治疗镇江生产基地经过40余家国内和国际客户的审计，其中来自欧洲、美国、韩国等客户11次审计，国内客户近30次审计。图5 金斯瑞蓬勃生物CQV管理体系另外，在药品生命周期的不同阶段，质量管理要求不同。随着药物开发工作的推进，质量管理以及cGMP要求逐步提高。金斯瑞蓬勃生物根据药品开发的不同阶段制定了相适应的质量管理策略，运用PAC(Phase-appropriate Compliance，阶段适应性质量合规体系)和CQV(Customer Quality Requirement, 客户质量需求管理)进行质量管理，在保证合规的前提下，平衡成本和效率，实现快速申报。金斯瑞蓬勃生物创新药质量研究案例分析闭门会为推动中国创新药高质量发展，助力中国创新药走向更广阔的国际化舞台，造福全球患者，由金斯瑞蓬勃生物主办、佰傲谷承办的“金斯瑞蓬勃生物创新药质量研究案例分析闭门会”将于2022年8月11日在北京朝阳悠唐皇冠假日酒店召开，会议将邀请全国各地的行业精英济济一堂，共同了解和分享创新药质量分析和法规申报内容，我们诚挚的邀请并满心期待着您的到来。参考文献：1.FDA Draft Guidance for Industry: Chemistry Manufacturing and Control (CMC) Information for Human Gene Therapy Investigation New Drug Applications (INDs). UCM6107952.华创证券-医药行业创新药系列研究：ASGCT2022年会国产基因治疗进展更新-2205103.Shok P L , Sakina G. Challenges in qualification & management of raw materials in advanced therapy medicinal products.Cell & Gene Therapy Insights 2022; 8(2), 269–2774.Fuzeta M , Branco A , Fernandes-Platzgummer A , et al. Addressing the Manufacturing Challenges of Cell-Based Therapies. Advances in Biochemical Engineering/Biotechnology, 2019.5.https://mp.weixin.qq.com/s/LVOhFBDpD-H9wQyj8gQz7g6.European Pharmacopia. E.P 5.2.12 Raw materials of biological origin for the production of cell-based and gene therapy medicinal products. Accessed: July 25, 2018. 6. United States Pharmacopeia. Cell and Gene Therapy Products7.http://www.360doc.com/content/21/0318/12/74269097_967593074.shtml8.https://mp.weixin.qq.com/s/nJxqDb3cKMFBH6UVQh1k_w9.International Conference on Harmonisation, ICH Q5A (R1) Viral Safety Evaluation of Biotechnology Products Derived from Cell lines of Human or Animal Origin10.International Conference on Harmonisation, ICH Q5B Quality of Biotechnological Products: Analysis of the Expression Construct in Cells Used for Production of r-DNA Derived Proteins11.International Conference on Harmonisation, ICH Q5D Derivation and Characterisation of Cell Substrates Used for Production of Biotechnological/Biological Products12.《临床试验用药品（试行）》GMP规范点击“阅读原文”，进入官网立即报名~