Arvinas公司报道基于CADD发现的新型E3酶KLHDC2配体及相应PROTAC

2024-01-22

蛋白降解靶向嵌合体

IDC2024第六届化学创新药与改良型新药研发论坛：聚焦Protac、分子胶、CNS、小分子GLP-1、改良型新药研发过程。合作展位事宜请联系：李欣欣 158 0045 2389Arvinas公司报道的新E3酶KLHDC2配体的发现及用于PROTAC。去年4月他们在会上做了presentation，但没有披露结构；后来又发了文章，今年初正式见刊。KLHDC2识别底物蛋白的C-terminal双甘氨酸特征序列 (degron)，这种特征序列可以在一定条件下由蛋白内切酶解产生。总之他们认为KLHDC2是一种有潜力用来做PROTAC的新E3 ligase。但据报道当时并没有已知的KLHDC2小分子配体，但有一些KLHDC2结合底物蛋白C末端多肽的共晶结构。因此他们尝试由CADD执行structure-based de novo design，如下图所示。结果是成功的，但也不是一蹴而就，如上图所示，初始的hit也很弱，之后经过计算+实验的迭代，在比较快的时间内优化到nM水平。下面是文章内容，有更进一步的细节。下面示意图与文字说明，描述他们如何从KLHDC2结合底物蛋白C末端多肽的共晶结构6DO3出发，基于CADD从头设计这类小分子的过程。当然，如前所述，实际过程可能没有示意图这样直截了当，需要计算+实验的合作及迭代。比较优化的分子结构如下图所示，这其中活性最好的是第2个分子，目前披露晶体结构的是第1个分子 (8SGE)，第3个分子是他们故意设计的inactive配体 (E3 dead)。分子中的羧基是copy了底物蛋白C-terminal的羧基，这个羧基与KLHDC2形成了多重静电相互作用，比较难以替换。其它的设计细节详见上面截自文章的文字说明。下图是文章release的共晶 (8SGE) 与设计之初参照的主要结构 (6DO3) 的叠合，绿色为小分子KDRLKZ-1，橘色为底物蛋白SelK的C末端肽。仅显示二者共有的氢键相互作用 (包括盐桥)。下图示意小分子KDRLKZ-1主要interaction。下图示意小分子含氧烷基链是一处可行的exit vector for PROTAC design。文章中以上文找到的KLHDC2配体做了PROTAC，如下图。其中有把酸酯化的，是前药思路，DC50及Dmax都比原型酸的要好一些。Amide的 (E3 dead) 活性很差。最后，另一家蛋白降解公司Kymera在专利中也报道了自己的KLHDC2配体，主要结构如下图所示。二者具有相同的关键基团，羧基，吡啶酮，以及连在吡啶酮上的酰胺。箭头指示各自主要的exit vector。Kymera也有依据他们自己KLHDC2配体做PROTAC，这里就不探讨了，感兴趣可以查询相关专利 (如WO/2023/192578A1)。图片来自领英Ziemowit Pokladek，但原文似乎已被删掉部分之前写过的structure-based de novo design其它案例In silico driven诺华YAP-TEAD PPI抑制剂的发现又一个应用计算方法peptide-to-SM的例子一个Structure-Based De Novo Design案例拜耳报道de novo hit到临床分子asundexian诺华KRAS分子JDQ443的发现Co-opting the E3 ligase KLHDC2 for targeted protein degradation by small molecules, Nat Struct Mol Biol, 2024 Jan 4https://www.arvinas.com/wp-content/uploads/2023/04/small-molecule-protac%C2%AEhijacking-and-structural-characterization-of-an-e3-ligase-klhdc2-for-targeted-protein-degradation.pdfENDIDC2024第六届化学创新药与改良型新药研发论坛：聚焦Protac、分子胶、CNS、小分子GLP-1、改良型新药研发。合作展位事宜请联系：李欣欣 158 0045 2389戳这里，阅读原文立即领取免费参会入场券

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