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EGFR
抑制剂研究近期进展:共价Cys775,双共价……
2024-03-13
·
精准药物
临床3期
共价Cys775;双共价Cys775及Cys797;欲共价Cys775而实际共价Cys797;
第一三共
文献分子;
Scorpion
公司STX-721相似分子结合模式;
Zipalertinib
/
CLN-081
共晶结构。共价Cys775 (
第一三共
&
Vernalis
)Cys775位于口袋较深处,相对不容易共价,近两年开始有相关报道。这里报道了一些共价Cys775的fragment,并解析了晶体结构,其中一些如下面三张图所示。doi:10.1039/D3MD00439B双共价Cys775及Cys797 (Dana-Farber & 斯坦福)这里做双共价的出发点是克服单共价位点的突变耐药,同时选择性也可进一步提高。但成药性还需进一步观察及优化。这篇文章还报道了另一个激酶
MKK7
的双共价抑制。doi:10.1021/acscentsci.3c01245 (open)之前提过的FGFR4双共价抑制剂及晶体结构。doi:10.1038/s42004-022-00657-9 (open)欲共价Cys775而实际共价Cys797 (Dana-Farber & 斯坦福)与上面
EGFR
双共价的作者来自相同课题组。打算设计共价Cys775的抑制剂,结果分子确实有活性,但进一步研究发现实际还是共价在Cys797上 (已上市药物二三代
EGFR
抑制剂的共价位点)。doi:10.1021/acs.jmedchem.3c01891
第一三共
文献分子 (
第一三共
)属于第四代
EGFR
抑制剂,与之前提过的Genentech分子、Chugai分子、
BLU-945
等share相同的核心scaffold及相似的结合模式 (当然也各有特点)。doi:10.1016/j.bmcl.2023.129575
Zipalertinib
/CLN-081共晶结构
Zipalertinib
/
CLN-081
/
TAS6417
,
Cullinan
公司与
Taiho
公司处于临床三期的EGFR ex20ins抑制剂。之前有谈过,不过当时还没有共晶结构,放的是model。https://cullinanoncology.com/wp-content/uploads/2023/01/Zipalertinib_CLN-081_Factsheet_1.26.23-1.pdfScorpion公司STX-721相似分子结合模式
Scorpion
公司临床1/2期的EGFR ex20ins抑制剂。据报道数据,
STX-721
的选择性在一系列ex20ins抑制剂中可能相对最好。其化学结构于去年在ACS fall meeting上公布。https://drughunter.com/molecule/
stx-721
/https://www.scorpiontx.com/wp-content/uploads/2023/07/SCORPION-THERAPEUTICS-ENA-2022-Poster-FINAL.pdf目前没有公开
STX-721
的共晶结构,但近期有人
release
了一个相似分子的共晶 (PDB title中称该共晶分子为Bayer #33),如下图所示。根据这,应该不难model甚至想象出
STX-721
的结合模式。声明:发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要,并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断,后果自负。若有侵权,告知必删!长按关注本公众号 粉丝群/投稿/授权/广告等请联系公众号助手 觉得本文好看,请点这里↓
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机构
Daiichi Sankyo Co., Ltd.
Scorpion Therapeutics, Inc.
Ligand UK Ltd.
[+2]
适应症
-
靶点
EGFR
MKK7
药物
Zipalertinib
Tigozertinib
STX-721
[+1]
标准版
¥
16800
元/账号/年
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