这家公司为何成为诺和诺德收购目标？

2024-03-27

并购信使RNA临床3期临床2期寡核苷酸

近日（3月25日），丹麦的制药巨头诺和诺德宣布将收购一家专注于心脏病的德国Biotech公司Cardior Pharmaceuticals。诺和诺德表示交易总价值约为11亿美元（10.25亿欧元）。该金额包括预付款以及取决于某些开发和商业里程碑的额外付款。近年来，大药厂对于心血管领域的布局越来越频繁，而诺和诺德也是如此，例如自家的司美格鲁肽跨界应用和IL-6抑制剂ziltivekimab等等。而此次诺和诺德看重的是Cardior的核心管线CDR132L，这是全球首个进入心脏病临床试验的基于非编码RNA的疗法。CDR132L与心衰心衰是世界上导致死亡的主要病症之一。目前使用的心力衰竭的治疗药物选项包括血管紧张素调节剂、β受体阻滞剂、利尿剂、醛固酮拮抗剂、血管紧张素I-受体阻滞剂与脑啡肽酶抑制剂脑啡肽酶抑制剂、血管扩张剂、正性肌力剂或SGLT-2抑制剂的组合。尽管几项临床研究已显示，所有这些药剂均可显著降低心力衰竭诱发的死亡率，但5年死亡率仍令人难以接受地高达近50％。因此，非常需要开发新型且更高效的心力衰竭治疗方法。心肌肥大是心衰的重要原因，最初心脏肥大是一种生理上的代偿机制，旨在减小壁应力和增加心输出量。然而，长时间的心脏肥大就会发展为收缩功能障碍、心脏代偿失调和最终导致心力衰竭。这其中就涉及许多关键心肌肥大信号。miRNA正好能在这种不利的心脏重构中起着关键作用，Cardior的研究团队2013年就发现miR-132通过靶标转录因子FOXO3起作用，可以诱导心脏肥大，反之抑制miR-132就有可能治疗心脏肥大引起的心衰。CDR132L就是这一发现临床转化的产物。CDR132L是心肌细胞中miR-132表达的有效抑制剂，是由DNA和LNA构件(building block)组成的混合物，具有核苷间硫代磷酸酯键联。根据专利可知可能结构如下所示：目前CDR132L已在多国布局专利：CDR132L的临床意义目前现有技术的心力衰竭药物疗法主要局限于不太晚期的疾病阶段(纽约心脏协会NYHA设定了I期和II期；NYHA I/II)。然而，现有的治疗药物不能阻止至晚期(NYHA的III期和IV期)的进展，而这些晚期患者往往频繁住院，1年死亡率甚至超过70％。作为最后的手段，植入泵(左心室辅助装置，LVAD)和最终的心脏移植可能是极少数末期心力衰竭患者唯一的救命选择。然而，这两种最后手段价格需求极高：①LVAD的安装和维护费用极高，包括设备本身的成本、手术费、住院费、后期定期维护和更换电池等费用。②心脏移植其费用同样非常高昂，而且还有心脏供体的稀缺问题，价格方面涵盖了手术费、供体心脏获取费用、手术前后长期的免疫抑制药物费用、康复治疗费用以及可能发生的并发症治疗费用。他人的心脏还存在排异问题，还需要长期观察，一旦出现问题后果可能严重。因此，迫切需要降低死亡率和住院率的新型、高效的疾病中止疗法来为患者提供治愈希望。而CDR132L作为下一代心衰药物可以通过钙信号传导和收缩性以及心脏功能的正常化，改变心脏自噬和稳态，适应不良的心脏重构的减弱。而在I期临床中，CDR132L展现出了对多个生物标志物和关键指标的改善：比如，对心脏的射血分数(EF)有积极影响，NT-proBNP作为心脏安全标志物未受到CDR132L治疗的不利影响。，这表明心室舒张功能障碍的患者可以从中受益。又比如，心脏纤维化生物标志物I型前胶原蛋白C端前肽(PICP)和半乳糖凝集素-3(Gal-3)在CDR132L治疗的心衰患者中显示水平降低，表明具有抗纤维化作用。而CDR132L在心脏组织内的半衰期约为3周，安全性良好，未发现严重不良事件。目前CDR132L正处于II期临床，尝试在心肌梗死患者中进行恢复治疗。未来这一疗法可能向与标准治疗联用等方法开发。对于诺和诺德的意义有趣的是，对于诺和诺德来说，司美格鲁肽在心血管方面的益处已经通过监管机构的审批而可能在跨界市场占据巨大的优势。但是……如果不是肥胖的患者，那可能就无法享受这一益处。而恰巧CDR132L的治疗范围，反而选定在并不是那么肥胖的患者中，收购CDR132L意味着覆盖面不会重叠，或者是肥胖的患者瘦身下来后，可以继续服用CDR132L来确保对心脏功能重建的益处。不仅不会和司美格鲁肽冲突，还能恰巧适配。另外考虑到CDR132L的临床大多集中在欧洲，在获得诺和诺德的青睐后，该药品可以迅速在全球开展临床，同时也有已申请专利保护未来市场。总结总的来说，CDR132L具有一定潜力，此次被诺和诺德收购也是对潜力的认可，有可能加入现有联合疗法增强疗效，当然潜在的挑战也有，如CDR132L的持久性，停药后是否会反弹，是否对心脏以外的miR-132也有靶向作用等等，可以期待未来的发展情况。