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第六篇!曹雪涛院士团队再发重要研究成果
2023-07-06
·
生物制品圈
蛋白降解靶向嵌合体
导读:不受控制的病毒复制和过度
炎症
是
感染
病毒的宿主死亡的主要原因。因此,抑制细胞内病毒复制和先天细胞因子的产生是宿主对抗病毒感染的关键策略,需要微调以消除病毒,同时避免有害
炎症
。调节病毒复制和随后先天细胞因子产生的E3连接酶仍有待充分表征。7月4日,浙江大学医学院免疫学研究所、中国医学科学院北京协和医学院、海军医科大学、
南开大学
曹雪涛院士在《Cell Death & Disease》上发表题为“E3 ligase
HECTD3
promotes RNA virus replication and virus-induced inflammation via K33-linked polyubiquitination of PKR”的研究论文,结果表明,一旦发生药理学抑制或降解,
HECTD3
是同时抑制RNA病毒复制和病毒诱导的
炎症
的潜在治疗靶点。https://www-nature-com.libproxy1.nus.edu.sg/articles/s41419-023-05923-9研究背景 01 PKR 是一种由 551 个氨基酸组成的蛋白质,包含一个 C 端激酶结构域和两个 N 末端双链 RNA 结合基序 (dsRBM)。
dsRNA
分子通过dsRBM被PKR识别,并导致PKR二聚化和自磷酸化,代表其激活。除了通过EIF2α磷酸化抑制蛋白质翻译外,
PKR
的激活还通过
NF-κB
,
P53
和
FADD
/
caspase8
信号调节
炎症
,细胞增殖和细胞死亡,从而在体内平衡调节中发挥关键作用。然而,PKR的激活如何通过翻译后修饰特别是泛素化来调节尚不清楚,需要进一步阐明。蛋白质的泛素(Ub)修饰在免疫反应的调节中起关键作用。E3连接酶介导底物蛋白的泛素化,导致这些蛋白的功能发生变化。据报道,几种
E3
在先天抗病毒反应中起着至关重要的作用,但它们在抗病毒信号传导中的重要性仍有待进一步研究。例如,据报道
HECTD3
催化
TRAF3
的K63连锁多泛素化,从而促进TRIF/
STING
介导的先天抗菌和抗致病DNA免疫反应。然而,目前尚不清楚
HECTD3
是否在抗致病性RNA反应中起作用,或者
HECTD3
是否介导K63连接的多泛素化和
TRAF3
以外的底物在先天免疫应答中的泛素化。研究进展 02 我们发现
VSV感染
后小鼠腹膜巨噬细胞中
HECTD3
的mRNA和蛋白质水平下调。然后我们研究了其潜在的机制,发现
HECTD3
的蛋白质水平在放线菌素D(ActD,一种转录抑制剂)的存在下也有所降低,并且该过程不受
VSV感染
的影响。当MG132用于抑制蛋白酶体介导的蛋白质降解时,
HECTD3
的量逐渐增加,而该过程被
VSV感染
逆转。这些结果表明,VSV主要抑制
HECTD3
在转录水平上的表达,而不是蛋白酶体介导的降解。在功能上,我们发现Hectd3敲低(KD)抑制
VSV感染
诱导的
IL-6
和
IFNβ
的mRNA和蛋白质水平。
HECTD3
缺乏会损害RNA病毒诱导的先天细胞因子产生并抑制病毒复制为了进一步研究
HECTD3
在先天抗病毒免疫反应中的作用,我们建立了
Hectd3
敲除小鼠。研究表明,
HECTD3
在抗RNA病毒和抗DNA病毒复制反应中发挥了抑制或促进作用。通过测量
感染
早期细胞表面或细胞内的病毒载量,我们发现
HECTD3
不影响病毒粘附或进入巨噬细胞的数量。此外,我们验证了
Hectd3
−/− L929成纤维细胞中的抗RNA病毒作用,并且还发现敲低
HECTD3
抑制
IL-6
和
IFNβ
的产生,可以抑制一旦感染GFP-VSV的人单核巨噬细胞THP-1细胞中的病毒复制。因此,我们假设
HECTD3
选择性地促进RNA病毒复制和随后病毒诱导的
炎症
先天反应。
HECTD3
缺乏会损害先天反应并限制病毒在体内的繁殖我们进一步研究了
HECTD3
的体内效应。腹腔注射VSV后,我们发现
Hectd3
−/−小鼠的存活时间明显长于
Hectd3
小鼠,
Hectd3
+/+-/−小鼠血清
IL-6
和
IFNβ
水平以及肺和肝脏中的病毒滴度显著低于
Hectd3
小鼠。此外,我们观察到
Hectd3
+ / ++ - / - - 小鼠在肝脏中的
CD45
细胞浸润比
Hectd3
小鼠更少。这些数据表明,
HECTD3
缺乏保护小鼠免受RNA病毒复制和病毒诱导的
炎症
。研究结论 03 宿主通过抑制病毒复制和产生炎性细胞因子、干扰素来消除RNA病毒感染,并且必须微调这两种宿主防御反应,以避免病毒传播和致命炎症。在这项研究中,我们提供了体外和体内证据,证明
HECTD3
在促进RNA病毒复制和病毒诱导的炎症中的关键作用。我们的研究结果表明,
HECTD3
缺乏可以加速病毒清除,同时抑制病毒诱导的
炎症
。此外,
HECTD3
抑制PKR的抗复制能力,但通过泛素化促进PKR对RNA病毒的促炎功能。这些结果表明,一旦发生药理学上抑制或降解,
HECTD3
将成为控制
RNA病毒感染
RNA
病毒感染和病毒诱导的炎症损伤的潜在靶标。参考资料:https://www-nature-com.libproxy1.nus.edu.sg/articles/s41419-023-05923-9
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机构
南开大学
适应症
炎症
感染
RNA病毒感染
靶点
HECTD3
PKR
NF-κB
[+9]
药物
错位双链聚核苷酸(北京百林康源生物技术有限责任公司)
雌三醇
标准版
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