细胞凋亡管线Ⅲ期临床失败
临床3期临床2期临床结果并购临床失败
近日，德国默克宣布终止其重金引进的细胞凋亡管线Xevinapant的III期临床试验TrilynX，原因是，独立数据监测委员会在对该试验进行中期分析后发现，不太可能达到延长无事件生存期（EFS）的主要终点目标。
TrilynX主要评估“Xevinapant+放化疗”对比“安慰剂+放化疗”在未切除的局部晚期头颈部鳞状细胞癌(LA SCCHN)患者中的安全性和有效性。
此外，基于该分析结果，公司还决定终止在经切除LA SCCHN患者中的III期临床试验X-Ray Vision（对比Xevinapant+放疗与安慰剂+放疗）。
Xevinapant是一种口服first-in-class IAP（细胞凋亡抑制蛋白）拮抗剂，通过抑制XIAP和cIAP1/2恢复癌细胞凋亡，进而释放对内源性和外源性凋亡途径至关重要的下游caspase活性的阻断。
Xevinapant最初由Ascenta Therapeutics开发，2011年转让给了Debiopharm。2021年3月，默克又与Debiopharm达成一项全球许可协议，获得了Xevinapant开发和商业化权益，交易金额近9亿欧元（1.88亿欧元的首付款+7.1亿欧元里程碑付款）。
IAP是细胞凋亡和促存活信号通路的重要调节因子，能够抑制细胞内凋亡，其失调通常与炎症、肿瘤发生及生长相关。近年来，研究者在多种肿瘤中发现了IAP失调，如肺癌、头颈部肿瘤、乳腺癌、消化道肿瘤、黑色素瘤和多发性骨髓瘤，且IAP蛋白的高表达促进了肿瘤发生和肿瘤转移。因此，IAPs的抑制剂成为细胞凋亡药物开发的一大重要方向。
IAP至今在全球尚未有靶向药获批，进展最快的抑制剂正是默克重资收购的这款管线Xevinapant。
从之前公布I期、II期临床数据来看，Xevinapant展现的疗效都是十分积极的，给SCCHN患者带来疾病控制及总生存的改善，默克也曾多次公开表示了对该管线的期望。
在European Journal of Cancer期刊上公布的Ⅱ期临床试验显示，与安慰剂+放化疗相比， IAP抑制剂Xevinapant+放化疗组可显著改善未切除LA SCCHN患者的5年OS率、3年DOR率已以及3年PFS率，且不增加毒性。与安慰剂+放化疗组相比，Xevinapant+放化疗组的5年OS率几乎翻倍（53% vs 28%）。Xevinapant+放化疗组的3年DOR率为79%，而安慰剂+放化疗组为36%。3年PFS率方面，Xevinapant+放化疗组也显著优于安慰剂+CRT组，分别为72%和36%。
国内方面，亚盛医药、正大天晴也有IAP抑制剂管线在研。
其中亚盛自主研发的APG-1387已经推进到了临床Ⅱ期阶段，开发了实体瘤、乙型肝炎和胰腺癌等适应症。
APG-1387是国内首个进入临床试验阶段的IAP抑制剂，主要通过模拟内源性SMAC分子降解IAPs来诱导和加速细胞凋亡的进程。目前，APG-1387在完成针对实体瘤的临床I期剂量爬坡试验，并开展多项联合用药治疗晚期实体瘤的临床试验。此外，APG-1387在中国进行的治疗CHB的I期临床试验也已顺利结束，II期临床研究正在同步进行中。
正大天晴的IAP拮抗剂TQB3728针对局部晚期头颈部肿瘤的Ib/II期临床试验正在患者招募阶段。
参考出处
https://www.emdserono.com/us-en/company/news/press-releases/update-on-xevinapant-program-2024-highlights-24-06-2024.html
https://www.ascentage.cn/products/pipeline【头颈外科&诊疗前沿】IAP抑制剂Xevinapant在高危局晚期头颈鳞癌治疗中的应用
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