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Nature子刊 |
西妥昔单抗
耐药又一元凶浮出水面
2022-10-23
·
BiG生物创新社
抗体
引言大部分
结直肠癌(CRC)
的发生和发展都依赖于
EGFR
/
KRAS
/
BRAF
/MAPK信号通路的异常活化。而今,Anti-
EGFR(西妥昔单抗)
EGFR
(西妥昔单抗)或者Anti-
VEGF(贝伐珠单抗)
VEGF
(贝伐珠单抗)与化疗联用都有效提高了
CRC
患者的治疗效果[1]。但
KRAS
的初始突变会导致
CRC
患者发生anti-
EGFR
治疗原发耐药;治疗过程中
EGFR
阻断的选择性压力也会使
KRAS
,
EGFR
,
NARS
,
BRAF
,
MEK1
等突变累积,造成获得性耐药,使治疗无效[2]。作者 | 徐莉莎图1:
EGFR
信号通路及靶向治疗策略(来源于网络)已知anti-
EGFR
耐药性的机制有两种,一种是信号上游
EGFR
胞外段的突变而导致的直接耐药,另一种是下游信号的重新活化。后者的活化主要是
KRAS
,
NRAS
,
BRAF
的激活突变所介导的,我们将这些突变统称为
eRAS
/
BRAF
突变。但是我们对于下游MAPK信号所造成的耐药机制知之甚少。
ARID1A
是
SWI
/SNF染色质重塑复合物的亚基,它作为一种表观遗传调控因子,在约5%的非高突变
CRC
患者中发生突变[3]。研究表明,
ARID1A
突变与
肿瘤
的进展转移,耐药性的发生,致癌信号通路(
PI3K
和MAPK)的活化有关。
ARID1A
的截断性突变可以降低
SWI
/SNF复合物的稳定性促进癌细胞生长[4]。近日,来自基因泰克的团队发现
ARID1A
突变可引起
转移性结直肠癌
患者的
西妥昔单抗
耐药现象,并且发现其耐药机制可能与重新激活
EGFR
下游信号有关,为
西妥昔单抗
治疗决策提供了一个预测性生物标志物。该工作也发表在 Nature communications [5]。在此之前,我们已知
西妥昔单抗
耐药的机制包括:● 信号上游EGFR胞外段突变直接导致耐药性发生;● 下游信号重新活化,这些活化主要通过
KRAS
,
NRAS
和BRAF的激活性突变介导我们将这些突变统称为(eRAS)/BRAF突变。● 维持
ERK(MAPK)
信号活化。通过
MAP2K1
和
NF1
突变以及
KRAS
,MET和
ERBB2
信号增强,但对激活MAPK造成耐药的机制知之甚少。本文在此基础上做了以下几项工作:● 发掘出
西妥昔单抗
治疗选择性突变
ARID1A
突变并验证其与
西妥昔单抗
耐药的必然关系;● 利用生物信息学技术发现
ARID1A
突变导致
西妥昔单抗
耐药的可能机制:通过诱导
EGFR
信号活化并与
EGFR
/MAPK信号功能冗余的方式导致耐药性产生。以下附上正文详解:
ARID1A
突变导致
CRC
患者
西妥昔单抗
耐药首先,为探索导致耐药性的治疗特异性突变,研究人员将354例
转移性结直肠癌
病人分为两组。一组为
西妥昔单抗
(anti-
EGFR
)联合化疗,另一组为
贝伐珠单抗
(anti-VGFR)联合化疗。研究人员分别收集患者治疗前,治疗中以及治疗后患者的循环游离DNA(cfDNA)进行测序,计算患者治疗前后相对等位基因突变频率(MAF)的变化,将治疗前后相对MAF增加25%的突变归为治疗选择性突变。研究者最终在两组治疗中筛选出18个治疗后突变基因,其中
KRAS
和
ARID1A
的治疗相关突变在
西妥昔单抗
治疗组显著富集。(图2a)
KRAS
的获得性突变往往会与其原发性突变一起发生,在
KRAS
野生型(WT)中很少见,其导致
西妥昔单抗
耐药的现象也已有报道,研究者便将目光集中在鲜有研究的
ARID1A
突变上。研究表明,在
西妥昔单抗
治疗组中,7名发生
ARID1A
选择性突变的患者中有6名的ΔMAF大于50%,而发生
KRAS
选择性突变患者的ΔMAF大都集中在25%到50%。(图2b)研究者认为,ARID1A双等位基因的缺失可能会导致
西妥昔单抗
耐药。图2:
ARID1A
突变为
西妥昔单抗
选择性突变接着研究人员对6名在
西妥昔单抗
治疗中产生获得性
ARID1A
突变的病例进行分析,发现有两名患者(SAARS和SAANSJ)的突变在治疗前就已发生,而3名患者(SAASGM,SAAAUP, SABSCZ)的突变在治疗前没有发生,剩下的一名患者(SAAANDA)有两种选择性突变。(图3)图3:两例患者的突变演化图谱之前的研究表明,
CRC
患者的固有
ARID1A
突变普遍与微卫星高度不稳定(MSI-H)和右侧
肿瘤
有关。而在西妥昔治疗组中,6名获得选择性
ARID1A
突变的病人中有4名诊断为左侧
肿瘤
合并微卫星稳定(MSS)。(图4)这表明获得性ARIDIA突变所导致的
西妥昔单抗
耐药与
MSS/MSI-H
和
肿瘤
偏侧性无关。图4:具有治疗选择性
ARID1A
和
KRAS
突变的病患临床信息为了厘清
ARID1A
突变与
西妥昔单抗
耐药性的相关性,研究人员根据初始
ARID1A
突变状态和治疗方案将试验人群分为四组,他们发现,拥有
初始ADID1A突变的结直肠癌
病人接受
西妥昔单抗
治疗会显著缩短整体生存率(OS)。(图5)这无疑证明了之前的猜想。图5:生存分析曲线至此,研究人员推断
ARID1A
突变可能会导致利用
西妥昔单抗
进行一线治疗的
转移性结直肠癌
病人产生耐药性。鉴定ARIDIA突变样标志为了进一步探索
ARID1A
功能与西妥昔耐药性之间的关系,研究人员利用富集分析算法和TCGA数据库鉴定出了一种可以描述
ARID1A
突变或者功能缺陷时转录组图谱的
ARID1A
突变样标志。通过分析发现在ARID1A突变
肿瘤
中有8种显著上调和56种显著下调的基因。每一个病例样本都会凭借这64种基因的表达情况,按照既定的算法得出
ARID1A
突变样标志评分。研究人员按照患者评分由小到大的顺序排列,得出了578位病例的64种基因表达谱,并将病患分成了Q1到Q4四个组份(Q4,突变样组;Q1-Q3,WT样组)(图6)。图6:CALGB/SWOG 80405中578例患者
ARID1A
突变样标志火山图无论在TCGA群体还是CALGB/SWOG 80405中,相比于
ARID1A
wt组,
ARID1A
突变组的
ARID1A
突变样标志评分都有显著性提高,并且
ARID1A
突变更加富集于Q4人群中。(图7)图7:验证
ARID1A
突变与
ARID1A
突变样标志的一致性
ARID1A
突变可能是通过部分诱导
EGFR
活化程序导致
西妥昔单抗
相对于
贝伐单抗
的预后较差
ARID1A
突变到底是通过何种方式导致
西妥昔单抗
耐药性的产生?针对这一问题,研究人员发现相比于SWI/
SNF WT肿瘤
,SWI/SNF突变肿瘤的ARIDA突变样标志评分显著性提高。这表明
ARID1A
突变样标志不仅在
ARID1A
突变中富集,也在影响
SWI
/SNF复合物完整性和功能的其他突变中富集。进一步分析
ARID1A
缺陷对于转录过程的影响,研究者发现
EGFR
信号通路高度活化标志和
SWI
/SNF活性损失标志都在拥有高
ARID1A
突变样标志评分的群体(Q4)中富集,(图8)表明
ARID1A
突变样标志不仅可以捕捉到与
SWI
/SNF功能损失相一致的转录基因表达变化,还能捕捉到活跃的
EGFR
信号和下游细胞增殖。研究人员认为,
ARID1A
突变造成的
西妥昔单抗
耐药性可能与其诱导
EGFR
活化有关。图8:
ARID1A
突变样患者的致癌标志得分(GSVA scores)显著提高
ARID1A
突变样标志在
西妥昔单抗
耐药患者中富集基于之前鉴定出的
ARID1A
突变样标志,研究人员设计了与图3a类似的试验,在162例eRAS/
BRAF
WT患者中,25例接受
西妥昔单抗
治疗的
ARID1A
突变样患者的OS显著缩短,与图5的结果相一致。(图9)图9:生存分析曲线在
西妥昔单抗
治疗组中,
ARID1A
突变样组的整体应答率(ORR)显著低于ARID1A野生样组(44% vs. 89%),而在
贝伐单抗
治疗组却观察不到类似的实验结果。(图10)图10:
ARID1A
突变样组/野生型样组对
西妥昔单抗
和
贝伐单抗
的应答情况这一实验结论也在eRAS/BRAF PDX肿瘤模型中得以印证。(图11)图11:
ARID1A
突变样组/野生型组对244例
西妥昔单抗
治疗后PDX的应答情况
ARID1A
突变可能与
EGFR
/MAPK信号通路存在功能冗余最后研究者对于
ARID1A
突变与其他致癌突变的关系做了进一步研究,他们基于FoundationCore数据库中16931个
结直肠癌
和29757个
肺癌
样本,利用Select算法筛选出了与
ARID1A
突变显著性相互排斥和共存的23个基因突变。(图12a)不难看出,其中EGFR短突变体(EGFR SVs)与
ARID1A
突变的相互排斥程度最高(图12b)。图12:
CRC
和
肺癌
患者中与ARID1A SV相互排斥或共存的基因(
ME
代表相互排斥,
CO
代表共存)并且在5980例
肺癌
患者中,两种突变共存的发生比例仅有1.7%。(图13)图13:5980个病例中ARID1A SV和
EGFR
SV共存情况不仅如此,研究者还在
肺癌
患者中发现
ARID1A
突变与
EGFR
增强显著的相互排斥,在
CRC
患者中也有相互排斥的趋势。大部分
EGFR
SVs都可以导致
EGFR
信号的异常活化而促进
肿瘤
增殖。结合之前发现的
ARID1A
突变可导致EFGR信号通路高度活化,研究人员推断,
ARID1A
突变可能通过部分诱导
EGFR
转录程序来补偿突变的
EGFR
信号。总结与展望从研究思路来说,研究者们基于大量的病例样本,利用生物信息学技术,筛选出了18种anti-
EGFR
和anti-
VEGF
治疗的选择性突变,并且在其中筛选出了在
西妥昔单抗
治疗组倾向性富集的突变基因ARDIA。而为了广泛地获取ARDIA突变下游的信号通路,研究人员还利用富集分析和TCGA数据库,开创性地鉴定了一种ARIDIA突变样标志,巧妙地将研究对象从
ARID1A突变肿瘤
拓展到所有具有
ARID1A突变样表型的肿瘤
。在进行
ARID1A
突变耐药机制探索之时,研究者们还利用之前鉴定的ARIDIA突变样标志评分,发现了ARIDA/SWI/SNF复合物负性调节
EGFR
下游效应器的转录。不仅如此,还发现
ARID1A
突变与
EGFR
突变的高度排斥性,说明
ARID1A
突变可能与
EGFR
/MAPK信号通路存在功能冗余,提出了一种潜在的
西妥昔单抗
耐药机制。总之,研究者们为
西妥昔单抗
治疗选择提供了一个预测性生物标志物,也对探索利用MAPK抑制剂治疗
ARID1A
突变CRC患者提供了逻辑基础。虽然对于机制的研究还不够深入,但也为
西妥昔单抗
耐药性机制的探索提供了新思路。在此基础上,科研人员可以着力于发掘
ARID1A
突变与下游MAPK信号活化的功能联系,为治疗策略的选择和开发增加依据。参考文献1. Saltz LB, Clarke S, Díaz-Rubio E,etc..
Bevacizumab
in combination with
oxaliplatin
-based chemotherapy as first-line therapy in metastatic colorectal cancer: a randomized phase III study. J Clin Oncol. 2008 Apr 20;26(12):2013-9. doi: 10.1200/JCO.2007.14.9930. Erratum in: J Clin Oncol. 2008 Jun;26(18):3110. Erratum in: J Clin Oncol. 2009 Feb 1;27(4):653. PMID: 18421054.2. Strickler JH, Loree JM, Ahronian LG,etc.. Genomic Landscape of Cell-Free DNA in Patients with Colorectal Cancer. Cancer Discov. 2018 Feb;8(2):164-173. doi: 10.1158/2159-8290.CD-17-1009. Epub 2017 Dec 1. PMID: 29196463; PMCID: PMC5809260.3. Wong OGW, Li J, Cheung ANY. Targeting DNA Damage Response Pathway in Ovarian Clear Cell Carcinoma. Front Oncol. 2021 Oct 19;11:666815. doi: 10.3389/fonc.2021.666815. PMID: 34737943; PMCID: PMC8560708.4. Zehir A, Benayed R, Shah RH,etc.. Mutational landscape of metastatic cancer revealed from prospective clinical sequencing of 10,000 patients. Nat Med. 2017 Jun;23(6):703-713. doi: 10.1038/nm.4333. Epub 2017 May 8. Erratum in: Nat Med. 2017 Aug 4;23 (8):1004. PMID: 28481359; PMCID: PMC5461196.5. Johnson RM, Qu X, Lin CF,etc.. ARID1A mutations confer intrinsic and acquired resistance to
cetuximab
treatment in colorectal cancer. Nat Commun. 2022 Sep 19;13(1):5478. doi: 10.1038/s41467-022-33172-5. PMID: 36117191; PMCID: PMC9482920.扫码加入BiG生物创新社读者交流群,分享、交流纯粹的行业知识,非诚勿扰!BiGScientific Driven, Making Impact!创新生态丨医药论坛丨行业分析媒体公关丨BiG Webinar联系我们商务:Max 18662346610媒体:Kathy 17621909690
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