TSLP的价值：从过敏到癌症

2024-01-15

并购临床结果免疫疗法

2024年1月9日，GSK总价值可达14亿美元的收购，让恒瑞的SHR-1905上了热搜，同时也让一个老靶点TSLP（thymic stromal lymphopoietin），重新进入大家的视线。https://www.aiolosbio.com/wp-content/uploads/20240109-Aiolos-Bio-Deal-Announcement_FINAL.pdfTSLP：一个在过敏、哮喘被广泛认知的靶点，一个可以扩展到肿瘤领域的靶点。TSLP与过敏性疾病 TSLP是细胞因子IL-7的远旁系同源物，首先在小鼠胸腺基质细胞系的上清液中被鉴定，能够支持未成熟 B 细胞增殖和发育。Sims, J. E. et al. Molecular cloning and biological characterization of a novel murine lymphoid growth factor. J. Exp. Med. 192, 671–680 (2000)此外，TSLP作为胸腺细胞增殖的共刺激因子，起着淋巴细胞生成素的作用。过去 15 年的研究表明，TSLP 是人类和啮齿动物 2 型炎症的重要驱动因素，引起特应性皮炎（AD）、食物超敏反应和哮喘等。Allergology International20201. TSLP与特应性皮炎AD（Atopic dermatitis）是一种慢性湿疹性皮肤病，常发生于出生后的最初几周至几个月内，与个人和/或家族史密切相关。对AD患者的遗传学研究表明，TSLP的遗传变异与这种疾病的严重程度和持续性有关。TSLP 变体 rs1898671 已被证明与白人儿童AD持续时间显着相关。AD最令人烦恼的症状是慢性瘙痒。TSLP 可能通过激活分泌炎症介质（如 IL-4、IL-13 和 IL-31）的免疫细胞，刺激感觉神经元，间接引起瘙痒。此外，TSLP 还被证明作用于非特异性阳离子通道 TRPA1（瞬时受体电位阳离子通道 A1）阳性的感觉神经元亚群，以直接引发瘙痒。2. TSLP与哮喘肺上皮与皮肤一样，长期暴露于各种环境物质中，是机体与外界环境的关键屏障。肺上皮保护的一个重要而独特的属性是粘液的分泌，粘液用于捕获外部颗粒，并已被证明在调节气道口径和高反应性方面发挥重要作用。哮喘患者的气道活检研究显示，气道上皮和固有层中 TSLP 和 TH2 细胞因子的表达显着增加，尤其是在重症患者中，这气道受阻相关。轻度哮喘患者的支气管过敏原激发，导致支气管上皮和支气管粘膜下层中IL-25、IL-33 和 TSLP 的表达显着增加，TSLP 和 IL-33 的免疫反应性与内皮细胞、肥大细胞、中性粒细胞和成纤维细胞共定位，而对 IL-25 的免疫反应性主要与嗜酸性粒细胞以及内皮细胞、肥大细胞和成纤维细胞共定位。anti-TSLP的“广谱”作用（Allergology International 2023）TSLP 是 ILC 功能的重要调节剂。病毒性呼吸道感染，诱导TSLP的表达和随后ILC2s的激活，这种相互作用可能与皮质类固醇耐药性哮喘患者特别相关。TSLP 可能影响对皮质类固醇反应的一种潜在机制，是通过上调 ILC2 中抗凋亡蛋白，从而阻止类固醇诱导的该细胞群凋亡。在轻度过敏性哮喘患者中，tezepelumab治疗三个月，导致血液和痰液中嗜酸性粒细胞和呼出的一氧化氮显着减少，这表明TSLP在调节2型细胞因子IL-5，IL-4和IL-13的释放中具有关键的上游作用。Tezepelumab还显著降低了早期和晚期过敏原诱导的支气管收缩，这表明即时事件（气道肥大细胞的释放）和晚期事件（TH2细胞因子的释放以及嗜酸性粒细胞的募集和激活）均受到抑制。TSLP与癌症在多种肿瘤的诱导和进展中，都发现了TSLP的作用，包括实体瘤（如乳腺癌、结肠癌和胰腺瘤）以及血液肿瘤（如B细胞急性淋巴细胞白血病/B-ALL）。Nat Rev Immunol. 2023由癌症相关成纤维细胞或肿瘤细胞分泌的TSLP，主要通过在肿瘤微环境中形成th2型炎症，进而促进肿瘤的作用。Th2细胞和嗜酸性粒细胞通过血管内皮生长因子（VEGF）和IL-8的产生促进血管生成。此外，TSLP也可通过TH2细胞非依赖性机制，参与肿瘤进展。癌细胞中的TSLP信号可以抑制细胞凋亡，导致肿瘤进展。由TSLPR信号通路诱导的调节性B细胞，会损害肿瘤微环境中的抗肿瘤免疫，从而实现转移。T细胞中的TSLP信号通路也可以阻止CD11b+GR1+髓系细胞的积累。而这些细胞产生WNT配体，激活上皮细胞中的WNT-β-catenin通路，从而导致癌变和肿瘤生长。参考资料S. Nakajima et al.Anti-TSLP antibodies: Targeting a master regulator of type 2 immune responses，Allergology International 69 (2020) 197e203M. Kurihara et al. Current summary of clinical studies on anti-TSLP antibody,Tezepelumab, in asthma, Allergology International 72 (2023) 24e30Risa Ebina-Shibuya , Warren J Leonard. Role of thymic stromal lymphopoietin in allergy and beyond.Nat Rev Immunol. 2023 Jan;23(1):24-37. doi: 10.1038/s41577-022-00735-y.