急性髓细胞性白血病(AML)是一种以髓系祖细胞的分化阻滞和克隆增殖为特征的疾病。长期以来一直采用蒽环类和阿糖胞苷化疗来治疗年轻患者,其次是造血干细胞移植治疗中、高风险患者。老年患者(≥60岁)和表现不佳的患者死亡率较高,老年患者5年总生存率总生存率约为10%。
CD33是67KD糖基化跨膜蛋白,属于Siglec家族。在交联或者配体结合后激活,介导抑制信号,调节细胞内钙动员、细胞粘附、白血病细胞凋亡、髓系细胞成熟和细胞因子的产生等。 在分化过程中,成熟粒细胞上CD33降低,但在巨噬细胞、单核细胞和树突状细胞上保留。CD33在非造血组织中的表达有限,但在AML细胞中高表达。此外,现已证实在白血病祖细胞也表达CD33,使该分子成为一个非常有潜力的AML的治疗靶点。 Gentuzumab ozogamicin (Mylotarg, CMA-676; Wyeth Laboratories, Philadelphia, Pennsylvania),是人IgG4 CD33单克隆抗体(hP67.6)偶联calicheamicin衍生物,DAR为2-3,包含约50%裸抗。 2017年9月被FDA批准用于成人新确诊的CD33阳性急性髓细胞白血病(AML)、成人复发或难治性AML和2岁及儿科患者的AML。 FDA于2016年12月暂停或部分暂停了4个1期试验,此前6名患者发生了4起致命事件。临床搁置于2017年3月解除,但2017年6月19日,所有与vadastuximab相关的临床试验均停止,因为死亡人数过多。
IMGN779 (ImmunoGen, Inc., Waltham, Massachusetts),由CD33单克隆抗体偶联indolinobenzodiazeprine pseudodimers(烷化剂)。进行了一项临床研究(NCT02674763)。已有50例患者接受IMGN779,没有剂量限制毒性(DLT)。治疗不良事件包括发热性中性粒细胞减少,鼻出血,恶心,腹泻,疲劳,腹痛和低钾血症。总的来说,24例可测量的循环blasts患者中有19例(79%)的blasts计数减少。初步结果安全有效。 一项临床211名60岁以上AML患者接受低剂量环他滨和Lintuzumab或安慰剂。在第一个28天的周期中,每周服用600毫克,然后又每隔一周服用一次。两组之间的总体生存率没有差异,亚组分析也没有从治疗中受益的患者。临床未获得明显进展。 该药剂已进一步发展为放射性同位素Lintuzumab-Ac225,在临床研究(NCT03441048) ,依然未发现明显的疗效。
全人IgG1抗CD33抗体,增强与FcɣRIIIa的结合,以强其ADCC活性。Phase1b的初步结果报告了31例接受BI836858治疗的结果,五例患者获得CR/完全反应另有4例达到形态无白血病状态。 AMV564(Amphivena Therapeutics) CD33/CD3双抗,采用了Tandem技术,分子量106KD,半衰期8.72-19.2小时。对复发/难治性AML患者进行了1、3+3剂量爬坡研究。初步结果,19名患者持续静脉输液超过14天,未见DLTs或治疗相关等级≥3不良事件。在100μg/天的队列中,1例患者获得完全反应, 1例有PR,2例有稳定的疾病。目前研究还在进行(NCT03144245:Study of AMV564 in Patients With AML) 目前正在进行1/2期临床研究,NCT03214666,GTB-3550 (CD16/IL-15/CD33) Tri-Specific Killer Engager (TriKE™) for High Risk Heme Malignancies。 1.Amadori S, Suciu S, Selleslag D, et al. Gemtuzumab ozogamicin versus best supportive care in older patients with newly diagnosed acute myeloid leukemia unsuitable for intensive chemotherapy: results of the randomized phase III EORTC-GIMEMA AML-19 trial. J Clin Oncol. 2016;34(9): 972-979. 2.Kovtun Y, Noordhuis P, Whiteman KR, et al. IMGN779, a Novel CD33-targeting antibody–drug conjugate with DNAalkylating activity, exhibits potent antitumor activity in models of AML. Mol Cancer Ther. 2018;17(6):1271-1279.
3.Atallah EL, Orozco JJ, Craig M, et al. A Phase 2 study of actinium-225 (225Ac)-lintuzumab in older patients with untreated acute myeloid leukemia (AML) - interim analysis of 1.5 μci/Kg/dose. Blood. 2018;132(suppl 1):1457-1457. 4.Blum W, Ruppert AS, Mims AS, et al. Phase 1b dose escalation study of BI 836858 and azacitidine in previously untreated AML: results from beatAMLS2. Blood. 2018;132(suppl 1):4053-4053. 5.Joseph E.Maakaron, et al,CD33-Targeted Therapies: Beating the Disease or Beaten to Death?,The Journal of Clinical Pharmacology,DOI: 10.1002/jcph.1730
6.Huan Cao and Paul R. Crocker,Evolution of CD33-related siglecs: regulating host immune functions and escaping pathogen exploitation? Immunology, 132, 18–26
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