合成致死靶点，先声药业赢麻了

2024-05-02

交易

AACR会议IPO

PREFACE前言合成致死靶点有多火？在刚过去的第115届AACR上，有超百篇报道均涉及到合成致死靶点。而在往年的交易中，吉利德在2020年曾以超60亿美元的价格宣布与“合成致死”平台公司Tango Therapeutics进一步加强战略合作，合作期间，吉利德有权选择多达15个靶点项目；罗氏也在2022年宣布亿13亿美元的价格，与Repare Therapeutics的ATR抑制剂Camonsertib（RP-3500）达成合作协议。而在国内，等不到IPO，国资也开始对“合成致死靶点”出手了！4月19日，专注于肿瘤合成致死作用机制的创新药研发公司——南京英派药业有限公司宣布完成4亿元人民币D+轮融资，本轮融资由高特佳投资和熙诚金睿共同领投，扬州国金集团和顾屿南歌参与本次投资，礼来亚洲基金更是连投6次。从2014年全球首款“合成致死”药物PARP抑制剂Olaparib获批上市到现在，合成致死靶点已走过了第一个十年。而随着生物技术的再次突破，更多合成致死靶点在不断被发现，随着多款基于“合成致死”靶点开发的肿瘤药物被批准上市，也再次将该赛道推向了一个新的高度。01合成致死靶点为什么火合成致死是指对于细胞中的两个基因，其中任何一个单独突变或者不发挥作用时，都不会导致细胞死亡，而两者同时突变或者不能表达时，就会导致细胞死亡。该现象早在100年前就由哥伦比亚大学摩尔根实验室的遗传学家Calvin Bridges在黑腹果蝇身上发现，但最终由Theodosius Dobzhansky在1946年正式提出了“合成致死”这一概念。由于正常细胞不存在关键基因的突变，即使药物作用于靶点，细胞也会通过关键基因发挥功能而存活下来，因此合成致死疗法优势之一，就是基于该靶点开发的药物可以特异性杀伤肿瘤细胞。但前提是一些重要信号通路或生物学过程中的关键基因发生突变，失去原有功能。而这也就导致了合成致死疗法的难点在于寻找合适的合成致死相关的基因突变。这一点在以前或许很难，但近些年来随着基因测序技术的进步，利用RNAi、Crispr等方法可以更大规模的进行合成致死基因的筛选，因此这也是为什么合成致死疗法成为越来越热门的抗肿瘤治疗研究领域的原因。除此之外，在基因测序技术的加持下，加速的不仅是合成致死基因靶点的筛选速度，其成药后所能占有的市场份额同样也在逐年攀升中。从全球首款上市的 PARP 抑制剂销售情况来看，自 2014 年上市以来，奥拉帕利已获批卵巢癌、输卵管癌、乳腺癌与胰腺癌多个适应症。2017-2020 年销售额逐年攀升，在 2020 年达到销售高峰 17.76 亿美元。但从奥拉帕利去年的表现来看，虽其销售额有所下降,但在面对如此同靶点的竟品下，仍在2023年在后起之秀中跻身于“10 亿美元重磅炸弹”行列(11.99 亿美元)，当然也离不开其作为同类首个的 PARP 抑制剂掌握了先发优势。除 PARP 靶点外，近年来 Polθ、ATR、ATM、WEE1、DNA-PK、BBCA、BAD51、MAT2A等越来越多的蛋白被发现在 DNA 损伤修复中发挥重要作用，而这些蛋白均有望成为合成致死药物研发的新靶点。02跑赢这条赛道的先声在本届AACR会议上可以发现的是，PARP的热度已不似从前，越来越多的国内外药企将目光更多的集中于 USP、PRMT5、Polθ等靶点上，而在这些热门靶点中，均能看到同一家本土药企的身影，那便是先声药业。USP1 先声药业旗下先声再明作为国内首个带领 USP1 靶点候选药物 SIM0501 进入临床研究阶段的 biotech，不仅具有与PARP抑制剂联用以解决临床耐药问题的潜力，同时可精准针对具有同源重组缺陷的肿瘤细胞，一定程度上减轻对正常细胞的伤害。基于以上潜力,SIM0501分别于2023年12月以及2024年1月获得美国FDA和中国NMPA批准开展用于晚期实体瘤的临床试验。要知道虽全球至少有十多家公司在开发靶向USP1的药物，但目前在USP1靶点上还暂未有获批药物。除先声药业的 SIM0501外，临床进展最快的当属罗氏的KSQ-4279、Tango Therapeutics的TNG348以及英矽智能/Exelixis的ISM3091。在2024年AACR年会突破性研究环节中，研究人员公布了SIM0501的临床前研究结果。数据显示，SIM0501联合PARP抑制剂奥拉帕利在HRD乳腺癌和卵巢癌体外细胞系以及体内模型中均显示出强大的协同抗癌作用。PolθPolθ是具有同源重组缺陷的合成致死型靶点，在双链断裂 (DSB)的DNA损伤应答（DDR）途径中具有重要作用。鉴于Polθ在正常组织中几乎不表达，但在乳腺癌、卵巢癌、头颈肿瘤和肺癌等多种肿瘤中高表达，而这些瘤种中又普遍存在同源重组修复缺陷，Polθ被认为是合成致死药物研发的潜力靶点。SS008871是由先声药业开发的一种小分子 Polθ 抑制剂，能够抑制HR缺陷的BRCA2-/-DLD-1细胞的增殖，并显示出DLD-1亲本细胞和非恶性细胞的>125倍选择性。与此同时，SS008871和奥拉帕尼的组合进一步导致肿瘤消退，并在人类造血干细胞等体外试验中没有出现明显的造血毒性风险，具有良好的安全性。PRMT5PRMT5是一种在组蛋白和其它蛋白的精氨酸上添加甲基化修饰的蛋白酶，不仅可以调控基因转录和蛋白修饰的过程，而且在肿瘤细胞的生长过程中能够起到调控细胞增殖、分化、凋亡的作用。目前全球约11款PRMT5抑制剂 PRMT5抑制剂进入临床研究阶段，其中Epizyme和GSK共同研发的GSK3326595进展最快，在临床2期。SCR-6277作为由先声药业开发的一款高活性和高选择性的PRMT5抑制剂 PRMT5抑制剂，并对其他五种甲基转移酶亚型表现出高选择性。在Z-138和5637异种移植模型中，SCR-6277强烈抑制肿瘤生长。更是在国际上与AZ、GSK、安进共为竞争对手WRN、KIF18AWRN作为一种DNA解螺旋酶，在DNA错配修复（mismatch repair，MMR）缺陷的MSI肿瘤细胞中，敲除WRN基因或耗尽WRN蛋白后，会发生合成致死效应，导致肿瘤细胞死亡，所以WRN可能是MSI恶性肿瘤的合成致死新靶点。4月24日，诺华以及拜耳分别在Nature同时上线了两篇关于WRN抑制剂的论文。除此之外，还有十几款抑制剂在开发中，其中Vividion Therapeutics的RO7589831和诺华的HRO761进度最快，处于I期临床阶段。另一边，KIF18A对于染色体不稳定(CIN)和全基因组加倍(WGD)的肿瘤细胞的分裂增殖至关重要，因此KIFA18A抑制剂可能是CIN和WGD的肿瘤潜在的治疗手段。但目前全球关于WRN、KIF18A靶点药物开发进展缓慢，WRN药物约2款产品进入临床研究阶段，均在临床1期；KIF18A抑制剂 KIF18A抑制剂约3款进入临床研究阶段，最高在临床1/2期，在国内仅勤浩医药研发的GH2616于今年1月获批临床。而先声药业针对WRN靶点的ZM-3329以及针对KIF18A靶点的ZM-412均处于临床前。相信在团队的带领下，先声药业能够在以上两个靶点中实现后来者居上的故事。声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！长按关注本公众号粉丝群/投稿/授权/广告等请联系公众号助手觉得本文好看，请点这里↓