A Phase II Randomized Window of Opportunity Trial Evaluating Clinical and Biological Effects of PRMT5 Inhibitor, GSK3326595, in Early Stage Breast Cancer

This is a Phase II Randomized Window of Opportunity Trial Evaluating Clinical and Biological effects of PRMT5 inhibitor, GSK3326595, in Early Stage Breast Cancer

开始日期2021-06-08

申办/合作机构

Ottawa Hospital Research Institute

[+3]

NCT03614728

/ Terminated临床1/2期

A Phase I/II Study to Investigate the Safety and Clinical Activity of GSK3326595 and Other Agents in Participants With Myelodysplastic Syndrome and Acute Myeloid Leukaemia

This study will evaluate the safety, tolerability, and clinical activity of GSK3326595 in participants with relapsed and refractory MDS, chronic myelomonocytic leukemia (CMML), and AML. The study will be conducted in 2 parts: Part 1 will determine the clinical benefit rate (CBR) of GSK3326595 in monotherapy and Part 2 will be expanded to study GSK3326595 in combination with 5-Azacitidine which will be composed of a dose escalation phase followed by dose expansion cohort of GSK3326595.

开始日期2018-10-16

申办/合作机构

GSK Plc

NL-OMON53127

/ CompletedN/A

A phase I, open-label, dose escalation study to investigate the safety, pharmacokinetics, pharmacodynamics and clinical activity of GSK3326595 in subjects with solid tumors and non-Hodgkin*s lymphoma. - GSK3326595 (9018/0006)

开始日期2017-02-01

申办/合作机构

GSK Plc

100 项与 GSK-3326595 相关的临床结果

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100 项与 GSK-3326595 相关的转化医学

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100 项与 GSK-3326595 相关的专利（医药）

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项与 GSK-3326595 相关的文献（医药）

2025-06-02·INVESTIGATIVE OPHTHALMOLOGY & VISUAL SCIENCE

PRMT5 Regulates Senescence in Retinal Ganglion Cells by Targeting the Wnt/β-Catenin Signaling Cascade.

Article

作者: He, Siqi ; Zhang, Yang ; Huang, Ping ; Wang, Yiwei ; Huang, Shouyue ; Zhong, Huimin ; Zhang, Yumeng ; Zhong, Yisheng ; Huang, Hanwen ; Guo, Yanzhi

Purpose:

In patients with glaucoma, progressive degeneration of retinal ganglion cells (RGCs) leads to irreversible visual impairments. Despite recent studies indicating that senescence is associated with RGC death, the underlying molecular mechanisms remain unclear.

Methods:

The chronic ocular hypertension (COH) mouse model was established by infusing a crosslinking hydrogel into the anterior chamber. Cellular senescence was evaluated using Western blot analysis, cell cycle, senescence-associated β-galactosidase (SA-β-gal) staining, enzyme-linked immunosorbent assay, and immunofluorescence. Functional experiments were conducted in retinal precursor (R28) cells through small interfering RNA-mediated knockdown and plasmid-mediated overexpression. Additionally, the role of the protein arginine methyltransferase 5 (PRMT5)-regulated Wnt/β-catenin pathway in RGC senescence was investigated via intravitreal injection of GSK3326595 and CHIR99021 in mice.

Results:

We demonstrate that PRMT5 is markedly downregulated in RGC in a COH mouse model, correlating with increased RGC senescence induced by elevated intraocular pressure. Silencing PRMT5 significantly accelerated senescence, as evidenced by increased SA-β-gal activity, cell cycle arrest, and senescence marker upregulation. Cotreatment with GSK3β inhibitor CHIR99021 alleviated hypoxia-induced senescence and reactivated the Wnt/β-catenin pathway, while the antagonist FH535 negated the neuroprotective effects of PRMT5 overexpression. In vivo, the PRMT5 inhibitor GSK3326595 reduced RGC survival and heightened senescence markers, whereas CHIR99021 mitigated RGC loss and restored Wnt/β-catenin signaling.

Conclusions:

Taken together, these findings highlight the critical role of the PRMT5-regulated Wnt/β-catenin pathway in RGC senescence and neurodegeneration. Targeting this pathway represents a promising therapeutic strategy for glaucoma.

2025-01-01·EUROPEAN JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY

One stone two birds: Introducing piperazine into a series of nucleoside derivatives as potent and selective PRMT5 inhibitors

Article

作者: Liu, Li ; Wang, Chang-Yun ; Li, Bang ; Shi, Qiongyu ; Wang, Yuanxiang ; Liu, Zhiqing ; Yang, Hong ; Wang, Xingcan ; Zheng, Jiahong ; Zhou, Ruilin ; Li, Huaxuan ; Zhang, Ying ; Zhang, Jian ; Chen, Zhong-Zhu ; Huang, Xun

The protein arginine methyltransferase 5 (PRMT5) has emerged as potential target for the treatment of cancer. Many efforts have been made to develop potent and selective PRMT5 inhibitors targeting either S-adenosyl methionine (SAM) pocket or substrate binding pocket. Here, we rationally designed a series of nucleoside derivatives incorporated with piperazine as novel PRMT5 inhibitors occupying both pockets. The representative compound 36 exhibited highly potent PRMT5 inhibition activity as well as good selectivity over other methyltransferases. Further cellular experiments revealed that compound 36 potently reduced the level of symmetric dimethylarginines (sDMA) and inhibited the proliferation of MOLM-13 cell lines by inducing apoptosis and cell cycle arrest. Moreover, compound 36 had more favorable metabolic stability and aqueous solubility than JNJ64619178 (9). Meanwhile, it obviously suppressed the tumor growth in a MOLM-13 tumor xenograft model. These results clearly indicate that 36 is a highly potent and selective PRMT5 inhibitor worthy for further development.

2024-10-08·ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY

Onametostat, a PfPRMT5 inhibitor, exhibits antimalarial activity to Plasmodium falciparum

Article

作者: Li, Xiaolian ; Min, Hui ; Lucky, Amuza Byaruhanga ; Madsen, Jesper J. ; Cui, Liwang ; Chim-Ong, Anongruk ; Miao, Jun

ABSTRACT:

Protein arginine methyltransferases (PRMTs) play critical roles in Plasmodium falciparum , a protozoan causing the deadliest form of malaria, making them potential targets for novel antimalarial drugs. Here, we screened 11 novel PRMT inhibitors against P. falciparum asexual growth and found that onametostat, an inhibitor for type II PRMTs, exhibited strong antimalarial activity with a half-maximal inhibitory concentration (IC 50 ) value of 1.69 ± 0.04 µM. In vitro methyltransferase activities of purified PfPRMT5 were inhibited by onametostat, and a shift of IC 50 to onametostat was found in the PfPRTM5 disruptant parasite line, indicating that PfPRTM5 is the primary target of onametostat. Consistent with the function of PfPRMT5 in mediating symmetric dimethylation of histone H3R2 (H3R2me2s) and in regulating invasion-related genes, onametostat treatment led to the reduction of H3R2me2s level in P. falciparum and caused the defects on the parasite’s invasion of red blood cells. This study provides a starting point for identifying specific PRMT inhibitors with the potential to serve as novel antimalarial drugs.

项与 GSK-3326595 相关的新闻（医药）

2025-06-22

·精准药物

【JMC】Amgen 披露一种 MTA 协同性PRMT5抑制剂，已进入临床1/2 期

DOI: 10.1021/acs.jmedchem.4c03121侃侃而言学以致用AMG 193 是一款 MTA 协作 PRMT5 抑制剂，用于治疗 MTAP 缺失的癌症，目前有 5 项临床研究进行中，包括 2 项 I 期，1 项 II 期，2 项 I/II 期。甲硫腺苷磷酸化酶（MTAP）靠近肿瘤抑制基因 CDKN2A，其缺失发生在 10-15% 的人类癌症中，且 MTAP 缺失会导致甲硫腺苷（MTA）积累，而 MTA 与细胞必需蛋白精氨酸甲基转移酶5（PRMT5）的甲基供体 s-腺苷蛋氨酸（SAM）具有结构相似性。因此，MTA 通过与 SAM 竞争，部分抑制 PRMT5，使 MTAP 缺失的肿瘤容易进一步抑制 PRMT5。Amgen 近期，通过一系列的报道，利用辅助因子导向的 DNA 编码文库（DEL）筛选技术，发现了 MTA-协同的 PRMT5 抑制剂，进一步优化、开发了临床候选化合物 AMG 193。近期（Mar. 27），关于 AMG 193 最终的优化和表征结果发表在 J. Med. Chem. 上。一、 Amgen 相关报道时间脉络AMG 193 相关报道盘点2022年 2 月，AMG 193 正式进入临床招募，用于靶向抑制 PRMT5 的 MTAP 缺失型癌症的治疗。2024年 9 月 16 日，Amgen 联合各多家机构在 Annal. Oncol. 上发文，披露 I 期临床试验结果。DOI：10.1016/j.annonc.2024.08.2339I 期试验结果表明，AMG 193 表现出良好的安全性，没有临床显著的骨髓抑制，并观察到多种 MTAP 缺失实体瘤的抗肿瘤活性。2025年 1 月 13日，Amgen 在 AACR 期刊 Cancer Discovery 上披露了 AMG 193 的结构，在 MTAP 缺失癌细胞中的效力，以及在人类细胞系和患者源异种移植模型中的抗肿瘤活性。DOI: 10.1158/2159-8290.CD-24-0887同时，简要介绍了 AMG 193 从 Hit 到 Lead，再优化到临床 Candidate 的简要历程。2025年 3月 18日，Amgen 在 J. Med. Chem. 上发文，介绍了从 DEL Hit AM-9959的发现，到基于结构的 SAR 优化至 AM-9934、AM--9747 的重要发现。从体外/体内表征，发现具有口服潜力的重要先导化合物。DOI：10.1021/acs.jmedchem.4c03101这篇的重点是基于结构的优化过程和优化策略，往期相关分享已详细解读，可见评论区，或文末相关分享。2025年 3 月 27 日，Amgen 又在 J. Med. Chem. 上详细披露了从先导化合物优化得到临床候选化合物 AMG 193 的过程，同时表征了其生物学活性、体内/外疗效、药物代谢、和药代动力学特性，以及其临床前和临床研究的进展。DOI: 10.1021/acs.jmedchem.4c03121这篇也是本次要分享的重点。2025 年 5 月 16日，Amgen 在 PNAS 上报道了辅因子辅助的 DNA 编码文库筛选的双轨设置方式，可以从 DEL 筛选中直接鉴定出目标机制的结合物，对于 DEL 筛选和应用的拓展具有极高的指导意义，可以定向发现具有特定机制的抑制剂。DOI：10.1073/pnas.2425052122这篇文章已于昨天分享，可见评论区或往期相关分享。二、研究的核心问题01MTAP 缺失的临床意义MTAP（甲基硫代腺苷磷酸化酶）发生于10-15%的人类癌症（如胶质母细胞瘤、胰腺癌），常因与抑癌基因CDKN2A相邻的染色体9p21位点缺失导致。MTAP 缺失导致 MTA（甲基硫代腺苷）积累，MTA 与 SAM（S-腺苷甲硫氨酸）结构相似，如下图 A，且 SAM 易降解为 MTA。PRMT5 是甲基体蛋白50（MEP50）辅助因子依赖性 II 型精氨酸甲基转移酶，催化蛋白精氨酸残基甲基化和二甲基化流程如上图，其中 SAM 为甲基来源。MTAP 缺失导致生理浓度降低，使 MTA积累，进而选择性地与 SAM 竞争性结合到 PRMT5 并抑制其酶活性，使MTAP缺失肿瘤对PRMT5抑制更敏感，形成“合成致死”效应。02PRMT5 抑制剂的现状与挑战如下图，第一代临床 PRMT5 抑制剂（如GSK3326595、JNJ-64619178、PF-06939999），为非选择性地靶向 MTA-结合形式的 PRMT5，可在 MTAP 缺失的细胞核正常细胞中均可抑制 PRMT5。因此，第一代 PRMT5 抑制剂对正常组织有严重毒性，如全血细胞减少、不育、心肌肥大等。为了克服毒性，那么，就需要开发新型 PRMT5 抑制剂，这种抑制剂应该能够优先靶向 MTAP 缺失的肿瘤中的 PRMT5，同时保留正常组织中的 PRMT5，以此将有望提供降低毒性核改善治疗指数，潜在地增强 PRMT5 抑制的治疗潜力。这种创新的抑制剂即为选择性靶向 PRMT5·MTA 复合物的抑制剂，避免正常细胞毒性。如上图，各大公司陆续披露了新一代 MTA-协作性 PRMT5 抑制剂，如上图中的化合物 8-12 以及 31，其中化合物 8、9A、9B、31 在 2022 年-2023年间，分别进入到临床阶段。其中，Amgen 从 DEL 筛选中发现了 MTA-协作的 PRMT5 抑制剂，并由 DEL Hit 一步步优化最终获得了临床候选分子 AMG 193。三、AMG 193 的发现与表征01先导化合物的优化先导化合物 AM-9747 的基本属性AM-9747 是从 DEL Hit 发现和优化获得了先导化合物。其 ADME 属性分析显示具有高渗透性，以及在人和小鼠肝微粒体中显示低至中度周转。给药 1mg/kg 后，AM-9747 的清除率为 2.3 L/h/kg；分布体积为 2.3 L/kg，半衰期为 2.3 h。生物利用度（%F）为 23%。此外，AM-9747 对 CYP3A4 表现出时间依赖性抑制（TDI），抑制率为 60%。因此，以 AM-9747 先导化合物为起点，继续优化的目标如下：（1）维持其对 PRMT5-MTA 复合物的高效抑制剂、和选择性（MTAP 缺失 vs 野生型细胞）；（2）改善药代动力学（包括口服生物利用度、和脑渗透性）；提高其 ADME（吸收、分布、代谢、排泄）特性；（3）降低药物相互作用（DDI）风险，包括对 CYP3A4 酶的时间依赖性抑制（TDI）和人类 PXR（孕烷X受体）激活。基于结构的研究与优化指导如下图，显示了先导化合物 AM-9747 与 PRMT5-MTA复合物的X射线晶体结构的结合。从以上晶体结构中可以观察到 AM-9747 与结合口袋几个关键的相互作用：（1）2-氨基喹啉核心药效团的锚定作用：一方面通过 C2 氨基及喹啉 N 基序与 E444 侧链形成盐桥双齿相互作用；另一方面通过喹啉环C2 氨基、C3 甲基与 MTA 硫原子范德华接触，增强协同性。（2）π-π堆积与疏水作用如上图 B，包括喹啉环与 W579/F327 双环π-π堆积；对位三氟甲基吡啶基与 F580 π-π堆积，其 CF₃基团嵌入由 Y304/A301/V326 形成的疏水口袋；嘧啶基与 L312/Q309 的π-面相互作用。（3）氢键网络相互作用包括，酰胺羰基与 F580主链-NH 氢键结合；吡啶氮原子通过水分子桥与 Q309侧链羰基形成氢键网络。（4）MTA协同性的结构基础AM-9747结合于肽底物口袋，与 E435主链羰基氢键结合，迫使 E435 侧链转向MTA结合口袋，与 K333/Y334 形成极性网络（维持MTA结合构象），阻断 E435 侧链进入 SAM 结合所需要的构象旋转，从而选择性稳定PRMT5·MTA复合物。总之，基于 AM-9747 在 PRMT5-MTA 复合物中的结合位置，给出进一步可优化的方向：（1）喹啉 C4 位置的取代；（2）双环核心引入杂原子的机会；（3）以及中心酰胺基团的 N，N-二烷基区域的探索空间。AM-9747 代谢物研究表明，主要代谢产物来自于 3-甲基喹啉环系统的氧化（12 A），而N-氧化物 12 B 和葡萄糖醛酸 12C 的形成则很少。因此，为了减少 AM-9747 的氧化转换，研究团队尝试用醚杂环取代 3-甲基喹啉，同时保持左侧（LHS）结构不变，对右侧（RHS）进行改造如下图。其中，将3-甲基喹啉替换为二氢呋喃三环系统（如化合物17-21），显著降低CYP3A4 时间依赖性抑制（TDI < 10%），并提高代谢稳定性。LHS 优化：引入(S)-3-(4-三氟甲基苯基)吗啉（化合物31），降低外排率（ER = 3），提高口服生物利用度（小鼠77%，狗100%）最终确定 AMG 193（化合物31）为最终候选分子，这是一个三环酰胺结构，结合PRMT5·MTA复合物（如下图），通过氢键（E444、E435）、π-π堆积（W579、F327）和范德华力稳定结合。02临床前亮点数据体外活性与选择性：AMG 193 对 HCT116 MTAP 缺失细胞的增殖抑制 IC50 为 0.107 μM，对野生型细胞的 IC50 为 4.33 μM，选择性约 40 倍；对 BxPC-3、U87MG、DOHH-2 等内源性 MTAP 缺失肿瘤细胞也有强效抑制作用。体内药效：在 HCT116 MTAP 缺失小鼠异种移植模型中，100 mg/kg QD 口服给药，肿瘤生长抑制（TGI）达 87%；在 BxPC-3 胰腺癌和 U87MG 胶质母细胞瘤模型中，分别实现 96% 和 88% 的 TGI。药代动力学与安全性：AMG 193 在小鼠、大鼠、犬中表现出低清除率、中等分布容积和较长半衰期，口服生物利用度高，且在多种物种中溶解度良好，无 hERG 结合风险，对 CYP3A4、2D6、2C9 等细胞色素 P450 酶抑制作用弱，TDI 和 hPXR 激活风险低。四、AMG 193 及其类似物合成五、总结与展望这篇文章详细报道了AMG 193 的发现过程，包括其化学优化、生物学活性、体内外疗效、药物代谢特性以及临床前和临床研究的结果。AMG 193作为一种MTA协同PRMT5抑制剂，针对MTAP缺失的癌症显示出显著的治疗潜力，同时具有良好的药代动力学特性和较低的药物相互作用风险。目前，AMG 193正在进行临床试验，以评估其在晚期MTAP缺失实体瘤患者中的安全性和有效性。声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！长按关注本公众号粉丝群/投稿/授权/广告等请联系公众号助手觉得本文好看，请点这里↓

临床1期AACR会议临床2期临床结果临床申请

2025-04-22

·Minions的新药研发随笔

PRMT5-MTA抑制剂，还要怎么卷下去？

PRMT5 (蛋白精氨酸N-甲基转移酶5)是一个挺老的靶点，第一代抑制剂因为对正常细胞没有选择性，导致临床上出现非常严重的血液毒性。以GSK3326595为代表的第一代抑制剂大多数都已经退出了历史舞台【2022 ESMO特别篇 | 新药临床开发的风云变幻】。第二代抑制剂则靶向PRMT5-MTA复合物，基于合成致死的原理，只作用于具有MTAP基因缺失的肿瘤细胞，提高了治疗窗口。大概的逻辑是这样：MTAP基因缺失导致MTAP蛋白的底物甲硫腺苷（MTA）不断地积累，而MTA与PRMT5的天然辅因子S-腺苷甲硫氨酸（SAM）结构相似，可竞争性结合PRMT5的活性位点，形成PRMT5-MTA复合物。研究表明在MTAP 缺失的癌症中MTA的积累使其对PRMT5的靶向治疗具有敏感性。更多生物学方面的总结详见【合成致死靶点：PRMT5】。PRMT5-MTA抑制剂的主要代表包括：Mirati Therapeutics/Bristol-Myers Squibb的MRTX-1719(BMS-986504)；Amgen的AMG-193；Tango Therapeutics的TNG462/TNG908/TNG456；AstraZeneca的AZD-3470国内follow已经或即将进入临床阶段的包括：百济神州的BGB-58067；湃隆生物的GTA-182；赛岚生物的CTS-3497；和誉医药的ABSK-131；勤浩医药的GH-56；海思科的HSK41959；北京双鹤润创的DC50292A；英矽智能的ISM-1745；浦和医药/拜耳的PH-020/BAY3713372【拜耳与浦合医药签署I期临床PRMT5抑制剂全球许可协议】；好不热闹，真是你方唱罢我登场；再去看看专利，那真是挤破了头，都“打”起来了。我们先来看看几个临床分子的结构，他们和PRMT5蛋白的关键作用也是类似的：标注红色的N原子都和GLU435/GLU444形成关键的氢键作用，紫色的氰基或羰基氧原子都和PHE580形成氢键。上图第二行Amgen和Tango的分子从结构上看，虽然只是开环和关环的区别，但是是从不同的Hit优化而来的，也算是另一种异曲同工吧【代表性PRMT5临床分子结构来源及结合模式】。有意思的是，在晶体复合物中，三氟吡啶和苯并噻唑片段却是朝向相反的方向（PDB：9C10/8VEY）。Mirati和AstraZeneca分子的结合模式则略有不同，有兴趣的朋友可以自行查看。（PDB：7S1S/9EYX）。下面，好戏开始！<1>Mirati的MRTX-1719系列和追随者们 Mirati的化合物专利在原研中是最早公开的，并且在包含临床分子MRTX-1719的专利公开之后，不到一年的时间，Mirati就贴心的在JMC上披露了分子结构和详细的分子优化过程（J. Med. Chem. 2022, 65, 1749−1766）。这简直让众多追随者们狂喜---终于又有个大善人出现了【研发随笔|海思科HSK31858这笔交易背后的故事与启示】。我们先来看看百济是怎么做的---一个原子的区别---专利突破来自于吡啶酮环（绿色表示专利突破片段，每篇专利仅挑选一个代表性分子，下同）。百济的这篇专利只有7个实施例，不像是重点专利。仔细对比发现，百济的吡啶酮类结构其实被Mirati的第二篇专利（WO2022192745）给包括了。但问题是百济的这篇PCT专利后继申请了美国和欧洲的同族专利，化合物专利被覆盖了还花大钱进入美国欧洲？明显不合理啊。要不就是我疏忽了什么细节，要不就是百济那边有人出错了。有看明白的朋友可以留个言或者私信我下~接下来看看“炔”的魅力，让大家不约而同的选择了它。下图最后一个海思科的专利值得说说，在炔基的基础之上，加了一个苯的乙烯基，又加了一个环外双键结构---这一非常特殊、权利要求不太会包含的结构片段---来保证其化合物不被之前的专利覆盖，真的是煞费苦心啊。在甲基环丙基面前，氘都不值得一提了。只不过，大家怎么又想到一块去了呢。还有常规的并环突破专利的思路，以及，在我看来非常神奇的丙烯腈片段，这不是共价弹头么，怎么跑到这里来了。还有，一定会出现的保留节目：成环、成大环。<2>Amgen的分子系列和追随者们 Amgen在最近的三篇文章中（J. Med. Chem. 2025, 68, 6, 6534–6557；J. Med. Chem. 2025, 68, 7, 6932–6954; Cancer Discov 2025;15:139–61）披露了他们临床分子AMG-193的发现历程。专利方面，Amgen一共公开了四篇化合物专利，其中前三篇专利的分子结构上对应上述文献中的AMG-193的发现历程。第四篇专利的结构则是基于AMG-193系列开环再并环的结果。四篇专利四类结构，并且提示临床分子结构的工艺专利很迟才公开，给各位追随者们带来了很大的follow难度，所以下面这四类结构都有众多公司在follow。Mirati有两篇专利的分子骨架和Amgen第一篇专利的结构非常相似，但是从优先权时间等判断，不是follow的结果。难道又是英雄所见略同么？下面开始才是follow，首先对Amgen第一篇专利的follow：江苏亚虹两篇专利的思路挺特别的，一个是酰肼、一个是开环成取代胍。胍。。。为什么会用这个？为什么要搞个这么大极性的东西？非常有意思的变化是Ryvu Therapeutics和北京望实的思路：把三个原子长度linker的羰基换了个位置，然后和linker连接的喹啉片段的连接位置也发生了变化。另外也很特别的是百济神州的两篇专利：第一篇可以看做是Amgen和AZ分子骨架的拼合，但是，百济专利的优先权时间在前，AZ专利的公开时间在后；所以百济不是参考的AZ，而是自己设计出来的。这个吡咯并吡啶的5/6并环也出现在后继百济的专利中。百济的第二篇则是拼合了Amgen和Mirati的结构片段，但是中间的环丙基出现在这里又非常的神奇，他们是如何想到的呢？对Amgen第二篇专利的follow：和誉生物靠着额外的取代取胜（脂肪杂环、甲基），然后连Gilead也想到酰肼，药科大学则想到了类似的酰基肟。下面则是大家都比较容易想到的氮原子在环之间的咪唑并吡嗪替换，连Gilead也不能免俗。其他的则是并环和炔基突破专利的老套路对Amgen第三篇专利，也即临床分子AMG-193所在的这篇专利的follow：依然是并环-苯并噻唑；或者也可以说是AMG-193和TNG908的拼合。以及上面多次提及的-炔基、杂环等突破思路还有则是对Amgen第一篇和第三篇专利片段的拼合，再加上TNG908的苯并噻唑。以及双鹤润创和智擎生技这两篇让人印象深刻的专利，结构变动的有点大，做了下对接模拟，才明白怎么回事。初步的印象，不像是传统药化的改造思路，也许是基于酰胺反应进行分子生成-筛选出来的。对Amgen第四篇专利的follow：在罗列具体follow案例之前，先说下Amgen这篇专利的奇葩之处：简单说就是自己的权利要求没有涵盖实施例包含的结构；比如，下图红圈中的甲基吡唑、绿圈中的二氟取代，都没有涵盖中权利要求中。真是非常的离谱！不过这个好像对大家的follow没啥影响。又看到了炔基然后，又是咪唑并吡嗪以及其他的在三环结构处的改动最后，还有英矽智能的专利。他们还发了篇JMC（J. Med. Chem. 2025, 68, 2, 1940–1955）介绍如何通过分子生成获得这类结构。看看下图右下角的片段8，再看看双鹤润创的分子结构，是不是非常的接近。所以上文对于双鹤润创的分子来源的推测大概率是对的。<3>Tango的分子系列和追随者们 Tango同样在最近的两篇JMC中（J. Med. Chem. 2024, 67, 6064−6080, J. Med. Chem. 2025, 68, 5, 5097–5119）披露了他们临床分子TNG908和TNG462的发现历程。TNG908因为临床实验中发现透脑不如预期，已经终止研究，另一个更强的透脑分子TNG456计划今天上半年进入临床研究，其结构暂未披露；TNG462则正用于外周肿瘤的治疗。Tango公开的化合物专利一共有5篇，其中临床分子TNG908和TNG462都出自最早的一篇专利；这几篇专利结构上相差不大，无非是开环/并环的区别。针对Tango的专利进行follow的不多，或者你也可以把这些follow看做是Amgen的草酰胺系列，和Amgen的follow归为一类。还有，Tango多篇专利的权利要求的定义太过宽泛，比如下图这样的：以至于有些follow分子，按照上述宽泛的保护范围，我是没法标注绿色片段的（即突破专利的结构片段）；换句话说，有些follow分子可能被上述宽泛的原研保护范围覆盖了。当然，也可能我理解有误。有明白的朋友可以来告知一下。<4>AstraZeneca的分子系列和追随者们 AZ只有一篇化合物专利，另外同样在最近的JMC中（J. Med. Chem. 2024, 67, 16, 13604–13638）披露了其螺环骨架抑制剂的优化过程。因为AZ在四家原研中是最晚公开专利的，所以follow的很少、只有两家。但是优理生物和赛诺哈勃的改动还是挺有意思的：保留关键的双酰胺片段，都把AZ的螺环开环了。上文提到了国内已经有多家公司follow的分子已经或即将进入临床阶段，这里把他们的专利数量和追随的原研系列做了个整理，发现还挺有意思的。上面9家公司中，follow最多的还是Amgen系列；只有3家做了多个系列，我原以为会很多，大多数的公司还是只盯着一家在follow；Tango系列只受到了浦和医药的青睐，AZ系列更是无人问津。为什么follow Amgen的最多呢？如果时间倒流，让你来做这个项目，你会做出怎样的选择呢？最后，关于临床进展从目前披露的临床结果来看，MRTX-1719和TNG462的结果都还相对积极，Amgen的AMG-193的处境更差一些。【疾病控制率 72%！BMS 首次公布 PRMT5 合成致死明星药物临床数据】【安进和 Ideaya终止PRMT5、MAT2A组合】【多类癌症患者肿瘤缩小，潜在“best-in-class”合成致死疗法早期临床结果积极】

临床1期临床申请

2025-04-22

·精准药物

【JMC】一种新型靶向PRMT5 PROTAC

近期，一篇发表于《Journal of Medicinal Chemistry》的研究论文 “Discovery of a Potent and Selective Protein Arginine Methyltransferase 5 (PRMT5) PROTAC Degrader” 引起了广泛关注。该研究发现了一种高效且选择性的蛋白质精氨酸甲基转移酶5（PRMT5）降解剂 MS115，为癌症治疗带来了新的希望。PRMT5：癌症治疗关键靶点PRMT5 属于II型 PRMT，主要催化蛋白质底物中精氨酸残基的单甲基化和对称二甲基化修饰。它能作用于组蛋白（如H2AR3、H3R2、H3R8 和 H4R3 等位点），影响染色质的结构和功能，进而调控基因的表达；还能修饰非组蛋白，像p53、EGFR、N-MYC 和 SmD3 等，参与细胞内多种信号通路的调节。在细胞内，PRMT5 参与了包括染色质重塑、转录、前体mRNA 剪接、DNA复制和修复以及细胞周期调控等重要生物学过程。这些过程对于细胞的正常生长、分化和功能维持至关重要。研究发现，在肿瘤发生过程中，PRMT5 常常过表达，与多种癌症（如乳腺癌、前列腺癌等）的不良预后相关，因此是极具潜力的癌症治疗靶点。此前虽已报道多种 PRMT5 小分子抑制剂，部分还进入了临床试验阶段，但它们存在剂量限制性毒性，如中性粒细胞减少、血小板减少和贫血等问题。这促使科研人员寻找更有效且安全的治疗策略。图1.代表性PRMT5抑制剂和降解剂的化学结构PROTAC 技术：创新的治疗手段蛋白水解靶向嵌合体（PROTAC）技术是一种新兴的靶向治疗方法。它由与目标蛋白（POI）结合的部分和 E3 泛素连接酶的配体相连构成。PROTAC 能使目标蛋白与 E3 泛素连接酶接近，通过泛素 - 蛋白酶体系统（UPS）实现目标蛋白的选择性多泛素化和降解。由于其催化性质，PROTAC在低剂量下也可能具有高效性，有望克服传统小分子抑制剂的局限性。迄今为止，MS4322和最近发表的PRMT5降解剂YZ-836P（图1）是该领域唯一的PRMT5降解剂。然而，两种降解剂都只有适度的降解效力。研究团队之前报道的MS4322，虽选择性地降解PRMT5，并抑制多个癌细胞系中的细胞生长，但存在降解动力学慢、效力中等的问题，且缺乏结构 - 活性关系（SAR）分析。因此有望通过进一步的改造优化以提高降解效力。MS115 的发现与优化为了改进 PRMT5 降解剂的性能，研究人员进行了一系列设计和合成工作。他们以比 EPZ015666 更有效的 PRMT5 抑制剂 GSK3326595 和 GSK591 为基础，参考分析EZP015666、GSK591与PRMT5结合的共晶结构(图2)，研究人员提出了GSK3326595 的乙酰哌嗪部分是溶剂暴露区域，可以用于接头附着点。通过连接不同的聚乙二醇（PEG）和烷基链接子以及 VHL 配体，设计合成了一系列潜在的PRMT5 降解剂（化合物6-33）。在三阴性乳腺癌细胞（TNBC）中评估这些化合物对 PRMT5 和其结合伴侣 MEP50 的降解效果时发现，PEG 链接子和相对较长的烷基链接子更有利于PRMT5/MEP50 的降解，其中化合物10（MS115）表现最为突出。图2.(A)PRMT5与EZP015666配合物的共晶结构。（B）PRMT5与GSK591配合物的共晶结构图3.GSK3326595和GSK591（化合物1-2）和VHL配体（化合物3-5）以及新型设计的PRMT5 PROTACs（化合物6-33）的化学结构图4.不同化合物处理后的 WB 分析结果MS115 的卓越性能高效降解：MS115 能在浓度和时间依赖的方式下，高效降解PRMT5 和 MEP50。与 MS4322 相比，它在低纳摩尔浓度下就能有效发挥作用，DC50 值分别为 17.4±1.3 nM（PRMT5）和 11.3±1.4 nM（MEP50），且降解率均超过 85%。在时间进程实验中，PRMT5 在处理 6 小时后开始降解，MEP50 在 12 小时后开始降解，而 MS4322 在相同条件下效果较差。图5.化合物10降解PRMT5和MEP50的效果研究作用机制：MS115 介导的 PRMT5 和 MEP50 降解依赖于与 VHL 和 PRMT5 的结合，且通过 UPS 途径进行。研究人员设计了阴性对照化合物34和35，实验表明，只有 MS115 能有效降解 PRMT5 和 MEP50，而对照化合物无此作用。此外，用蛋白酶体抑制剂 MG132 或 neddylation 抑制剂 MLN4924 预处理细胞，能成功挽救 MS115 诱导的 PRMT5/MEP50 降解，敲除 VHL 基因也会削弱 MS115 的降解能力。图6.化合物10的机制研究高选择性：通过基于质谱的全球蛋白质组学研究，发现 MS115 是一种高度选择性的 PRMT5/MEP50 复合物降解剂。在处理 MDAMB468 细胞后，在超过 2700 种定量蛋白质中，只有 PRMT5 和 MEP50 的表达显著下调。图7.化合物10的选择性研究抑制肿瘤细胞增殖：MS115 对多种乳腺癌细胞（如 MDAMB468、MDAMB453、MDAMB231、MCF7、BT549 和HCC70）和前列腺癌细胞（PC-3）的增殖具有显著抑制作用。在细胞活力和克隆形成实验中，它比MS4322 更有效地抑制癌细胞生长，且对正常细胞（MCF10A 和 PNT2）的毒性较低。图8.化合物10在不同细胞系中的的抑制活性评估良好的药代动力学性质：MS115在小鼠体内具有良好的药代动力学性质。单次腹腔注射 50 mg/kg 剂量后，0.5 小时达到血浆峰浓度（Cmax），为 17.5 ± 0.9 μM，8 小时后血浆浓度仍保持在 200 nM 以上，适合进行体内疗效研究。图9.化合物10在小鼠体内的血浆浓度随时间变化曲线总结与展望这项研究成功发现了新型 PRMT5 降解剂 MS115，它在降解 PRMT5 和 MEP50 方面表现出高效性、选择性，能有效抑制多种癌细胞的增殖，且对正常细胞毒性较低，还具备良好的小鼠药代动力学性质。这一成果为研究 PRMT5 和 MEP50 的生理功能提供了有价值的化学生物学工具，也为癌症治疗开辟了新的潜在途径。未来，有望基于 MS115 开展进一步的临床前和临床试验，评估其在癌症治疗中的实际效果，为癌症患者带来新的治疗选择。原文链接：https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1021/acs.jmedchem.5c00198声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！长按关注本公众号粉丝群/投稿/授权/广告等请联系公众号助手觉得本文好看，请点这里↓

蛋白降解靶向嵌合体临床结果临床1期信使RNA

100 项与 GSK-3326595 相关的药物交易

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研发状态

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
早期乳腺癌	临床2期	加拿大	GSK Plc	2021-06-08
非霍奇金淋巴瘤	临床2期	美国	-	2021-04-12
急性髓性白血病	临床2期	美国	GSK Plc	2018-10-16
急性髓性白血病	临床2期	加拿大	GSK Plc	2018-10-16
骨髓增生异常综合征	临床2期	美国	GSK Plc	2018-10-16
骨髓增生异常综合征	临床2期	加拿大	GSK Plc	2018-10-16
星形细胞瘤	临床1期	美国	GSK Plc	2016-08-30
星形细胞瘤	临床1期	加拿大	GSK Plc	2016-08-30
星形细胞瘤	临床1期	法国	GSK Plc	2016-08-30
星形细胞瘤	临床1期	荷兰	GSK Plc	2016-08-30

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT03614728 (Pubmed \| Ther Adv Hematol) 人工标引	临床1/2期	髓系肿瘤 U2AF1 \| SRSF2 Mutation	30	GSK3326595 400 mg	襯憲簾餘積願壓鹹餘壓(網艱鑰蓋憲選網鑰淵鑰) = 醖顧蓋鹹遞積窪餘糧膚壓範餘鏇鹹艱憲鬱繭艱 (範鏇範遞蓋簾糧鹹遞襯 ) 达到更多	不佳	2024-01-01
NCT02783300 (METEOR-1, ESMO2022) 人工标引	临床1期	HR阳性/HER2低表达实体瘤	218	GSK3326595 300mg/400mg (TNBC)	積夢夢廠壓糧觸襯範顧(簾壓積餘窪壓簾齋獵構) = 鏇網餘衊築構膚選糧艱製鏇構製壓齋廠衊鹽襯 (遞觸窪顧鹹糧繭艱襯積 )	积极	2022-09-12
NCT02783300 (METEOR-1, ESMO2022) 人工标引	临床1期	HR阳性/HER2低表达实体瘤	218	GSK3326595 300mg/400mg (mTCC)	積夢夢廠壓糧觸襯範顧(簾壓積餘窪壓簾齋獵構) = 醖壓膚築遞衊積糧鑰憲製鏇構製壓齋廠衊鹽襯 (遞觸窪顧鹹糧繭艱襯積 )	积极	2022-09-12
NCT02783300 (METEOR-1, ESMO2019) 人工标引	临床1期	HR阳性/HER2低表达实体瘤	54	GSK-3326595	夢選衊醖膚鏇鹹窪觸窪(壓窪夢鹽觸簾製蓋鹽範) = anemia (n = 8 [15%]), thrombocytopenia, neutropenia, and fatigue (each n = 4 [7%]) 壓衊窪醖積積齋襯鏇願 (淵鹽廠簾壓網醖鏇鹽積 ) 更多	积极	2019-09-29