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近期
癌症
临床转化潜力靶点图鉴
2022-10-19
·
医药观澜
免疫疗法
细胞疗法
基因疗法
小分子药物
抗体
▎
药明康德
内容团队编辑大多数
癌症
患者具有极大的未竟医疗需求,改善各类
癌症
的治疗也一直是生物产业研发的方向,而带来根本性改变的疗法常常源自于实验室的发现。
药明康德
内容团队为大家盘点近期在各顶尖科学期刊上所发表,具有潜力成为治疗
癌症
靶点的文章,以作为各界
癌症
疗法开发的参考!靶点:
RASA2
疾病:改良过继性T细胞疗法期刊/ PMID: 《自然》/ 36002574发现:由于外在抑制因子与内部抑制检查点的作用,过继性T细胞疗法在
癌症
治疗上的效用受到局限,而靶标基因编辑可能是克服这些限制、加强T细胞疗法的关键。通过在不同免疫抑制情形下进行CRISPR基因敲除的筛选过程,研究人员识别出能够避免T细胞功能障碍的基因。不同的筛选过程皆发现RasGTP酶激活蛋白(RasGAP)RASA2是人类T细胞内的信息检查点,其表达量会在T细胞受体经急性刺激后下降,而其表达量会随着T细胞在慢性抗原暴露下逐渐升高。消除
RASA2
会增强MAPK信号以及CAR-T细胞面对靶标抗原时的细胞溶解能力。体外实验显示,缺乏
RASA2
的T细胞在经过反复
肿瘤
抗原刺激后,与野生组细胞相比,其活化程度、细胞因子生产量与代谢活性皆较高,并展现持续的癌细胞毒杀能力。此外,
RASA2
基因敲除CAR-T细胞在
血癌
小鼠模型的骨髓中,也较具适应优势。重要的是,在许多临床前T细胞受体(TCR)疗法与CAR-T疗法中,去除
RASA2
能够延长异种移植的血液与
实体瘤
小鼠的存活。因此
RASA2
可能是增加现有T细胞疗法持续性与功能性的关键靶点。靶点:
COL6A3
疾病:不限癌种过继性T细胞疗法靶标期刊/ PMID: Science Translational Medicine / 36044599发现:T细胞受体疗法靶向细胞内外抗原,但此抗原肽片段须在
肿瘤
细胞上,通过与特定人类白细胞抗原(HLA)分子结合,成为peptide-HLA(pHLA)复合体呈现,才能为T细胞所识别。因此识别在
肿瘤
中高度表达但在健康组织内罕见、具高度TCR亲和力的pHLA复合体为TCR疗法成功的关键之一。通过量化质谱法为基础来分析、比较组织内pHLA复合体的技术,并对约1500个
肿瘤
与健康组织检体的测试,其中包含了来自11种不同
实体瘤
病患组织,以及利用人工智能量化分析每个细胞中含有各种pHLA复合体拷贝数后,研究人员发现一种由HLA-A*02:01所呈现的
肿瘤
特异性肽片段。此片段来自编码6型胶原蛋白的
COL6A3
基因,其第六外显子(exon 6)因选择性剪接而产生。这种选择性剪接出现在多种
实体瘤
基质中,但在健康组织内却十分罕见。而根据此所识别出的pHLA复合体所设计出的TCR疗法,在带有人类
肿瘤
细胞的小鼠当中展现良好疗效。实验结果显示,接受此项TCR疗法小鼠的
肿瘤
不但生长速度减缓,且有
肿瘤
缩小的情形。重要的是,此疗法的耐受性良好,研究人员并未观察到此疗法对正常细胞的任何毒性。因此COL6A3选择性剪接具潜力被开发成为治疗不同种类
实体瘤
的T细胞疗法。靶点:
NUFIP1
疾病:
胰腺癌
期刊/ PMID: Nature Cancer / 35982178发现:
肿瘤
相关成纤维细胞(CAF)是
胰腺癌
肿瘤微环境中最显著的成分之一。研究人员发现CAF对
胰腺癌
细胞在谷氨酰胺(
glutamine
)缺乏时的存活相当重要。CAF能够通过NUFIP1蛋白依赖性的自噬作用(autophagy)机制而分泌核苷(nucleoside),这些由CAF分泌的核苷能够促进
胰腺癌
细胞在
谷氨酰胺缺乏
时对葡萄糖的消耗、利用与
肿瘤
的生长,而此机制依赖MYC基因的作用。关键的是,当靶向
胰腺癌
原位小鼠
肿瘤
间质内的NUFIP1蛋白时,会造成
肿瘤
重量的下降。此项研究除了显示
胰腺癌
多元代谢网络对
肿瘤
生长的重要性外,亦显示
NUFIP1
为
胰腺癌
可能的靶标。靶点:
MC5R
疾病:加强
癌症
免疫疗法期刊/ PMID: 《科学》/ 35926007发现:下丘脑-垂体(hypothalamic–pituitary)能够分泌多种激素调控免疫反应,而其中有部分下游的激素或效应分子的水平在
癌症
病患中有增加的情形。研究人员发现,下丘脑-垂体单位能够促进髓系造血(myelopoiesis)与免疫抑制作用,进而促进
肿瘤
的生长。
皮下肿瘤
的植入会引发小鼠下丘脑活化,以及垂体分泌α-黑素细胞刺激素(α-MSH)生产。
α-MSH
通过作用于髓系祖细胞上的
黑素皮质素受体5(MC5R)
而促进髓系造血、髓系细胞累积、免疫抑制与
肿瘤
生长等作用。靶向
MC5R
的拮抗肽能够提升抗
肿瘤
免疫反应,以及靶向
PD-1
免疫疗法的疗效。值得一提的是,研究人员亦发现
癌症
患者血清中的
α-MSH
水平上升,并且与患者体内循环的髓系抑制细胞量呈正相关。这些发现显示神经内分泌通路可能参与抑制
肿瘤
免疫反应,以及
MC5R
为
癌症
免疫疗法的潜力靶点。靶点:
FBXO42
疾病:
血癌
期刊/ PMID: Science Advances / 36129980发现:
Notch-RBPJ
信息通路的失调是造成许多包含
癌症
在内疾病的原因,然而此关键通路是如何在细胞内被调控、相关蛋白的修饰以及相互作用的蛋白等信息却多为未知。研究人员利用蛋白质组学方法,识别出FBXO42为
RBPJ
新的交互作用蛋白。FBXO42在RBPJ蛋白Lys-175处催化赖氨酸-63(K-63)连接的多泛素化(polyubiquitination)链形成,进而加强
RBPJ
与染色质重塑复合物相互作用,造成细胞内染色质松散。重要的是,当基因敲除
FBXO42
,或是药理学方式抑制
FBXO42
的E3泛素连接酶活性时,皆减缓在小鼠体内与Notch信息通路相关的血液
癌症
的发展。因此靶向
FBXO42
可能是干预Notch信息通路以治疗
血癌
的潜力靶点。靶点:
CHRM1
疾病:
黑色素瘤
期刊/ PMID: Science Advances / 36054350发现:浅色皮肤者罹患
黑色素瘤
的风险较深色皮肤者高30倍。科学家研究来自横跨不同深浅肤色人群的原代黑色素细胞,以及临床前
黑色素瘤
模型后发现,独立于紫外光照射与黑色素(melanin)因素,细胞内在的差异是决定浅色与深色黑色素细胞增殖能力与转化成恶性肿瘤的关键。而此关键便在于深色皮肤的黑色素细胞具有较高水平的黑色素前体二羟基苯丙氨酸(DOPA)。通过高通量药理与活体CRISPR筛选后,科学家发现DOPA能够借由抑制细胞内的毒蕈碱型胆碱受体M1(CHRM1)信号而限制黑色素细胞与
黑色素瘤
细胞增殖。
CHRM1
拮抗剂会导致
黑色素瘤
细胞内的
c-MYC
与
FOXM1
水平下降。这两个蛋白是驱动
侵袭性黑色素瘤
细胞增殖的重要蛋白。临床前
黑色素瘤
小鼠模型中亦显示,当以小分子抑制
CHRM1
或
FOXM1
皆抑制
肿瘤
生长,因此
CHRM1
可能为治疗
黑色素瘤
的新靶标。希望这些优秀的研究成果可以早日获得临床转化,造福更多受疾病所苦的
癌症
患者!参考资料:[1] Carnevale, Julia et al. (2022) RASA2 ablation in T cells boosts antigen sensitivity and long-term function. Nature 609,7925: 174-182. DOI:10.1038/s41586-022-05126-w[2] Kim, Gloria B et al. (2022) Quantitative immunopeptidomics reveals a tumor stroma-specific target for T cell therapy. Science translational medicine 14,660: eabo6135. DOI:10.1126/scitranslmed.abo6135[3] Yuan, Meng et al. (2022) Cancer-associated fibroblasts employ NUFIP1-dependent autophagy to secrete nucleosides and support pancreatic tumor growth. Nature cancer 3,8: 945-960. DOI:10.1038/s43018-022-00426-6[4] Xu, Yueli et al. (2022) Pituitary hormone α-MSH promotes tumor-induced myelopoiesis and immunosuppression. Science 377,6610: 1085-1091. DOI:10.1126/science.abj2674[5] Jiang, Hua et al. (2022) FBXO42 facilitates Notch signaling activation and global chromatin relaxation by promoting K63-linked polyubiquitination of RBPJ. Science advances 8,38: eabq4831. DOI:10.1126/sciadv.abq4831[6] Doepner, Miriam et al. (2022) Endogenous DOPA inhibits melanoma through suppression of CHRM1 signaling. Science advances 8,35: eabn4007. DOI:10.1126/sciadv.abn4007本文来自
药明康德
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药明康德
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机构
Wuxi Biologics (Cayman), Inc.
适应症
谷氨酰胺缺乏症
实体瘤
肿瘤
[+3]
靶点
RASA2
COL6A3
NUFIP1
[+8]
药物
谷氨酰胺
标准版
¥
16800
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