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研究发现高密度脂蛋白通过调控非编码RNA影响血管新生的新机制
2023-09-03
·
生物谷
冠心病
是动脉粥样硬化导致
冠状动脉狭窄
和
闭塞
,引起
心肌缺血
、梗死的高死亡率
心血管疾病
。血管新生构建侧支循环对于心肌组织的血运重建十分重要。然而,
冠心病
状态下,多种危险因素持续损伤血管的功能,导致一系列促
冠心病
是动脉粥样硬化导致
冠状动脉狭窄
和
闭塞
,引起
心肌缺血
、梗死的高死亡率
心血管疾病
。血管新生构建侧支循环对于心肌组织的血运重建十分重要。然而,
冠心病
状态下,多种危险因素持续损伤血管的功能,导致一系列促进血管生长的措施没有疗效,其中一个关键因素是高密度脂蛋白(HDL)的功能障碍。正常HDL (nHDL)具有诱导血管新生的功能,但在
冠心病
等状态下,HDL的组分发生改变,导致诱导血管新生的功能丧失,甚至损伤血管新生,这种HDL称为失功能HDL(dHDL)。目前,对于dHDL为什么丧失诱导血管新生功能的机制尚未完全清楚。
非编码RNA(Non-coding RNA)是指不编码蛋白质的RNA。其中包括微小RNA(miRNA),长链非编码RNA (lncRNA)等。这些RNA的共同特点是都能从基因组上转录而来,但是不翻译成蛋白,在RNA 水平上能行使各自的生物学功能了。其中lncRNA是一类大于200nt的非编码RNA,它的数量极其庞大,功能复杂多样,可调节血管细胞的增殖、衰老、凋亡等细胞活动,影响血管的生长和功能。我院区景松教授团队前期研究发现nHDL和dHDL诱导血管内皮细胞的lncRNA表达谱存在明显差异。然而,这些lncRNAs在nHDL和dHDL调节血管新生中的作用尚未清楚。2023年8月14日,
中山大学附属第一医院
区景松教授团队在Signal Transduction and Targeted Therapy 在线发表了题为“High-density lipoprotein regulates angiogenesis by long non-coding RNA HDRACA”的研究论文,首次发现nHDL通过抑制血管内皮细胞的lncRNA HDRACA表达来促进血管新生,而在
冠心病
状态下,dHDL对HDRACA的抑制明显减弱,导致dHDL丧失促进血管新生的功能。
团队首先通过对lncRNA测序结果分析筛选,发现HDRACA可调节血管内皮细胞的增殖和管状形成,并确定了HDRACA是定位于内皮细胞浆中的长度553nt的无蛋白编码能力的lncRNA。进一步实验证实,nHDL可降低血管内皮细胞中的HDRACA表达,而dHDL对HDRACA表达的降低作用明显减弱。通过一系列分子实验发现,nHDL携带的
S1P
可与血管内皮细胞的
S1P1
相互作用诱导WWP2泛素连接酶磷酸化激活,催化HDRACA的转录因子KLF5泛素化降解,抑制HDRACA的转录。而dHDL携带的
S1P
含量明显减少,导致dHDL对HDRACA表达的抑制作用明显减弱。进一步实验证实nHDL抑制血管内皮细胞的HDRACA表达可促进血管新生,而dHDL对HDRACA表达的抑制明显减弱,导致它无法有效地促进血管新生。团队还发现HDRACA可以结合重要的血管新生调节蛋白
RAIN
,抑制
RAIN
和
Vigilin
的相互作用,进一步促进
Vigilin
诱导PCNA的mRNA不稳定降解,从而抑制PCNA的表达。nHDL通过抑制HDRACA表达影响RAIN-Vigilin-PCNA相互作用,促进PCNA的表达而促进血管新生。而dHDL无法有效地抑制HDRACA的表达,导致PCNA的表达减少,无法促进血管新生。
该研究阐明了nHDL通过抑制lncRNA HDRACA表达促进血管新生,dHDL不能有效抑制lncRNA HDRACA表达而丧失诱导血管新生的作用和机制,为
冠心病
的血管新生治疗提供新的研究方向和靶点。
Preview
来源: 生物谷
HDL通过调控lncRNA HDRACA影响血管新生
此外,近年研究发现,HDL不但包含多种蛋白质和脂质,而且还携带非编码RNA,区景松教授团队发现,dHDL携带miRNA-24-3p明显nHDL多,nHDL可以通过HDL的经典受体
SRB1
抑制血管内皮细胞miRNA-24-3p的表达,从而使
vinculin
表达增多,激活
PI3K
-
AKT-eNOS
/
ERK
信号通路促进血管新生,但dHDL可以通过
SRB1
将携带的miRNA-24-3p导入血管内皮细胞,从而使
vinculin
表达下降,抑制
PI3K
-
AKT-eNOS
/
ERK
信
最近,区景松教授团队还发现HDL可以通过调控不同的miRNA影响血管新生。nHDL通过SRB1抑制另一个
miR-181a-5p
表达,使
ATG5
表达上调促进自噬,增强eNOS表达,增加内皮一氧化氮(NO)产生,诱导血管新生。 dHDL通过SRB1增强
miR-181a-5p
表达,抑制
ATG5
表达从而抑制自噬,下调eNOS表达,刺激氧自由基产生,损伤血管新生。通过过表达
ATG5
增加自噬可以恢复
高胆固醇血症
的血管新生。研究发现以文章题为:“High-density lipoprotein regulates angiogenesis by affecting autophagy via miRNA-181a-5p”于2023年6月20日在线发表在期刊Science China-Life Sciences上。
综上,区景松教授团队近年来的研究系统地阐明了高密度脂蛋白通过调控非编码RNA影响血管新生的新机制, 为
缺血性心脏病
的血管新生治疗提供新的理论基础和治疗靶点。
该研究得到国家重点研发计划项目、国家杰出青年科学基金、国家自然科学基金重大研究计划重点项目、国家自然科学基金重点项目、科技部国际重大合作项目等的联合资助。
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机构
中山大学附属第一医院
适应症
冠心病
冠状动脉狭窄
闭塞
[+4]
靶点
S1P
S1PR1
RASIP1
[+8]
药物
-
标准版
¥
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