前沿 | 效果增强20倍！多“尾巴”mRNA加强蛋白持久表达，为长效疗法铺路
2024-03-29
信使RNA基因疗法核酸药物
▎药明康德内容团队编辑信使核糖核酸（mRNA）是一类可指导细胞产生蛋白质的核酸分子，其编码蛋白的能力正在被用于开发新型药物。基于mRNA的治疗应用，譬如酶替代、抗体疗法、基因编辑等，依赖于持续且高水平的蛋白质表达。然而，由于RNA的不稳定性和表达效率低下等因素，传统的mRNA药物通常需要高剂量给药，这可能导致细胞毒性。因此，增强mRNA的翻译持续时间及蛋白质总产量成为了mRNA治疗领域的关键挑战。近期，哈佛大学与麻省理工学院的研究团队开发了一种长效mRNA，该技术能显著提升治疗性蛋白在细胞及动物体内的表达量，进而拓宽了mRNA疗法在治疗需要进行长期基因编辑或替换缺陷蛋白的疾病方面的应用潜力。该研究成果已在《自然-生物技术》（Nature Biotechnology）期刊上发表。多聚腺苷酸，即poly（A），是mRNA结构的关键组成部分，在防止mRNA在细胞内被降解方面起着重要作用。先前的研究表明，通过化学修饰添加poly（A）尾部结构，可以有效减缓mRNA的自然衰减过程，从而在更多的治疗应用中扩大其潜力。这些经过修饰的mRNA分子被称为mocRNAs。基于这些初步成果，研究团队提出了一个新的假设：如果能设计出一种包含多条经化学修饰的poly（A）尾部、结构更加复杂的mRNA，或许可以进一步提升mRNA的治疗潜力。在最新的研究中，研究团队制造出了含有多条poly（A）尾部的mRNA（以下简称多尾mRNA），并在人类细胞模型中进行了测试。实验结果显示，这些包含多条poly（A）尾部的mRNA比天然mRNA和mocRNA在细胞内的稳定性更高，并且能更持久地维持mRNA的翻译活性。随着时间的推移，每剂给药产生的蛋白质数量最多可增加20倍。这一发现为以mRNA为基础的治疗策略提供了新的方向。▲含有化学修饰的poly（A）尾部的mRNA和包含多条poly（A）尾部的mRNA分子图示（图片来源：参考资料[1]）为评估多尾mRNA分子在体内的表达性能，研究人员将多尾mRNA和mocRNA分子分别封装入脂质纳米颗粒（LNPs）中，并通过眼眶后（RO）途径向小鼠注射给药。研究人员观察到，单次注射多尾mRNA就足以在小鼠体内维持长达14天的蛋白质表达，这几乎是使用之前mRNA技术时间的两倍。从注射后6小时至第2天，以及在随后的时间点，多尾mRNA处理的小鼠体内检测到的荧光信号显著高于单条poly（A）化学修饰的mRNA以及载体对照。此外，研究团队还利用多尾mRNA来编码Cas9蛋白，并将其作为CRISPR-Cas9基因编辑系统的一部分，在小鼠体内针对与高胆固醇相关的Pcsk9和Angptl3基因进行编辑实验。结果表明，与使用常规未经修改的mRNA或mocRNA编码的Cas9蛋白相比，使用单剂多尾mRNA编码的Cas9蛋白能达到更高水平的基因编辑效果，有效降低小鼠血液中的胆固醇水平。这一发现进一步证实了多尾mRNA在增强mRNA疗法效率方面的巨大潜力。综上所述，本研究成功开发了一种合成方法，能够显著增强mRNA的蛋白质翻译能力。这些mRNA具备独特的多聚腺苷酸尾部拓扑结构，不仅保留了依赖于帽子结构的翻译启动机制，还通过增强RNA稳定性来提升单个RNA分子的整体翻译效率。从临床应用角度考虑，这项技术在改进基于mRNA的疗法平台上展现出巨大潜力，包括但不限于基因治疗、多价疫苗开发和个体化T细胞疗法，以及其他生物医学应用范畴。研究团队目前正致力于提升多尾mRNA合成与纯化流程的扩展性。同时，他们也在深入探究mRNA修饰对其治疗效果和稳定性的影响，以及如何从结构设计角度进一步优化mRNA，以增强其治疗功效和使用效率。大家都在看▲欲了解更多前沿技术在生物医药产业中的应用，请长按扫描上方二维码，即可访问“药明直播间”，观看相关话题的直播讨论与精彩回放参考资料：[1] Chen, H., Liu, D., Guo, J. et al. Branched chemically modified poly(A) tails enhance the translation capacity of mRNA. Nat Biotechnol (2024). https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1038/s41587-024-02174-7[2] Messenger RNAs with multiple “tails” could lead to more effective therapeutics，Retrieved March 26, 2024，from https://chemistry-mit-edu.libproxy1.nus.edu.sg/chemistry-news/messenger-rnas-with-multiple-tails-could-lead-to-more-effective-therapeutics/免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。版权说明：本文来自药明康德内容团队，欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「药明康德」微信公众号回复“转载”，获取转载须知。分享，点赞，在看，聚焦全球生物医药健康创新
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