新型多发性硬化口服药物热珀西亚（盐酸奥扎莫德胶囊）中国上市

2023-04-12

临床3期临床成功

"躯体+认知"双重保护，助力我国多发性硬化治疗目标向NEDA-4迈进

热珀西亚是一种新型鞘氨醇1-磷酸（S1P）受体调节剂，高亲和力选择性地与S1P受体亚型1和5（S1P1和S1P5）结合

两项复发型多发性硬化领域大型阳性药物对照III期研究证实，热珀西亚可显著降低疾病复发和MRI病灶数；同时，还可有效减少患者脑容量丢失，改善患者认知功能

热珀西亚在中国正式投入临床应用，将助力推动中国多发性硬化治疗目标由NEDA-3向更高层次NEDA-4进发

上海2023年4月12日 /美通社/ -- 百时美施贵宝中国今日宣布，新型选择性鞘氨醇1-磷酸（S1P）受体调节剂热珀西亚®（盐酸奥扎莫德胶囊）在中国上市，用于治疗成人复发型多发性硬化，包括临床孤立综合征、复发-缓解型多发性硬化和活动性继发进展型多发性硬化。两项大型阳性药物对照III期研究证实，热珀西亚可显著降低疾病复发和 MRI病灶数的同时，还可有效减少患者脑容量丢失，改善患者认知功能，带来"躯体+认知"双重保护，有望推动我国多发性硬化治疗向更高目标进发。

多发性硬化是一种以中枢神经系统炎性脱髓鞘病变为主要特点的免疫介导性疾病[1]，患者的免疫系统会"错误"攻击和破坏保护中枢神经纤维的髓鞘，导致如肌无力、感官异常、视力下降等广泛且多样的躯体症状[2]，疾病负担极其沉重。正因为如此，既往针对多发性硬化的治疗多聚焦在躯体功能的保护上，以减少复发、减少新发病灶数和延缓残疾进展为主要治疗目标，即所谓的无疾病活动证据-3（NEDA-3）。

但随着对疾病认识的不断深入，近年来有研究发现，除躯体症状外，多发性硬化还可导致患者出现认知功能障碍。有数据显示，40%-70%的多发性硬化患者存在认知功能障碍[3]，且认知水平的下降可在多发性硬化早期、甚至在运动症状出现之前就已发生[4]。认知功能障碍可极大影响患者的生活质量和就业率[5]，而且与远期残疾进展也存在显著相关性。一项纵向前瞻性研究表明[6]，多发性硬化患者早期认知功能评分越低，残疾进展越快。

"认知功能障碍会让简单的运算和表达变得困难，这会给许多正处于人生黄金期的多发性硬化患者带来巨大影响，也会对家庭和社会造成巨大损失。"上海交通大学医学院附属仁济医院神经内科主任、中国医药生物技术协会神经修复与再生分会主任委员、中国医师协会神经内科医师分会神经免疫学组组长管阳太教授表示，"虽然近年来我国也开始关注这一问题，但受限于既往治疗观念和诊疗方案，认知功能障碍依然处于‘被低估'的状态，不论是前期评估还是后期治疗，都存在着较大的未被满足的需求。"

认知功能障碍之所以产生，脑萎缩、尤其是灰质萎缩是关键决定因素[7],[8]。基于此，针对热珀西亚的两项大型阳性药物对照III期临床研究（SUNBEAM研究和RADIANCE研究）加入了"全脑容量丢失"、"皮层灰质容量丢失"和"丘脑容量丢失"的评估作为研究预设终点（次要终点和探索性终点）[9],[10]，证据级别更高。这也使得热珀西亚成为首个在大规模III期临床研究中"全面评估脑容量丢失"的多发性硬化DMT药物。

研究结果证实[9],[10]，与重组人干扰素β-1a相比，持续接受热珀西亚治疗12个月与24个月时均可带来多维度的临床获益，包括：年复发率（ARR）显著降低、MRI病灶数显著减少、以及脑容量（包括全脑容量、皮层灰质容量和丘脑容量）丢失的显著减少。此外，接受热珀西亚治疗12个月，更多患者（35.6%，对照组27.9%）的符号数字模式测试（SDMT）出现具有临床意义的改善（SDMT评分增加≥4分）。两项研究中，热珀西亚整体安全性和耐受性良好[11]。（具体数据可参见文末"关于SUNBEAM和RADIANCE研究"部分）

管阳太教授表示："很高兴看到奥扎莫德投入临床使用。它给医生带来新的治疗方案和信心，让我们有机会把中国多发性硬化治疗目标提升到NEDA-4这一全新高度，即在NEDA-3的基础上进一步延缓患者脑萎缩，带给患者更全面的获益。"

热珀西亚良好的疗效和安全性与其作用机制密切相关。作为一种全新分子设计的S1P受体调节剂，热珀西亚可高选择性地与S1P受体亚型1（S1P1）和亚型5（S1P5）结合，适度抑制淋巴细胞迁出；更多入脑，可直接作用于中枢进行抗炎和神经保护。此外，药物代谢平稳、途径广泛，因此无需首剂心脏监测（重大心血管疾病患者除外）和基因检测，便于启动治疗。

百时美施贵宝副总裁、中国及亚洲区域市场总经理、中国区总裁陈思渊女士表示："热珀西亚是百时美施贵宝中国在自身免疫疾病领域的起点，但我更期待它能成为多发性硬化患者重回美好人生的转折点，通过‘躯体+认知'双重保护为他们的健康保驾护航。只有为患者所用，创新才真正创造价值。因此，百时美施贵宝将与政府、支付方和行业伙伴紧密携手、通力合作，通过创新模式和多元举措来提升药物可及性，为我国的多发性硬化患者缔造健康福祉，践行‘中国2030战略'这一长期承诺。"

[1] 《多发性硬化诊断和治疗中国专家共识（2018版）》，中国神经免疫学和神经病学杂志2018年11月第25卷第6期 Chin J Neuroimmunol & Neurol 2018，Vol.25，No.6，387:394

[2] MS Australia. Understanding Multiple Sclerosis. 2020.

[3] Manca R, et al. J Neurol Sci. 2018;388:115-127.

[4] Sumowski JF, et al. Neurology. 2018;90:278-288

[5] Campbell J, et al. Postgrad Med J. 2017;93(1097):143-147.

[6] Deloire, et al. Multiple Sclerosis 2010;16:581–587.

[7] Sormani MP, et al. Mult Scler. 2017 Apr;23(5):656-664.

[8] Pitteri M, et al. Mult Scler. 2017;23(6):848-854.

[9] Comi, G, Kappos, L, Selmaj, KW, et at. Safety and efficacy of ozanimod versus interferon beta-1a in relapsing multiple sclerosis (SUNBEAM): a multicenter, randomized, minimum 12-month, phase 3 trial. The Lancet: Neurology. DOI: 10.1016/S1474-4422(19)30239-X.

[10] Cohen, JA, Comi, G, Selmaj, KW, et al. Safety and efficacy of ozanimod versus interferon beta-1a in relapsing multiple sclerosis (RADIANCE): a multicenter, randomized, 24-month, phase 3 trial. The Lancet: Neurology. DOI: 10.1016/S1474-4422(19)30238-8.

[11] ZEPOSIA (ozanimod) capsules for oral use. Bristol Myers Squibb Pharmaceutical Corporation. Full prescribing information. 3/2020.

本资料中涉及的信息仅供参考，请遵从医生或其他医疗卫生专业人士的意见或指导。

关于多发性硬化

多发性硬化是一种以中枢神经系统炎性脱髓鞘病变为主要特点的免疫介导性疾病，其病因尚不明确，可能与遗传、环境、病毒感染等多种因素相关[1]。髓鞘损伤会干扰大脑与身体其他部位之间的通信，最终导致神经退行性损害，这一过程目前尚不可逆[12]。

复发型多发性硬化症包括临床孤立综合征、复发-缓解型疾病和活动性继发进展型疾病[13]。其中，复发-缓解型疾病是诊断时最常见的类型，80%-85%的患者初诊时被诊断为复发-缓解型疾病，其表现为明显的复发和缓解过程，每次发作后均基本恢复，不留或仅留下轻微后遗症[1]。约10%-15%的患者被诊断为进展型疾病[13]。

关于SUNBEAM和RADIANCE研究

SUNBEAM研究和RADIANCE研究均为全球多中心、随机、双盲、阳性药物平行对照的III期临床研究，旨在评估奥扎莫德两种口服剂量（0.92mg和0.46mg，每日一次）与干扰素β-1a相比，治疗成人复发型多发性硬化患者的疗效和安全性。前者共纳入1346例患者，为期12个月；后者共纳入1320例患者，为期24个月。 SUNBEAM（12个月）及RADIANCE（24个月）主要研究结果数据汇总研究终点时间奥扎莫德0.92mg组干扰素β-1组降低百分比对比对照药物组的P值年复发率（ARR） 12个月 0.18 0.35 -48 % P 24个月 0.17 0.28 -38 % P T1加权GdE病灶平均数量 12个月 0.16 0.43 -63 % P 24个月 0.18 0.37 -53 % P=0.0006 新发\/扩大T2病灶平均数量 12个月 1.47 2.84 -48 % P 24个月 1.84 3.18 -42 % P 与基线相比，全脑容量平均百分比下降（%） 12个月 -0.41 -0.61 -31 % P 24个月 -0.71 -0.94 -26 % P 与基线相比，皮层灰质容量平均百分比下降（%） 12个月 -0.16 -1.00 -84 % P 24个月 -0.44 -1.11 -60 % P 与基线相比，丘脑容量平均百分比下降（%） 12个月 -1.12 -1.72 -32 % P 24个月 -1.40 -1.85 -27 % P=0.0004 SDMT评分有临床意义改善的患者比例 12个月 35.6 % 27.9 % \/ P=0.0302

关于热珀西亚®（盐酸奥扎莫德胶囊）

热珀西亚是一种口服鞘氨醇1-磷酸（S1P）受体调节剂，可高亲和力结合S1P受体1和5（S1P1和S1P5）[11]。热珀西亚可适度抑制淋巴细胞迁出，减少外周血中淋巴细胞数量[11]。热珀西亚对多发性硬化发挥治疗作用的机制尚不完全明确，可能与减少淋巴细胞向中枢神经系统的迁移相关[11]。

热珀西亚是全球首个同时获批复发型多发性硬化和溃疡性结肠炎这两项适应症的S1P受体调节剂：美国食品药品监督管理局（FDA）分别于2020年3月和2021年5月批准热珀西亚用于治疗成人复发型多发性硬化症和中度至重度活动性溃疡性结肠炎成人患者；欧盟委员会（EC）则分别于2020年5月和2021年11月批准热珀西亚用于治疗由临床或影像学特征定义的活动性复发缓解型多发性硬化症成人患者和对常规疗法或生物制剂应答不足、失应答或不耐受的中度至重度活动性溃疡性结肠炎成人患者。

此外，针对热珀西亚治疗克罗恩病的临床研究也正在全球范围内开展中。

注：热珀西亚溃疡性结肠炎和克罗恩病适应症尚未在中国获批 [12] National Multiple Sclerosis Society. What Causes MS? www.nationalmssociety.org\/What-is-MS\/What-Causes-MS. Accessed March 25, 2020. [13] National Multiple Sclerosis Society. Types of MS. www.nationalmssociety.org\/What-is-MS\/Types-of-MS. Accessed March 25, 2020.