FDA怎样鼓励CGT产品申报？ | FDA华人系列之丁洪流

2024-03-24

基因疗法细胞疗法突破性疗法快速通道加速审批

// 出海到美申报的中国CGT企业需谨慎选择中美双报，对资源有限的创新药企而言，可在中国积累一定有效数据后再向FDA申报。细胞和基因疗法（CGT）的新技术正不断更迭，监管部门也随之调整审评策略，加快审评步伐。FDA的再生医学先进疗法（RMAT）认定，介于快速通道认定和突破性治疗认定之间，仅需初步临床证据即可申请，但前FDA药物审评和研究中心资深审评官丁洪流博士表示，即便如此，也要保证数据结果积极并具备创新性，RMAT审评非常严格。丁洪流以加入工业界后的亲历案例，提示出海到美申报的中国CGT企业，谨慎选择中美双报，对资源有限的创新药企而言，可在中国积累一定有效数据后再向FDA申报。同时他建议出海企业宜尽早开展MRCT研究，尤其异体CAR-T要重点关注产品的种族差异性。此外，近期获批的TIL疗法Amtagvi，丁洪流也提醒企业除了关注CGT产品的疗效和安全性，质量也至关重要，三者缺一不可。丁洪流博士京弗医疗总裁RMAT认定是FDA在2016年《21世纪治愈法案》（21st Century Cures Act）中颁布的加速CGT审评的特殊路径，独立于其他加速审评通道。如今，该评审通道以历史数据说明了其实际激励和加速推动作用，自实施以来已累计有101个CGT产品申请并通过了RMAT认定，且有7款获得RMAT认定后成功获批上市。迄今，FDA已累计批准了36款CGT产品，其中12个基因疗法与9个细胞疗法。特殊的CGT审评路径研发客：RMAT认定有何特殊之处？丁洪流：某种意义上，RMAT认定的要求介于快速通道认定和突破性治疗认定之间。突破性治疗要求有明显的临床获益，要求疗效比现有治疗有实质性的提高。RMAT认定的临床疗效不要求比现有治疗更好。快速通道认定则不硬性要求有临床数据。企业在获取初步的积极临床数据就能申请RMAT认定。获得认定后，FDA会更多介入产品开发，企业可以在临床早期就获得与FDA频繁沟通的便捷途径。CGT疗法多是创新产品，存在工艺复杂、安全风险大、个体化差异大等不确定因素，且目标适应症多为罕见病，初创公司缺乏研发及临床试验经验，FDA可以通过沟通交流给予反馈和指导。为保证产品开发质量，FDA也希望能早期对产品进行系统监管，发现问题并及早解决。RMAT审评严格，门槛相对较高。所申报的产品不仅要有创新性，还要求必须有初步疗效数据，即在临床试验中取得积极结果，具有治疗严重或危及生命疾病的潜力。据FDA官网的统计，FDA受理的248项RMAT认定申请中，拒绝和申请人主动撤回数量达143个，超过半数，也显示出FDA在授予RMAT认定时的严谨态度。研发客：能否举例说明CGT企业在申请RMAT认定和产品出海注册申报的注意事项？丁洪流：获得RMAT认定对企业的益处显而易见，表示FDA初步认可了其产品的安全和有效性数据。但在申请前企业还应谨慎，对产品的质量和临床数据要有充分的把握。以我加入工业界后参与申报的一项CGT项目为例。此前该产品准备以国内IIT数据在美申报RMAT认定，而经企业及多方初步评估，认为当时的数据准备尚不充分而暂时搁置，后经充分准备，以IIT数据和后续在国内的2期临床初步结果，成功获得FDA的RMAT资格认定。对于中国企业出海申报，没有统一模式，而是要量体裁衣，根据不同产品的特点、结合公司运营状况和发展阶段，设计不同的出海战略。如果是创新药，建议MRCT研究开展得越早越好。以CAR-T中的通用型（即异体）细胞疗法为例，监管机构可能会关注产品的种族差异性，中国人种来源的通用产品是否能支撑在其他人种中的疗效及安全性，目前尚未有定论，挑战和不确定性要比自体疗法大很多，早期MRCT的开展可以避免后续潜在的重复/额外试验要求。在中国开展早期临床并积累初步数据后，再向FDA申报，寻求反馈和建议后决定下一步产品开发策略，对于一些资源有限的创新药企也不失为谨慎和稳妥的现实选择。再看近期获批的TIL疗法Amtagvi（lifileucel），是FDA与企业间经艰难复杂的沟通后成功案例。该产品在获批前，分别于2019年、2021年和2023年9月被FDA延期审评，主要关注点是产品的效力分析数据。虽然Amtagvi在2020年就在黑色素瘤中获得积极临床数据，DCR达80.3％，ORR达36.4%，且在肺癌及宫颈癌的适应症上也初步显示良好的治疗结果，但FDA并非因亮眼的临床数据而放松对产品质量的要求。开发该产品的公司Iovance虽然经历了重大挫折，但一直保持与FDA的积极沟通，提供效力测定矩阵并收到了FDA的积极反馈直至产品最终获批上市。从Amtagvi上市申报的曲折经历可以看到，药品的质量、有效、安全性这三者缺一不可。此外，与FDA沟通不应有抵触情绪，也没有捷径可循。CGT法规的发展趋势研发客：针对CGT疗法审评，FDA的法规和指南的发展体现了什么特点？丁洪流：科学技术发展是推动法规、指南出台和更新的依据。指南的推出需要新技术的推动，FDA需要提前布局。FDA对CGT监管指南从早期的通用要求，逐渐细分到针对单类产品出台指南，例如2024年1月正式发布的针对CAR-T的《嵌合抗原受体(CAR)T 细胞产品的研发考量》[Considerations for the Development of Chimeric Antigen Receptor (CAR) T Cell Products]，以及针对基因编辑的《包含人类基因组编辑的人类基因治疗产品》（Human Gene Therapy Products Incorporating Human Genome Editing）指南，都是FDA顺应科学发展的变化做出的指南更新。随着技术不断发展，CGT产品的法规会逐渐细化和明晰，不同细胞或基因治疗产品的差异很大，需要针对不同种类产品制定专门指南。研发客：您提到《嵌合抗原受体(CAR)T细胞治疗的研发考量》指南，该指南对CAR-T疗法的审评而言有何特殊指导意义？丁洪流：以指南中的临床部分为例。指南从研究人群、治疗计划、临床药理、安全评估与监测、以及后期长期随访，对CAR-T临床研究进行了非常详细的描述和建议。其中特别关注了CAR-T的安全性，要求产品的临床方案建立足够保护受试者的安全风险监测计划。引发CAR-T安全性的因素是多方的，例如CMC方面，杂质污染、细胞来源都会造成安全隐患。产品技术方面，科学对病毒载体基因组致癌风险的一直存有疑虑，此外还有产品机制本身容易引发的CRS、ICANS等副作用。这些因素造成的安全性影响在临床期间无法完全监测，指南要求对产品长期随访，这也显示了对药品全生命周期的监测和综合分析。此外，指南还对异体CAR-T的安全性做出要求，需要特别关注移植物抗宿主病（GVHD）。异体CAR-T细胞上抗原受体TCR可能会识别患者体内的抗原，从而引起免疫反应引发GVHD，多种敲除TCR受体的策略是否有效减轻/消除GVHD尚有待临床广泛验证。研发客：未来CGT领域的法规和指南发展有何趋势？丁洪流：未来FDA监管政策会继续顺应科学、同步科学，根据不同类型产品发布各种指南要求。例如诱导多能干细胞（iPSC），将来应该会有该领域的指南发布。目前有众多企业在该领域布局，且已有产品进展至3期临床阶段。从产品本身看，iPSC疗法新颖，可以跨越肿瘤在多种适应症中拓宽应用场景。越是复杂和新颖的技术，FDA越会关注和更新。此外，从FDA灵活的审评政策中可以看出，CGT产品获得加速批准将成为常态。另一方面，对CGT产品的上市后要求（PMR）也会成为常规要求，对新技术的监管，短时间内很难完全确定安全性和有效性，通过上市后进一步观察、拉长时间窗口对CGT产品尤为重要，CAR-T指南要求对慢病毒载体15年随访期是一个代表性的例证。科学监管，全程参与研发客：能否以案例说明FDA对CGT疗法的审评策略？丁洪流：FDA对CGT疗法的审评是既严谨、又灵活。以CRISPR基因编辑药物Casgevy为例，FDA在召开专家委员会时，因产品的疗效数据优异，并未过多挑战其有效性数据，而是集中讨论了产品是否存在脱靶风险。由于是首个CRISPR基因编辑产品，出于严谨，FDA对其安全性有所顾虑。虽然最终讨论没有发起投票，但专家一致持乐观态度。同时Casgevy还在一项名为CLIMB 131的临床研究中，对接受Casgevy治疗的患者进行为期15年的跟踪研究，满足了FDA对CGT产品上市后进行安全监测的要求。因此，FDA搁置现阶段临床安全性的顾虑快速批准了该产品的上市申请。相反的案例是FDA在2023年6月拒绝了Brainstorm的自体干细胞疗法NurOwn。这是FDA第三次拒绝该产品，最近一次专家委员会也以17:1投出了反对票。主要原因是该产品在3期临床试验中主要疗效终点和次要终点皆未能达到， FDA基于科学的严谨性拒绝接受Brainstorm的多次申诉。Brainstorm申诉的理由之一，是认为产品的亚组分析在病情较轻患者中具有临床意义的疗效。然而，亚组分析结果不能作为审评依据以支持产品批准，只能作为进一步开展临床研究与否的决策依据。临床研究在初始方案设计时，样本量、临床评估均根据主要终点指标设计，亚组的分析结果不能排除临床偶然性。厂家另一个主要申诉理由是，患者接受治疗后在脑脊液生物标志物改善显著且具有统计学意义,但该生物标志物能否作为替代指标支持批准上市值得商榷。替代指标仅在得到广泛验证应用被行业普遍接受的情况下，例如ORR方可替代临床终点用于药品审批。科学发展具有其固有的局限性，难以短时间观察并解决所有问题，为推进CGT等新技术疗法不断前行，FDA会在坚持现有科学认知的基础上灵活调整审评和监管策略，接受一定程度的产品不确定性，辅以因为CGT领域安全性问题特殊性而重点关注的上市后安全监测，以确保在保证安全的情况下该领域近年来不断涌现的在疑难杂症上有突破性疗效的产品尽早惠及广大患者人群。研发客：FDA工作期间您最大的感受是什么？丁洪流：在FDA的10年工作期间，我感触最深的是科学严谨的监管态度和全程参与审评的重要性。FDA的任何监管决策都是以科学为基础的。例如在新药审评中，综合和参考各利益相关方的意见，包括企业、学术界、患者、医疗机构、外部专家等。只要意见具有科学依据，FDA都会一定程度吸收和采纳，尽管最后的审批决策是由FDA决定。另一方面，由于近年来科学技术的迅速发展和知识信息的急剧增长，在针对某个新药审评时，FDA会纳入各类审评部门的专家组成一个团队，要求从产品CMC、非临床、临床、统计、药物安全警戒等全流程给予关注。产品不同的阶段的审评由相关负责部门主导，其他部门从不同的科学和法规角度提供审评意见。例如在Pre-IND阶段，临床审评部门在此时可以参与审评讨论，基于其他同类已上市产品的临床审评资料，帮助提前预测新产品未来可能的疗效或安全性。以一个新申报CAR-T的IND审评为例，细胞因子释放综合征（CRS）是FDA重点关注的不良反应，仅凭体外和动物试验数据可能无法判断潜在的安全性隐患。参考已上市CAR-T及已批准/正在进行临床试验产品的积累数据，可以帮助预测新产品产生CRS反应的可能性和严重程度。下期预告：前FDA医疗器械审评中心高级政策顾问、首席审评员胡育志博士，将解读FDA制定政策及法律理念流程，并透过器械审评对比药物监管的异同。点击下方标题，回顾FDA华人审评员访谈文章君实 PD-1通过FDA检查背后的故事|FDA华人系列之王刚四个案例了解FDA审评焦点|FDA华人系列之陈刚从FDA幕后到台前，定量药理经历了什么？|FDA华人系列之王亚宁肿瘤药研发能从慢病管理借鉴什么?｜FDA华人系列之肖申细胞疗法CMC审评，FDA关注哪些风险点？｜FDA华人系列之杜新编辑 | 姚嘉yao.jia@PharmaDJ.com 总第2075期访问研发客网站可浏览更多文章www.PharmaDJ.com