11：0！礼来 阿尔茨海默病疗法获FDA咨询委员会支持

2024-06-10

临床3期临床结果加速审批临床成功

▎药明康德内容团队编辑今日，美国FDA外周和中枢神经系统药物咨询委员会（PCNS）以11比0的投票结果，一致认定礼来（Eli Lilly and Company）的阿尔茨海默病（AD）抗体疗法donanemab用于治疗早期症状性阿尔茨海默病患者的益处大于风险，并同时以11比0的投票结果认定礼来提交的数据显示该药物有效。虽然FDA不必遵循咨询委员会的建议，但今天会议一致性的结果显示donanemab获得批准的可能性增加，FDA通常在咨询委员会召开后1-2个月做出监管决定。 Donanemab上市申请的依据阿尔茨海默病是老年人中最常见的神经退行性疾病，而淀粉样蛋白沉积是患者大脑的标志性特征。靶向淀粉样蛋白是阿尔茨海默病新药开发的重要方向之一。Donanemab与名为N3pG的淀粉样蛋白亚型特异性结合，通过靶向这一亚型，donanemab能够特异性地与大脑中的淀粉样斑块相结合，从而促进淀粉样斑块的清除。 ▲TRAILBLAZER-ALZ 2试验设计与结果摘要（图片来源：参考资料[4]） Donanemab的上市申请主要基于3期研究TRAILBLAZER-ALZ 2的结果。该试验是一项双盲、安慰剂对照研究，旨在评估donanemab对60-85岁、具有确认AD神经病理学特征的早期症状性AD患者的安全性和有效性，这些患者具有轻度认知障碍或AD导致的轻度痴呆。受试者按照其正电子发射断层扫描（PET）成像所显示的tau水平，分为低-中等tau组或高tau组（疾病进展的后期病理阶段）。然后，所有受试者都通过衡量认知和功能的量表进行18个月的评估，包括综合阿尔茨海默病评级量表（iADRS）和临床痴呆评级-框架总和（CDR-SB，评分越高意味着患者临床功能越低）。该试验共招募了来自8个国家的1736名受试者。 ▲试验患者自基线至76周的iADRS与CDR-SB变化（图片来源：参考资料[4]）之前公布结果显示，低-中等tau组患者（n=1182）在接受donanemab治疗后，分别显著改善患者iADRS与CDR-SB指标达35%与36%。在所有淀粉样蛋白阳性的早期症状性AD患者中（n=1736），使用donanemab分别显著改善其iADRS与CDR-SB指标达22%与29%。其中，在轻度认知障碍患者（n=214）中，donanemab治疗导致其iADRS指标改善达60%，此数值在CDR-SB上为46%。咨询委员会议中的讨论 Donanemab在试验中所展现的积极结果使得业界普遍认为该疗法最终会获FDA批准上市，然而由于donanemab临床试验设计的独特性，FDA在进行审评时显得更为谨慎。这次会议主要针对以下几个主题进行讨论： Donanemab的安全性 FDA特别关注donanemab的安全性，尤其关注接受donanemab治疗患者出现淀粉样蛋白相关成像异常（ARIA）的副作用。ARIA是与淀粉样斑块清除抗体类疗法有关的不良反应，通常表现为大脑某个或多个区域的暂时性肿胀（ARIA-E）或微出血（ARIA-H），可以通过核磁共振成像（MRI）检测到。ARIA是由于药物刺激免疫系统清除大脑血管附近堆积的淀粉样蛋白所引起。虽然ARIA并不总是伴有临床症状的出现，但也可能致命。会议上咨询委员询问美国FDA如何处理已知的ARIA风险因素，例如在开始治疗前患者颅脑扫描中发现的微出血数量。美国FDA临床安全审评员Natalie Branagan博士表示，一些患者在接受礼来疗法的研究期间出现了新的微出血，但治疗效果仍然良好，因此该机构“很难说这是绝对的禁忌适应症”。咨询委员大多认为对一般AD患者而言，接受donanemab治疗的益处大于风险。不过关于如何对待携带APOE4基因的患者则存在争议。拥有APOE4基因变异会增加罹患阿尔茨海默病的几率，并大大增加患者发生ARIA的风险，尤其是当患者拥有两个该基因副本时。Branagan博士表示，美国FDA强烈建议患者进行基因检测，但不会强制要求，部分原因是它会给患者及其亲属带来许多令人不安的问题。停药对AD患者的影响为何根据现有的AD标准治疗，患者一旦开始进行治疗，通常会终生使用该药物以控制临床症状。而在礼来的试验中，一旦PET扫描显示该药物已基本清除患者颅脑淀粉样斑块，患者便可停止服用donanemab。阿尔茨海默病药物研发基金会联合创始人兼首席科学官Howard Fillit博士认为，与长期使用相比，这不仅带来潜在的经济效益，对无需继续接受治疗的患者来说也带来了巨大的临床效益，这是donanemab最大的潜在优势之一。许多咨询委员会成员在会议上表示，礼来试验设计患者可在达到淀粉样蛋白清除率标准后便停止给药，这代表阿尔茨海默病治疗的改变，是一项创新的举措。他们认为这对患者来说是一件好事，但委员会成员想知道在现实世界中的临床医生该如何确定何时停止用药。哈佛医学院神经内科主任Merit Cudkowicz博士表示：“患者不要服用过量的药物，这很好，但我认为，对于临床医生来说，决定何时重新进行PET扫描可能具有挑战性。” 图片来源：123RF 礼来正在进行的一些长期随访开放标签研究，将有助于为医生提供有关停止治疗和随后重启治疗等在临床实行上更明确的建议。 Tau生物标志物在donanemab临床试验设计中，除了针对大脑中淀粉样蛋白进行研究外，礼来也将大脑tau蛋白纳入分析。几十年来，淀粉样蛋白假说是解释AD发病机制的重要假说。即大脑中β淀粉样蛋白（Aβ）的积累，最终形成称为斑块的团块是导致这种疾病的主要原因。淀粉样斑块触发大脑中的tau蛋白聚集在一起并在神经元内部扩散。通常当患者进入这一阶段，就会开始出现记忆丧失等症状。礼来发现，donanemab对75岁以下、tau水平为低至中等的患者效果更好，可将认知能力下降速度减缓近50%。而tau水平较高、病情较为严重的患者从该药物中获益不大，仅将病情减缓了约20%。然而礼来认为在现实当中并不需要对患者进行tau水平检测，这是由于在donanemab相关的TRAILBLAZER项目开发计划当中，试验结果显示无论患者的tau水平为何，患者皆可从donanemab治疗中获益。在会议中，美国FDA神经科学主任Teresa Buracchio博士表示，FDA并不认为tau亚群的差异会改变其批准或拒绝donanemab的决定，但它可能会影响药物标签上的措辞。一些咨询委员会专注于如何根据已有试验结果，推测对大脑中无tau蛋白或其水平很低的患者，这些患者并未包括在礼来的研究中。礼来和一些科学家预计这些患者可能会获得更大的益处，因为他们处于疾病的早期阶段。美国国立卫生研究院生物统计学家Dean Follmann博士表示：“对于了解给药的最佳时间点，以及持续使用这种药物益处的研究相当重要。” 此外，咨询委员会主席、斯坦福大学医学院病理学系主任Thomas Montine博士表示，委员会的绝大多数成员认为强制要求患者进行tau成像检测是没有必要的，而且会引起严重的实际执行上的问题。图片来源：123RF FDA咨询委员会的积极投票结果无疑为礼来在donanemab开发过程中注入一剂强心针。期待该药物最终的审评结果能为整个AD领域带来正面积极的影响，最终使得更多AD患者获得有效、安全的治疗。 ▲欲了解更多前沿技术在生物医药产业中的应用，请长按扫描上方二维码，即可访问“药明直播间”，观看相关话题的直播讨论与精彩回放参考资料： [1] FDA advisors back Lilly’s Alzheimer’s drug, setting stage for approval after delay. Retrieved June 10, 2024 from https://endpts.com/fda-advisors-back-lillys-alzheimers-drug-setting-stage-for-approval-after-delay/ [2] Lilly's donanemab sails through FDA meeting with 2 unanimous votes in favor. Retrieved June 10, 2024 from https://www.fiercebiotech.com/biotech/lillys-donanemab-sails-through-fda-meeting-unanimous-votes-favor [3] Five questions on the future of Lilly’s Alzheimer’s drug, from Dunn’s legacy to ARIA. Retrieved May 7, 2024 from https://endpts.com/five-questions-on-the-future-of-lillys-alzheimers-drug-from-dunns-legacy-to-aria/ [4] Sims JR, Zimmer JA, Evans CD, Lu M, Ardayfio P, Sparks J, Wessels AM, Shcherbinin S, Wang H, Monkul Nery ES, Collins EC, Solomon P, Salloway S, Apostolova LG, Hansson O, Ritchie C, Brooks DA, Mintun M, Skovronsky DM; TRAILBLAZER-ALZ 2 Investigators. Donanemab in Early Symptomatic Alzheimer Disease: The TRAILBLAZER-ALZ 2 Randomized Clinical Trial. JAMA. 2023 Aug 8;330(6):512-527. doi: 10.1001/jama.2023.13239. PMID: 37459141; PMCID: PMC10352931. 免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。版权说明：本文来自药明康德内容团队，欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「药明康德」微信公众号回复“转载”，获取转载须知。分享，点赞，在看，聚焦全球生物医药健康创新