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全球首创糖免疫疗法,诺奖得主的biotech如何颠覆
癌症
治疗?
2023-11-03
·
动脉网
免疫疗法
并购
细胞疗法
在过去的十余年里,免疫疗法彻底改变了
癌症
治疗的方式。通过免疫检查点阻断(ICB)的
癌症
免疫治疗,包括阻断细胞毒性T淋巴细胞蛋白4(CTLA-4)和
PD-(L)1
的抗体,显著改善了
癌症
患者的预后。但是,即便是被称为“神药”的
PD-1
,也并不是对患者100%起效——相关数据表明,在单药治疗的情况下,
PD-1
的应答率为10%~20%,与其他药物联用后才可将有效率提高到60%以上。因此,迫切需要寻找新的开发策略来更有效地参与抗
肿瘤
免疫反应,以扩大受益患者的群体。为了寻找突破口,一些科学家关注到癌细胞表面的糖分子——唾液聚糖(唾液酸)。唾液聚糖是一种特殊的聚糖,它可以被一系列表面蛋白所识别,这些表面蛋白主要存在于先天免疫细胞上,也存在于
肿瘤
部位的活化T细胞上。来自瑞士巴塞尔大学生物医学系Heinz Lubli教授团队和2022年诺贝尔奖化学奖得主、
斯坦福大学
教授Carolyn Bertozzi等的研究发现,癌细胞可以通过表面的唾液聚糖与免疫抑制性受体结合,逃避免疫细胞的攻击。这项研究证明了治疗性去唾液酸化在抗
肿瘤
方面的有效性和可行性,并突出了其与经典免疫检查点联合使用的潜力。为了进一步推动糖免疫疗法的开发与应用,2015年,Carolyn Bertozzi教授与Jim Broderick、Paul Crocker联合创办
Palleon Pharmaceuticals
,针对糖免疫检查点轴(Siglec-Sialoglycan)为主要机制进行药物开发,主要用于
癌症
治疗及其他治疗领域,包括传染病、
神经变性
、
炎症
和
纤维化
。三个公司卖了超20亿,第四次创业联合诺贝尔化学奖得主2015年,SR One(前为
GSK
风险投资部门)第一位常驻企业家,Jim Broderick,试图寻找机会创办第四家公司。在此之前的14年间,Broderick担任Morgenthaler Venture的合伙人,专注于投资生物技术和医疗设备领域。从2004年开始,Broderick便不满足于在产业中只担任投资人的角色,先后加入
OncoMed
和
Spine Wave
的董事会。2006年,Broderick联合创办生物技术公司
Promedior
,致力于开发
特发性肺纤维化
治疗药物,后被
罗氏
以3.9亿美元的前期现金款项收购;2007年,Broderick创办
SetPoint Medical
,开发可植入的神经刺激设备以治疗
炎症性疾病
;之后,Broderick联合创办生物制药公司
Ra Pharma
,于2016年登陆纳斯达克,2019年被UCB以21亿美元高价收购。第四次创业,Broderick将目光放在先天免疫领域——存在于先天免疫细胞和
肿瘤
部位活化T细胞上的唾液聚糖。由此,Broderick与在唾液聚糖与
癌症
治疗领域颇有研究的Carolyn Bertozzi教授结缘,而Carolyn的研究正巧是另一位科学家Paul Crocker早期进行细胞培养试验的基础。在深入沟通后,2015年,Broderick、Carolyn及Paul便决定共同创办
Palleon
。在外媒的采访中,Broderick还透露了这次合作的一个小插曲,彼时糖生物学具有复杂性且前景尚不清晰,Carolyn对此深表担忧,Broderick却告诉她“我坚信糖生物学在
癌症
领域具有巨大的机会,为此已经放弃了其他项目的推进。”探索
癌症
治疗的新机制:糖免疫检查点轴2022年底,Carolyn Bertozzi教授与瑞士巴塞尔大学生物医学系Heinz Lubli教授团队关于糖免疫的研究被发表在《Science Translational Medicine》上。这项研究同时也证明了
Palleon
坚持多年的技术路线的可行性。在
肿瘤
微环境中,
肿瘤
的唾液酸化有助于建立免疫抑制环境,并通过参与
肿瘤
浸润免疫细胞上表达的免疫调节性免疫球蛋白样凝集素(Siglec受体)来抑制抗
肿瘤
免疫反应。Palleon采取的糖免疫检查点轴——唾液酸聚糖-Siglec轴是一种新的免疫检查点,可以作为靶点来驱动先天性和适应性抗
肿瘤
免疫。 人类至少表达出14种独特的Siglec,并各自具有不同的首选唾液酸聚糖配体。大量的受体在何不同结构的唾液酸聚糖在免疫系统中具有广泛的表达模式,确切的机制尚不清楚,其在
癌症
中介导的免疫抑制也就无法用传统的方法来解决。为了解决这个问题,以糖免疫检查点轴(sialoglycan-siglec轴)作为主要机制进行药物开发的Palleon,开发了EAGLE平台和HYDRA平台。■ EAGLE平台EAGLE平台主要构建工程化人唾液酸酶,通过酶促反应去除
肿瘤
和免疫细胞表面的唾液酸,解除其诱导的免疫抑制作用,增强抗
肿瘤
免疫能力。
肿瘤
去唾液酸化过程 图源:Palleon官网据Palleon,EAGLE技术作用机制设计先天性免疫和适应性免疫两种,体内研究表明EAGLE技术能降低
肿瘤
细胞表面的唾液酸水平,另外,多种EAGLE制剂在临床前
肿瘤
模型中实现了单药治疗
肿瘤
完全消退。■ HYDRA平台HYDRA平台是一种基于免疫组织化学的转化研究技术,可以识别病人特定
肿瘤
表面的唾液酸聚糖特征,量化
癌症
患者样本中的免疫抑制性唾液酸聚糖密度以用于临床开发和药效学活性评估,解决了由唾液酸聚糖的异质性和复杂性带来的无法检测细胞表面聚糖模式的问题。目前,HYDRA平台主要用于确定适应症的优先次序、未来临床病人富集策略,并指导候选治疗药物的最佳剂量。多条候选管线,与国内药企牵手2006年,
加州大学戴维斯分校
生物化学与分子生物学博士李鹏加入
Palleon
担任CEO。此前,李鹏曾在
Medimmune
、
阿斯利康
工作超过15年,领导药物发现计划和多个跨职能项目团队。另外,李鹏共发表了30多篇论文,拥有20项专利。加入
Palleon
后,李鹏领导了技术平台EAGLE和HYDRA的建设和发明,并领导早期研究开发工作,包括药理学、毒理学和CMC等。有证据表明,唾液酸聚糖的失调还与集中
炎症性疾病
相关,包括
类风湿性关节炎
、
特发性肺纤维化
喝
自身免疫性血管炎
。目前,
Palleon
主要布局在
癌症
和
炎症性疾病
两个方向。
癌症
候选管线图源:Palleon官网
炎症性疾病
候选管线 图源:Palleon官网以下介绍几个Palleon的主要管线。■ E-602E-602是
Palleon
基于EAGLE技术平台开发的一款潜在First-in-class唾液酸酶融合蛋白,将唾液酸酶(Neu2)与人类抗体的Fc片段相融合,可以通过降解
肿瘤
和免疫细胞表面具有免疫一直作用的唾液聚糖,恢复抗癌免疫力。临床前试验证明,
E-602
可以去除T细胞和
肿瘤
细胞上的唾液酸,恢复先天性和适应性抗
肿瘤
反应,同时作为单药在多种小鼠
肿瘤
模型中显示出优越的抗
肿瘤
活性。其I期临床数据显示,
E-602
的32天重复剂量GLP NHP毒性研究表明,耐受性良好,无观测不良效应水平(NOAEL)确定为100毫克/千克。
E-602
的1期试验结果验证了糖免疫检查点抑制剂的作用机制,
E-602
剂量依赖性降低外周免疫细胞的唾液聚糖修饰,并且激活循环免疫细胞活性。目前,
E-602
的临床1/2期临床试验已于今年6月启动,将对
晚期癌症
患者进行评估。■ E-434E-434,HER2-唾液酸酶同样来自于
Palleon
的技术平台EAGLE。
HER2
-唾液酸酶靶向表达
HER2
(低表达或高表达)的
肿瘤
,以增强
肿瘤
细胞的去唾液酸化。这些分子保留了其
HER2
街道的抗
肿瘤
活性。2022年6月,
Palleon
与
复宏汉霖
达成战略合作,共同开发
HER2
-唾液酸酶。
Palleon
将主导两款产品的早期研究,双方将共同负责临床前和全球临床开发并分担相应费用。
复宏汉霖
将拥有两款产品在中国(包括香港、澳门及台湾地区)的独家许可,
Palleon
将保留其它的全球区域的权利。针对合作开发的第二款产品,
复宏汉霖
将根据其提供的抗体技术在Palleon 区域授予Palleon 独家许可,并有权根据该许可享有Palleon 区域的销售分成。
Palleon
将获得首付款,以及不超过1.965 亿美元的研发及商业化里程碑付款,此外还将享有在
复宏汉霖
区域的销售分成。■ PD-L1-唾液酸酶PD-L1-唾液酸酶也是
Palleon
的EAGLE平台的一种新型糖免疫学治疗药物。
PD-L1
-唾液酸酶旨在靶向表达
PD-L1
的
肿瘤
和免疫细胞,以增强
肿瘤
细胞和免疫细胞的去唾液酸化。这些分子还阻断
PD1
/
PD-L1
相互作用。在CT26-h
PD-L1
转基因共生小鼠
肿瘤
模型中,PD-L1-唾液酸酶更高效的去除表达
PD-L1
的免疫细胞和
肿瘤
细胞表面的唾液酸,并显示出比其母体唾液酶或抗
PD-L1
单抗更好的抗
肿瘤
活性。开创糖免疫疗法的
Palleon
在CEO李鹏上任后,便开始推进与国内医药企业的合作和联系。除了与
复宏汉霖
达成战略合作外,自2018年开始,
Palleon
便与
药明生物
建立合作关系,共同推进生物创新药管线开发进程,包括核心管线
E-602
。Siglec及配体是
Palleon
的核心技术路线,而更多关注Siglec的企业则是将目光聚焦在抑制型受体中——目前,
Siglec-9
配体的上调已在人类
结直肠癌
、
前列腺癌
、
乳腺癌
和
非小细胞肺癌
中得到证实。
Innate Pharma
、
Alector
等多家公司已经加入免疫肿瘤学的潮流,对多种Siglec受体进行研究。在2018年的美国
癌症
研究协会(AACR)发起了首次以“糖科学”为主题的会议上,
耶鲁大学
放射
肿瘤
学家Joseph Contessa曾说过,“由于
肿瘤
依赖糖蛋白来生存和发展,那么就像已经广泛使用的化疗和蛋白酶体抑制剂一样,阻止糖粘附在蛋白质上的药物必然可以对抗
癌症
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机构
Roche Holding AG
上海复宏汉霖生物技术股份有限公司
OncoMed Pharmaceuticals, Inc.
[+15]
适应症
肿瘤
神经变性
炎症
[+8]
靶点
PD-1
HER2
PDL1
[+1]
药物
Anti-dyskinesia therapeutic(Bio3 Research)
E-602
标准版
¥
16800
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