Nature Medicine: Resmetirom治疗非酒精性脂肪肝：一项随机、双盲、安慰剂对照的3期临床试验

2023-12-23

优先审批临床3期临床结果临床2期ASH会议

2023年9月13日，美国食品药品监督管理局（FDA）已受理Madrigal Pharmaceuticals公司研发的一种口服小分子肝靶向甲状腺激素受体-β(THR-β)选择性激动剂resmetirom治疗非酒精性脂肪性肝炎（NASH）成年患者的新药申请（NDA），并授予其优先审评资格。2023年10月16日，又有一项resmetirom用于治疗非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）的3期临床试验在Nature Medicine上发布，其研究结果积极与否，让我们一睹为快。概要NASH是一种进展性肝病，目前尚无公认的治疗方法。本研究是一项为期52周的随机、双盲、安慰剂对照的3期临床试验，旨在评估resmetirom在成人NAFLD和假定NASH患者中的安全性。患者随机分为三个双盲组（100 mg resmetirom（n = 325）、80 mg resmetirom（n = 327）或安慰剂（n = 320））或非盲组100 mg resmetirom（n = 171）。主要终点是治疗期间急性不良事件发生率（TEAEs）（>52周），次要终点是低密度胆固醇（LDL-C）、载脂蛋白B（apoB）、甘油三酯（>24周）、肝脂肪（>16周和>52周）和肝硬度（>52周）。TEAE发生率为86.5%（非盲组100mg resmetirom），86.1%（100mg resmetirom），88.4%（80mg resmetirom），81.8%（安慰剂组）。发生率高于安慰剂组的TEAE包括治疗开始时的腹泻和恶心。次要终点包括80 mg resmetirom组、100 mg resmetirom组和安慰剂组的最小二乘平均差为：低密度胆固醇（-11.1%, -12.6%）、载脂蛋白B（-15.6%，-18.0%）、甘油三酯（-15.4%, -20.4%）、肝脂肪（>16周）（-34.9%, -38.6%）、（P < 0.0001）和肝硬度（-1.02, -1.70）及肝脂肪（>52周）（-28.8, -33.9）。上述结论表明，resmetirom在成人假定NASH患者中安全且耐受性良好，为临床发展提供进一步的支撑。（ClinicalTrials.gov NCT04197479）正文非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）与代谢紊乱相关，常见于肥胖、2型糖尿病和血脂异常患者。总体而言，NAFLD的全球患病率估计约为25%，同时患有肥胖或2型糖尿病的人群患病率更高。此外，随着肥胖人群的增多，NAFLD的患病率预计将在未来几十年内增加。通常，25%的NAFLD患者存在NASH，其定义为≥5%的肝脂肪（脂肪变性）并伴有肝细胞损伤（气球样变）与炎症。在一部分患者中，NASH将进一步发展为肝纤维化或肝硬化（可能需要进行肝移植）、门静脉高压症、肝癌或死亡。目前还没有获批的NASH治疗方案。现在，肝活检可以明确诊断NASH，但肝活检是一种侵入性的手术，存在相关并发症。因此，迫切需要非侵入性检测（生物标记物或成像技术）来取代肝活检用以：1.识别NASH患者。2.监测疗效（在获批的治疗方案下）。磁共振质子密度脂肪分数（MRI-PDFF）是一种精确的肝脏脂肪定量成像技术。Stine等人的系统评估和荟萃分析显示：与基线相比，减少≥30%的肝脂肪（通过MRI-PDFF测量）的成人NASH患者减轻或治愈NASH的几率更大，表明该阈值可作为NASH改善的标志。甲状腺激素受体-β（THR-β）是负责调节肝脏的代谢通路，NASH的患者肝脏甲状腺激素活性降低，从而导致肝功能受损。resmetirom是一种每日1次口服，肝靶向的THR-β选择性激动剂，用于治疗NASH。在一项随机、双盲、安慰剂对照的2期临床试验中，经活检证实为NASH且接受resmetirom治疗的成人患者与基线相比，肝脂肪的减少率相对更大（-32.9%, -10.4%；P < 0.0001）。服用resmetirom后肝脂肪减少≥30%与升高的NASH治愈率（37%）和患者报告的临床结果（PROs）改善相关。在完成2期临床试验后，处于36周内非盲延长期，每天一次使用80mg resmetirom 和100mg resmetirom的患者，肝脂肪相对减少50%和64%。2期临床试验的潜在疗效和不良事件将作为3期临床试验选择80mg和100 mg resmetirom的依据。本研究（NCT04951219）是已启动的第四个3期临床试验（NCT03900429、MAESTRO-NAFLD-1、MAESTRO-NAFLD-OLE与NCT05500222）之一，旨在提供NASH合并肝纤维化的治疗指征。为了增加安全数据库的总体规模，本研究是一项随机、双盲、安慰剂对照的3期临床试验，以评估在52周的治疗过程中，使用80、100mg resmetirom与安慰剂的安全性和耐受性。试验对象为非侵入性生物标记物和影像学诊断为NAFLD的成人患者（假定为NASH）。结果● 患者分配本研究于2019年12月16日至2021年12月13日在美国80个地点进行，共筛选了1988名患者，并将1143名患者随机分为试验组（图1）。图1：患者组成结构（pbo,安慰剂;rand,随机分配;Pt,患者;WD,退出;inv,研究者的决定;LFTU,失访;AE,不良事件;prot dev,方案偏离）总体而言，972例患者被随机分为三组（ 100mg resmetirom(n = 325)、80 mg resmetirom(n = 327)、安慰剂(n = 320)）。将171例患者归为非盲（open-label）100 mg resmetirom组。100mg组中的一名患者和安慰剂组的两名患者虽然被随机分组，但并未使用研究药物（因为研究地点受COVID-19影响而关闭）。因此，969名患者随机接受双盲治疗，171名患者随机接受非盲100 mg resmetirom治疗被纳入安全人群。总体而言，三个双盲组中共有77.4%（750例）的患者完成了研究，而22.6%（219例）的患者中止了试验。171例随机分至非盲100mg resmetirom组的患者中，共有 89.0%（152例）的患者完成了52周的治疗。中止试验的患者百分比在三个双盲组之间没有显著性差异。大多数中止试验的原因是患者退出（除TEAE外）或失访（三个双盲组中分别有119和63名患者）。研究药物的获取受新冠肺炎疫情的影响，尤其是延迟派发药盒的双盲组，但在使用瓶装药片的非盲组中无影响。由于双盲组中的药盒延迟派发，86% - 88%的双盲患者错过了研究访问（包括未提供研究药物的访问）。在52周的治疗期间，双盲组中每月错过访问的平均次数为2 - 3次，而19%的非盲患者错过了研究访问。非盲组的依从性为81.2%，双盲组的依从性为76.4%。在100mg resmetirom非盲组中，患者接触研究药物的平均周数为47周；100mg resmetirom 双盲组中为45周；80mg resmetirom双盲组中为43周；安慰剂组为45周。研究药物的剂量调整不常见（基于游离甲状腺素（FT4）水平，定义为从连续访问时的基线水平减少量≥30%，且<0.7 ng dl-1）；12例（2.4%）患者的剂量从100 mg resmetirom减少至80 mg，2例（0.6%）患者的剂量从80 mg resmetirom减少至60 mg。在四个治疗组别中，安全人群的人口统计学和基线特征大体相当（表1）：平均年龄56岁；女性占57%；白种人占88%；西班牙裔占34%。所有四组患者中有高比例的患者存在代谢危险因素：平均体重指数（BMI）为35 kg·m-2的肥胖；2型糖尿病占49%；血脂异常占88%；高血压占75%。根据方案，甲状腺功能减退患者甲状腺素剂量>75 μg纳入非盲100 mg resmetirom组（允许同未服用甲状腺素的患者进行比较）。甲状腺素剂量≤75μg且诊断为甲状腺功能减退的患者将纳入双盲组，直到随机期结束时对方案进行修订，以允许甲状腺素剂量>75μg的患者加入双盲组。因此，44.4%的非盲100mg resmetirom组患者在基线时使用甲状腺素，而双盲组为10.5 - 11.9%。与接受甲状腺素治疗的患者比例较高一致，非盲组的女性患者比例较高。常见的联合用药包括抗糖尿病药物（如胰高糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂（RAs）、二甲双胍、吡格列酮、钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）抑制剂）和血脂异常药物（他汀类，46%）。与三个双盲组（分别为6.0 - 9.3%和4.7 - 9.3%）相比，非盲组患者在基线时服用GLP-1 RAs（11.7%）和SGLT2抑制剂（10.5%）的比例更高。表1显示了改良意向治疗（mITT）人群的人口统计学和基线特征（包括接受≥1剂双盲研究药物且基线和基线后测量≥1次的所有随机患者）。安全性和mITT人群的人口统计学和基线特征具有可比性。表1：人口统计学和基线特征（安全人群）● 主要结果主要终点，TEAE的发生率（时间范围：52周的治疗和4周的随访）在治疗组之间没有差异。总的来说，86.1 - 88.4%的resmetirom治疗患者和81.8%的安慰剂治疗患者在试验期间报告了TEAE（表2）。TEAE多为轻、中度。70例患者发生了严重的TEAE。约20%的严重TEAE与COVID-19 肺炎（n = 8，非盲组1例，双盲100mg resmetirom组2例，双盲80mg resmetirom组3例，安慰剂组2例）或存在COVID-19诊断代码（n = 7，2例，1例，1例，3例）相关。与安慰剂组相比，resmetirom组的严重TEAE无明显增加。超过安慰剂组的TEAE发生率包括轻度或中度腹泻（resmetirom组为23.5 - 31.2%，安慰剂组为13.8%）和恶心（resmetirom组为11.9 - 18.2%，安慰剂组为7.9%）。在治疗期间的前12周，resmetirom组的腹泻（或恶心）发生率高于安慰剂组，12周后resmetirom组的腹泻（或恶心）发生率没有增加。腹泻的中位持续时间为15-20 天，与剂量无关。大约一半的腹泻TEAE被描述为基础性腹泻或间歇性腹泻恶化。腹泻和恶心进一步按性别进行评估，虽然腹泻发生率在性别之间相似，但恶心在女性群体中比男性群体更为常见，包括了安慰剂组（表2）。resmetirom组中1.2 - 3.1%的患者因TEAE而中止研究，安慰剂组中1.3%。在4周的随访期内，有一名患者因推测与研究药物无关的心脏骤停而死亡，在此期间，未服用任何研究药物。表2：安全性总结（安全人群）● 次要结果图2：Resmetirom干预的致动脉粥样硬化脂质水平和非侵入性生物标志物的变化表3：关键次要及次要终点（mITT人群）图3：Resmetirom干预的肝损伤标志物及性激素结合球蛋白的变化讨论目前，还没有批准的药物能够治疗NASH。在某种程度上而言，更为有效的手段是改变生活方式，包括饮食、运动以及治疗肥胖、2型糖尿病、血脂异常等并发症。此外，NASH是一种慢性疾病，可能需要终身治疗以减缓或防止疾病的进展。52周、双盲、安慰剂对照的试验数据在更长的治疗期内，在更大的人群中加强了resmetirom 2期NASH试验报告的安全性数据。在本试验中，在52周的治疗期间，每天服用1次80mg resmetirom或100mg resmetirom的耐受性良好。与安慰剂组相比，resmetirom组的严重TEAE没有增加或失衡。与之前的数据一致，TEAE主要是胃肠道性质方面的症状（腹泻和恶心），在resmetirom治疗开始时表现为轻度或中度。腹泻持续时间短（约2周）。与安慰剂组相比，第12周后TEAE的发生率没有增加。很少有患者因为这些TEAE而中止研究。相较于安慰剂组，女性群体的恶心发生率更高（安慰剂组的女性群体比安慰剂组的男性群体更频繁）。在NASH患者中，肝脏内的THR-β信号减弱，影响脂质代谢、脂肪酸氧化和能量产生，可能导致NASH恶化和肝纤维化。NASH中发生的脂毒性导致肝内甲状腺功能减退，原激素T4向活性激素T3转化减少，有利于T4向非活性代谢物rT3转化增加。resmetirom是一种肝靶向THR-β选择性激动剂，旨在解决NASH患者的这一潜在病理生理学问题。先前已注意到FT4的显著降低，并认为这是由于T4向T3的转化增加以及肝脏中由DIO1（已知的THR-β靶基因）干预的rT3降低所致。甲状腺素治疗不能改善这种缺陷。事实上，接受甲状腺素（T4）治疗的NASH患者的rT3升高更明显，FT3/rT3比值降低。正如预期，在本研究中，与安慰剂治疗相比，甲状腺素治疗组和甲状腺功能正常组患者第52周时的rT3水平均较基线显著降低，FT3/rT3比值也有所提高，这两种治疗均表明肝脏甲状腺激素功能正常化。虽然resmetirom是专门针对肝脏设计的，用来纠正NASH患者中功能失调的THR-β信号，但确保resmetirom不影响更广泛表达的THR-α受体至关重要，其负责心脏和骨骼中的甲状腺激素活性。未发现与全身性甲状腺功能亢进或甲状腺功能减退有关的体征或症状，也未发现甲状腺中轴改变。如前文所述，未观察到心率变化。这应该是过量的THR-α被激活，导致收缩压和舒张压小幅度降低，而不是血压升高。心血管疾病是NASH患者最常见的死亡原因，因此应考虑潜在NASH治疗的心血管疾病效应。致动脉粥样硬化性脂质和脂蛋白升高已被证明有助于增加心血管疾病风险。在本试验中，双盲组80和100mg resmetirom均可降低LDL-C、apoB和TG水平；非盲100mg resmetirom组也观察到类似的效果。与安慰剂治疗相比，resmetirom可显著降低致动脉粥样硬化性脂质/脂蛋白，包括apoCIII、Lp(a)、RLP和VLDL胆固醇。在整个52周的治疗期间，血脂/脂蛋白谱保持改善。当通过MRI-PDFF或CAP评估时，与安慰剂组相比，resmetirom降低肝脂肪。100mg比80mg显著减少肝脏脂肪（通过MRI-PDFF测量）；然而，达到SHBG目标水平的患者在80或100mg resmetirom显示出相近的肝脂肪减少。在之前的2期临床试验中，resmetirom的MRI-PDFF降低≥30%或≥50%与NASH降低的程度呈显著相关，包括NASH和纤维化降低的所有成分。以前的研究表明，resmetirom可实现类似的PDFF降低，与肝纤维化阶段无关。此外，本试验中观察到使用resmetirom治疗后肝脏体积减少，这表明与校正肝脏体积前肝脏脂肪的预估值相比，肝脏脂肪的流出量更大。FibroScan VCTE LSM基线符合分析标准的患者数量有限，无法评估resmetirom对该患者人群纤维化的影响；然而，响应分析表明，与安慰剂组相比，resmetirom组在52周时纤维化程度较基线有所改善（基于FibroScan VCTE LSM或MRE的降低）。与安慰剂组相比，resmetirom治疗52周后，TIMP-1（ELF评分的一个组成部分）、CK-18和脂联素等多种肝损伤生物标志物显著改善，表明肝纤维化的潜在改善。本试验的局限性包括COVID-19相关剂量中断，导致双盲组的安全性和有效性评估受影响。另一个局限性是，在患者早期的肝纤维化阶段，限制了resmetirom对非侵入性肝纤维化测量的评估效果，特别是VCTE和ELF评分，以及实行无创检测无法确定这些患者的疾病分期。然而，从安全性的角度（研究的主要终点）来看，本研究评估了具有显著并发症的高危人群（几乎一半患有2型糖尿病；大多数患有高血压、肥胖和高心血管风险）。总之，在52周的治疗过程中，在TEAE方面，resmetirom与安慰剂组相比没有产生差异。本研究的阳性结果为resmetirom在NAFLD患者中的安全性和耐受性提供支持。年度发布2023年《全球药研新动态》《中国医院市场用药格局》（2023年Q2版）2023年《数图药讯》权威发布2022年度中国医药工业百强榜单解读中国仿制药发展报告（2022版）《2023年专利到期药品概述》医药行业专项报告中国医药中间体和原料药行业调研报告中国非甾体抗炎类原料药市场调研报告中国祛痰类原料药市场调研报告中国钙拮抗剂类原料药市场调研报告中国血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂类原料药市场调研报告中国口服血糖调节类原料药市场调研报告中国中枢兴奋类原料药市场调研报告中国抗痛风类原料药市场调研报告中国脑血管病类原料药市场调研报告END如需获取更多数据洞察信息或公众号内容合作，请联系医药地理小助手微信号：pharmadl001