SARS-CoV-2 Inactivated Vaccine(Sinovac Biotech)

疫苗那可绝对是预防传染病、流行病，还有控制疫情的 “超级大保镖”，稳稳站在保护咱健康的第一线呢！不过，疫苗产品的分销之路可就像玩一场高难度冒险游戏，那叫一个挑战重重。在运输和储存的这一路 “折腾” 里，必须得小心翼翼地守护好产品质量，就像守护珍贵的宝藏一样，得确保它在整个保质期里都跟钢铁侠似的，稳稳当当，不会掉链子。 说到这儿，干燥这个环节可太关键啦！它就像是个厉害的 “水分和氧气小杀手”，把水分和氧气都给 “干掉”，防止产品 “闹脾气” 变质。而无菌干燥技术呢，最近那可是一路 “开外挂”，取得了超厉害的进展。这一进展可不得了，既能把成本这个 “小气鬼” 给降下来，又能让产品质量大幅提升，供应可靠性也变强啦，生产率更是像火箭一样 “蹭蹭” 往上涨！ 咱再来唠唠目前各种形式疫苗产品开发时得考虑的那些事儿。现在的操作呢，大多都靠冻干工艺这个 “老伙计”，它会用架子上的加热流体，把小瓶里的蒸汽像变魔术一样升华掉。过去这十年，设备设计就跟打游戏升级似的，一路 “过关斩将” 取得了大进步，给最终产品制造带来了好多新选择，甚至还有连续处理这种超厉害的 “隐藏技能” 开发潜力呢。 还有哦，微波能量正被开发成一种超酷的新加热源，它有着更均匀的渗透性，就像个厉害的 “穿透小能手”，能让干燥循环这个 “小懒虫” 加快速度。喷雾干燥和喷雾冷冻干燥现在也超给力，能用来无菌生产可流动的粉末，然后精准地给各种容器封闭系统 “喂剂量”。这些新系统就像一群勤劳的小蜜蜂，一边使劲推动成本降低，缩短循环时间，一边还把产品的无菌性和稳定性保护得严严实实，一点都不马虎。 简介 疫苗生产那可就像一场超复杂的大冒险，得经过好多好多制造操作呢！就说原料药的生产吧，那简直是一连串眼花缭乱的步骤，而且每个步骤都跟每种疫苗专属的 “神秘配方” 紧紧绑在一起，各有各的独特工艺。等到了最终药品生产这一步，好家伙，大量原料药就像被施了魔法，摇身一变，成了给患者用的剂量。这患者剂量的 “变身” 也是花样百出，可以是液体的，也能是干燥状态，被安放在小瓶、注射器里，或者藏在其他新奇的剂型当中。那些无菌生产设施可厉害了，只要产品最终形式一样，它就能像个神奇工厂，生产出各种各样不同类型的产品呢。这篇文章呀，就要好好唠唠疫苗最终产品设计时那些关键得不能再关键的考虑因素，比如说怎么保证在整个保质期内，疫苗能稳稳当当的，质量杠杠的，这里面就涉及到干燥工艺步骤的具体组成，还有一些能替代的方案哦。 热不稳定疫苗的分销，那可真是一场充满挑战的 “闯关游戏”。这些疫苗本质上是生物制品，就像个娇弱的小宝贝，一遇到热就容易 “闹脾气”，发生降解。所以呢，就得给它们打造一个受控环境，就像给它们安排一个专属的 “恒温小窝”，这样才能保证在送到患者手里之前，质量一直在线。在供应链刚开始的时候，需要超级大的仓库来给疫苗们 “冷藏消暑”，温度要求还挺讲究，可能得在 2 - 8°C 的低温环境里，有时候甚至得在 20°C，更夸张的还有 80°C 的冷冻储存条件呢。而在分销链的中间环节，还有诊所那儿，就需要规模小一点的冷藏设备和冷冻机啦。对于 “最后一英里” 的配送来说，经过验证的运输集装箱那就是超级重要的 “秘密武器”。至于运输工具嘛，那就五花八门啦，可能是骑着骆驼的医护人员，就像沙漠里的疫苗使者；也可能是骑自行车的，风风火火地运送疫苗；还有手提冷藏箱，或者其他当地的交通工具。最近啊，遥控无人机也来凑热闹，跑去给那些难以到达的地区送疫苗，简直太酷啦！疫苗可是又怕热又怕冷，所以温度得尽可能连续监测，就像给它安排个贴身保镖一样。数据记录器和疫苗瓶监测器就像两个小卫士，能精准识别出那些可能暴露在可接受温度范围之外的每个容器或者疫苗瓶，这样就能把浪费降到最低啦。在过去这十年里，用物联网技术的远程温度传感器已经被开发出来了，而且大家还开始琢磨用区块链技术来给疫苗的跟踪和安全保驾护航，未来的疫苗分销说不定会变得更神奇呢！ 你瞧，新冠疫情这 “小调皮”，虽说带来了大麻烦，却也像个 “催化剂”，催生出一堆新型产品呢（看图 1 ）。最早的那些产品，靠着 mRNA 和病毒载体 DNA 这俩 “新平台” 闪亮登场。为啥能这么快？还得感谢之前在基因治疗产品方面的努力，就像有了 “秘密武器”，让这些平台能迅速开发，还顺利拿到许可。mRNA（像 Comirnaty®、SpikeVAX®）和 DNA 产品（Jcovden®、Vaxzevria®、Covishield、Convidecia）跟 “火箭” 似的，快速生产出来，赶紧去 “对抗” 那到处乱窜的疫情。还有灭活病毒产品（Covaxin™、Covilo、CoronaVac），在全球好多国家都 “大显身手”。后来呀，重组蛋白亚单位疫苗（Covovax、Nuvaxovid®）也来为抗击 COVID - 19 出份力啦。这些年，病毒样颗粒、减毒活病毒、细菌膜多糖和类毒素等其他 “小伙伴”，在控制传染病方面也是功劳不小呢。 每种疫苗都有自己独特的 “性格”，也就是稳定性特征，这都得看产品特定的降解途径和动力学。要保证产品质量，生产过程就得在整个保质期内，像个 “忠诚卫士” 一样，保证无菌性和效力。疫苗产品五花八门，每个不同平台的产品配方（也就是 “成分小伙伴” 们）和工艺（那些单元操作）都不一样。最早的 COVID 疫苗，开发的时候根本没时间去琢磨最佳配方和稳定性工艺，结果呢，运输和使用的时候，就得靠复杂的冷冻冷链，像个 “娇贵公主”，得小心翼翼运到诊所。现在大家都在努力，想让这些新型疫苗 “坚强” 起来，以后好用得更广泛。 干燥可是个 “大功臣”，能把水分和氧气这些 “捣乱分子” 赶走，防止产品变质。不过呢，这些单元操作，既让制造成本 “蹭蹭” 往上涨，又让工艺控制变得超复杂。但好处也不少，干燥步骤能把稳定性延长到 3 年，运输的时候还能在环境温度下 “自由闯荡”。产品稳定性提高了，供应链也不用为了保证效果，疯狂增加出货量啦。疫苗干燥技术最近可有大进展，能让产品质量、供应可靠性和生产率都 “芝麻开花节节高”，还能把成本降下来，简直是 “一举多得” 的好事儿。 疫苗产品设计 最终产品中，除了抗原或产生抗原的核酸外，还包含多种潜在成分。通常会添加佐剂，以增强免疫系统的激活效果，提高疫苗的有效性。此外，有必要添加缓冲液、产品稳定剂、防腐剂和 / 或表面活性剂，用于控制微生物污染风险，确保产品具备临床效果。脂质纳米颗粒（LNP）可用作递送机制，同时也可作为体内 mRNA 产品的稳定剂。根据产品形式的不同，用于复溶的稀释剂将被纳入产品中，或者提供在配套小瓶中。 在产品制剂和工艺开发过程中，需要识别降解途径，以评估制造工艺和产品成分变化对稳定性的影响。生物制剂面临的两个最为重要的问题是水解，这通常会导致肽键打开，以及氨基酸的氧化降解，这可能会改变分子结构。其他途径还包括脱酰胺和还原反应。化学降解和机械应力都会引发物理变化，包括聚集和变性。 这些分子修饰会导致产品质量发生改变，进而可能引发功能丧失、脱靶免疫原性或其他不良反应。分子的单一变化就有可能使其完全失去活性，具体取决于结构受影响的位置。另一方面，有些变化则不会产生影响，因为它们发生在与产品活性无关的区域。由于疫苗产品中使用的抗原和佐剂具有复杂性，很难全面了解所有可能的变化及其影响。一般而言，产品和工艺开发科学家会竭尽全力将制造过程中的影响降至最低。 因此，必须对药品中导致降解的所有因素进行控制和监测。这些因素包括 pH 值、氧气水平和系统中的水活度。所有这些因素在水解和氧化途径中都起着重要作用。某些缓冲物质、离子强度以及微量金属的存在会影响产品的稳定性。最后，暴露在光线中、经历多次冻融循环以及受到剪切力作用都可能导致产品损坏。 通过添加不同类型的稳定剂可以确保产品稳定性，这些稳定剂是在制剂研究中根据产品类型、降解风险和给药途径确定的。稳定剂包括冷冻保护剂、除氧剂、蛋白质、明胶、聚乙二醇以及用于控制 pH 值的特定缓冲液。 温度升高会加速所有途径的降解。制剂科学家确定产品成分后，在整个生产和分销过程中都需要进行环境控制。降低温度（无论是冷藏还是冷冻）都有助于保护产品质量。通过减少水和氧气的存在，可以限制许多降解途径，并且可以通过冻干或喷雾干燥以及向顶部空间引入惰性气体来干燥产品。 每种疫苗在不同程度上都容易受到降解途径的影响，必须在不同的条件下保存，以确保在整个保质期内的质量。表 1总结了疫苗产品的平台、每种产品使用的最终产品类型以及长期储存条件。冷冻条件可以保护溶液中的产品，但会带来复杂的制造和供应链挑战。有些液体产品不能冷冻，否则会影响产品质量，这对于含有铝佐剂的产品尤为重要。然而，干燥的产品可以在更高的温度下储存，通常运输过程中温度变化的影响较小，从而最大限度地降低质量风险。 咱就说，每一种新疫苗，都得搞出个流程来对付那些储存、运输还有分销环节里冒出来的特殊风险。这疫苗要是稳定性强了，供应链那些麻烦事儿就能少一大半。所以啊，疫苗制造过程里那个干燥步骤，简直就是 “灵魂操作”，重要得很！ 疫苗产品经过干燥处理后，就被装进各种各样的容器里，这也决定了最后加工干燥产品时得用啥样的操作。你看，大多数疫苗产品都是用小瓶来商业化售卖的，结果就是全球小瓶装疫苗的产能那叫一个高。小瓶灌装机干活儿速度快得飞起，不管大瓶小瓶都能灵活应对，而且世界各地的制造基地都能找到它的身影。不仅如此，小瓶灌装的能力还能和液体产品的灌装共用，利用率一下子就上去了，无菌灌装设施那一大笔投资也算是有了财务上的回报，简直美滋滋。 冻干设备的设计，那就是奔着优化玻璃瓶里单剂量或者多剂量产品的生产去的。不过冻干产品有时候还得专门定制稀释剂，这么一来，灌装能力的需求直接翻了一倍。多出来的这些组件，还有二次制造的那些操作，都让销售成本蹭蹭往上涨。而且到了给患者用药的时候，多出来两套材料，操作步骤也跟着多了，临床出错的风险也跟着 “凑热闹”，往上蹿。所以呢，为了让复溶这事儿变得简单点儿，双腔选项就闪亮登场啦！ 疫苗通常通过肠外给药，制造的最后阶段必须在无菌条件下进行。容器必须在线清洗和消毒，或者以更高的成本购买即用型容器。将产品灌装到容器中是第一步。在运输到冻干柜之前，要冻干的产品仅部分封盖。系统设计为允许从灌装线直接转移到柜子，以确保产品和容器的无菌条件的连续性。传统的冻干在线处理利用深真空条件下的热量从最终产品容器中除去水蒸气。在传统的冻干过程中，步骤（图 2）包括： 灌装：将产品分装到小瓶中，以确保剂量一致。 封塞：小瓶部分封塞，以允许水蒸气逸出。 装载：将小瓶转移到冻干柜中。 冷冻：移除能量以快速冷冻产品。 一级干燥：采用真空，低温下升华。 次级干燥：保持真空并加热除去结合水，达到低水分含量的要求。 真空释放：引入无菌气体使柜体恢复到大气压；通常使用干燥惰性气体来保护产品。 封塞：在暴露于环境条件之前，将塞子完全插入以封闭小瓶。 这双腔注射器呢，工艺上那可有点与众不同，得靠专门的设备来折腾。干啥呢？就是在注射器里先冻干，接着把稀释剂灌进去，再装上液体塞和柱塞。不过啊，这设备就像个 “专情” 的家伙，只服务这类产品，结果呢，想要让它被正确使用，可就跟让猫咪乖乖洗澡似的，难呐！双腔产品的成本也是一路 “飙升”，为啥呢？组件数量多，步骤繁杂，设备容量还变小了，可不就贵起来了嘛。虽说这些产品在管理上是简化了，像给生活做了个 “断舍离”，但制造的时候可麻烦啦，得在一个室里冻干，还得把稀释剂怼进第二个室，额外的制造步骤一个不少。 再讲讲另一种最近冒出来的干燥产品形式，就是基于微针的那种。这微针可厉害啦，能像个小勇士一样，把产品穿过皮肤最外面那层，送到下面的真皮组织里去。用这种系统给药，那叫一个方便，而且创伤极小，患者都说就跟被小蚊子轻轻叮了一下，没啥感觉，甚至都不疼。还有哦，沉积在微针上的产品是干巴巴的状态，稳定得很，就像一位沉稳的老干部。疫苗微阵列贴片（VMAP）更是牛哄哄，简直就是增加疫苗接种机会、改善全球健康的一把 “秘密武器”，重要得很呢！ 不知道这样幽默风格的润色是否符合你的预期呢？要是你对其中某些表述还想调整，或者有其他类似内容要处理，都能跟我讲。 VMAP 可以使用几种不同的方法生成（图 3）。微针可用于产生用于引入疫苗的腔体或涂有活性产品。活性产品可在微针中形成，其将溶解到组织中。微针可以是空心的，抗原溶液以更传统的方式通过针引入，或者微针可以形成释放产品的水凝胶。由于每根针上的产品深度最小，因此干燥步骤可以使用真空或直接暴露在环境压力下的干燥空气中。每种配置的系统设计可能需要不同的工艺操作。 全球范围内正在建立 VMAP 产品的全面制造方法和能力。目前，我们正在识别和解决技术和监管方面的挑战，以实现这些产品的商业化。 疫苗干燥技术 干燥疫苗产品制造技术的进步为新产品形式的塑造提供了能力，提高了生产率和质量保证。减少干燥操作的持续时间为提高生产率提供了重要的机会。完成循环的主要限制是水分去除率，这通常受到限制以保持较低的产品温度并保护产品稳定性。整个过程中必须适当控制热量和质量传递，以实现最佳循环。 因此，传热和传质的改进将显著缩短循环时间。这一原理可应用于所有产品类型的干燥，包括小瓶和双腔装置。其中一些技术允许原位干燥，而另一些技术则产生干燥产品，必须以适当的剂量分装到容器中。批量干燥产品的生产为开发除典型小瓶之外的新形式提供了机会，并且稳定性更高。 在过去的一个世纪中，疫苗最常用的干燥工艺是冻干。无菌冻干柜使用每个搁板内流动的加热流体来冷冻产品并推动蒸发并去除产品中的水分。对于冷冻和加热，能量必须通过玻璃瓶底部和产品的整个体积在搁板上传递，这可能效率低下。蒸汽去除是通过真空操作的冷凝器进行的，这通常会导致整个柜子不均匀，因为壁、搁板之间以及搁板上各个小瓶位置的质量传递存在差异。 任何工艺改进都必须满足无菌要求，以提供适当的产品质量。设备必须在高度受控的环境中灭菌和操作，以保持最高水平的无菌保证；目前新安装的趋势包括尽可能实施封闭系统。所有引入都必须在使用时通过除菌过滤进行灭菌，或以预灭菌材料的形式进行无菌引入。房间分类是根据设备设计和所需的干预措施确定的。 现场干燥工艺替代方案 目前，在最终容器（如小瓶和双腔注射器）中进行原位干燥是商业化产品最常用的方法。冻干柜是最常见的工艺设备。人们已经研究了传统冻干工艺的所有步骤的改进。冷冻步骤对于实现适当的多孔宏观结构和增强蒸汽去除的质量转移至关重要。发展重点是改进成核控制和增加干燥步骤的表面积。可以通过集中输送能量来推动容器内的蒸发，从而改善初级和次级干燥步骤。由于空间原因，从搁板流体通过搁板到玻璃所需的热传递通常效率低下。连续处理可以提高生产率和一致性。 真空泡沫干燥 泡沫干燥不需要冷冻，而是在常温下通过真空蒸发进行。形成的气泡为膜状区域提供了较高的干燥表面积；工艺开发的重点是控制气泡的大小和膜的厚度，以确保快速高效的干燥过程。此过程中产生的高表面积将减少复溶时间。由于干燥泡沫产品的体积增加，相同剂量需要更大的容器。 微波真空干燥 微波能量可用于替代搁架中的加热流体，应用于传统的冻干柜中，可以继续使用现有设备。微波场中快速循环的水分子可导致分子水平或接近分子水平的加热，并使水蒸发，而不会显著加热敏感产品。此外，能量会立即穿透整个系统，而不会产生传统冻干过程中观察到的局部热量和质量传递效应。微波场的频率控制为单个产品工艺开发过程中的系统优化提供了一种工具。 微波真空干燥（MVD）技术已被证明可用于疫苗和其他生物制药。升华所需的能量由磁控管提供，磁控管在干燥室中产生微波。干冰冷凝器用于冷凝水蒸气，并在过程完成后将产品小瓶塞住。 默沙东使用 EnWave 中试规模系统研究了 MVD，其中产品在小瓶中离线冷冻并转移到 FreezeREV® 干燥机。MVD 的循环时间比冻干短 87%。早期中试规模研究的结果显示，与传统冻干相比，MVD 的水分含量和活性相当。 连续处理 连续生产系统通过提高设备利用率来提高生产率。利用现有原理和小瓶灌装能力的小瓶产品连续冻干方法是最容易实施的。 Pisano 及其同事提出了一种原位干燥的连续处理工艺。小瓶通过模块移动，使用专门设计的传输连接来保持每个小瓶适当的压力、温度和气体成分。该系统的设计旨在利用传统和熟悉的工艺操作快速、连续地生产干燥产品。 批量干燥工艺替代方案 在干燥工艺中，若能使蒸发能量以及除湿介质与产品更为直接地接触，便可以有效实现热量和质量传递的优化。在原位干燥过程里，容器和塞子的存在是致使循环时间增加的主要阻力因素。为提高干燥操作的效率，目前的努力主要集中在先生产干燥的批量产品，随后再将其分配至单位剂量容器中。 总体而言，该工艺步骤数量与原位干燥一致，不过填充和干燥步骤的先后顺序相反（图 4：展示填充和干燥步骤顺序与原位干燥对比的示意图 ）。 从干燥产品批量生产起始，需要具备无菌粉末灌装能力，且这种能力需拥有新型复溶注射系统的灵活性。自 20 世纪中期起，无菌粉末灌装机便已应用于无菌抗生素及其他肠外产品的灌装。但由于粉末流的不一致性，以及在材料处理过程中产品与赋形剂的分离，该过程对于无定形材料而言可能颇具挑战。通常情况下，为达到喷雾干燥生产材料的目标粒度，需要进行混合和研磨操作，然而这些额外步骤对于注射剂并不常见，因为注射剂是在溶解后进行重构和给药。也可采用现有粉末灌装设备的变体来灌装更大的颗粒。与无定形粉末相比，当填充材料由结构化颗粒组成时，产生细颗粒以及污染外部小瓶表面的风险也会随之降低。 实施批量干燥后再进行粉末填充，为支持更广泛的产品形式提供了全新的机会。保持成分的均匀性并提升批量材料的流动性，不仅能够降低成本，还可以确保产品质量的一致性。 喷雾干燥 喷雾干燥能够产生由球形颗粒构成的干燥粉末，这也是生产稳定疫苗产品最新进展的核心关注点。在喷雾干燥过程中，含有赋形剂的液体流经喷嘴，产品被分散为细小颗粒。在传统喷雾干燥模式下，热气流通过系统以推动蒸发。对于无菌处理而言，需要使用无菌气体来干燥产品，例如可以采用氮气或氩气等惰性气体，以限制氧化降解。 对于众多应用场景，气体温度可高达 120°C，这可能会导致敏感生物产品的降解，尽管短期暴露和蒸发冷却能够在一定程度上限制产品温度。喷雾干燥的优势包括含有最终制剂产品的均匀进料、通过调节喷嘴控制颗粒大小的能力，以及实现连续操作的可能性。 可以采用无菌设计，通过喷雾干燥实现连续干燥和粉末生产。例如，GEA Niro（丹麦 Soeborg）的 Aseptic SD™ 系统。该系统采用标准喷雾干燥机设计，并进行了升级，以实现灭菌和无菌操作。Ziccum AB（瑞典 Lund）开发的另一种系统，使用网状雾化器在干氮层流中形成球形液滴。此外，沿膜逆流提供干氮，以去除气体中的水分。该系统在环境温度下运行，以减少敏感产品所承受的热应力。该技术的概念验证已在 mRNA - LNP 产品中得到证实，在保持包封效率、粒度和分布以及体外和体内 mRNA 活性方面效果显著。 喷雾冷冻干燥 喷雾冷冻干燥是一种替代方案，旨在为现有的冻干工艺融入喷雾干燥的优势。其步骤包括液滴冷冻，然后在干燥室中进行真空升华。从历史经验来看，先冷冻再升华能够获得稳定性强的优质产品。采用喷雾冷冻可免去干燥前将产品装入容器的需求。此外，监管机构对冻干质量参数有着深入的理解，这也最大限度地降低了向新工艺过渡时的监管风险。目前有两家商业设备供应商提供喷雾冷冻干燥选项。 美国纽约州 Tonawanda 的 IMA Life 设计了一种连续喷雾冷冻干燥机。液滴从喷嘴产生，并在液氮冷却柱中下落时被冷冻，从而形成小直径的球形颗粒。冷冻球体通过不同压力和温度水平在架子上的多个空间中移动，以获得低水分产品。最终产品直接装入以无菌方式密封的适当容器中，用作粉末灌装系统的进料。 德国 Müllheim 的 Meridion 建立了一种基于液滴在塔中冷冻，然后在独特的旋转滚筒中对冷冻颗粒进行真空干燥的系统，已证明该系统的产品产率高达 97%。 总结 疫苗这好家伙，那可是在全球公共卫生的大舞台上，持续发光发热，给咱带来数不清的大好处呀！就好比超级英雄拯救世界一样，疫苗在默默守护着大家的健康。你瞧，现在这些疫苗产品的制造工艺就像开了加速挂，一直在不断升级优化呢。这一优化可太牛啦，以后的疫苗会变得更加稳定，用起来也更加方便，而且价格还会变得亲民，简直就是 “性价比之王”。这样一来，这些厉害的疫苗就能像流行歌曲一样，在全球范围内被广泛使用，造福更多的人。 再瞅瞅，一大波替代系统正在紧锣密鼓地开发当中呢，它们的目标就是要更高效地制造干燥疫苗。这就好比一群勤劳的小精灵，努力工作，只为制造出质量超高的疫苗，而且还能支持其他各种产品形式。到时候呀，疫苗家族肯定会更加壮大，变得越来越厉害，继续为咱们的健康保驾护航！ 原文：S.Behrens, Advanced drying technologies for vaccine products. Vaccine Insights2024; 3(7), 249–263. 识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入 生物制品微信群！ 请注明：姓名+研究方向！ 版 权 声 明 本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观不本站。

曾经凭借新冠疫苗CoronaVac一鸣惊人的科兴生物如今却深陷流动性困境，数年持有巨额现金却未惠及股东，股票更是长期停牌。近日，股东Heng Ren Partners 终于发出强烈的控诉，要求科兴生物董事会采取果断行动，向股东派发高达89亿美元的现金，折合人民币640多亿，并立即推动公司股票恢复交易！ 根据Heng Ren合伙人于2025年3月20日发布的新闻稿，他们自2018年起就持有科兴生物的股份，并且一直看好公司的发展前景。科兴生物也确实不负众望，尤其是在新冠疫情期间，其研发的CoronaVac疫苗取得了巨大的商业成功。数据显示，2019年，科兴生物的营收为2.46亿美元，利润为3980万美元。而到了2021年，公司的营收竟飙升至超过190亿美元，利润高达85亿美元！ 然而，科兴生物的股东们并未能分享到这份巨大的成功。Heng Ren合伙人在公开信中指出，尽管科兴生物坐拥超过100亿美元的净现金和现金等价物已长达三年之久，但公司却从未向普通股股东进行过任何现金分红。更令人费解的是，科兴生物的子公司在2021年至2024年间，竟然向其他实体派发了总计27亿美元的现金股息，而普通股股东却一无所获。 由于诉讼等原因，科兴生物的股票自2019年起就在纳斯达克停止交易，至今已超过六年。这意味着，股东们不仅无法在公司业绩巅峰时期出售股票获利，也未能获得任何现金回报。 在漫长的等待之后，科兴生物终于在2025年1月16日宣布诉讼得到解决，并于2月28日宣布成立了新的董事会。新董事会也公开承诺将致力于推动公司股票恢复交易。这无疑给长期被困的股东们带来了一丝曙光。 然而，三个多星期过去了，新董事会却迟迟没有向股东公布任何具体的行动步骤或时间表。更为关键的是，对于股东们最为关心的巨额现金分配问题，董事会也没有任何明确的表态。这让包括Heng Ren合伙人在内的股东们感到焦虑和不满。 Heng Ren合伙人三大核心诉求：派钱、复牌、查账！ 面对科兴生物董事会的沉默，Heng Ren合伙人终于不再等待，于3月20日公开发布声明，向科兴生物董事会提出了明确而强烈的要求： 1.立即派发现金股息： 强烈要求科兴生物董事会向所有股东派发89亿美元的现金，这笔款项约占公司目前持有的约103亿美元净现金和短期投资的绝大部分。他们认为，这笔分红早已 overdue，公司长期持有巨额现金却不回馈股东是极不合理的。特别强调，派息的股权登记日必须在公司股票恢复交易之前。如果普通股股东能够像其子公司一样获得相应的股息分配，那么股东们本应额外获得39亿美元的股息，此外还有50亿美元的超额现金也应作为股息分配给股东。 2.立即恢复股票交易： 在宣布现金分配计划后，科兴生物董事会必须采取一切必要措施，促使公司股票在纳斯达克恢复交易。董事会必须立即公开正在采取的所有相关步骤，并向股东告知清晰的恢复交易时间表。同时，Heng Ren合伙人要求在公司充分披露财务状况和其他重要信息之前，禁止公司管理层等内部人士进行任何股票交易。 3.提供全面财务报告： 股东有权了解所有必要的信息，以评估是否需要采取进一步的行动。Heng Ren合伙人特别指出，2021年至2024年间，科兴生物的子公司向少数股东支付了27亿美元的股息，但具体情况不明，普通股股东对此一无所知。因此，他们要求公司全面、完整地披露所有向非公司股东的实体或个人的现金分配情况。此外，股东还有权了解公司及其子公司与前任董事会成员或其关联实体之间的所有关联交易。 根据美国证券交易委员会（SEC）的最新文件显示，一家知名的生物科技基金OrbiMed Advisors LLC持有科兴生物3.8%的股份，并将其持有的科兴生物股份估值为3.339亿美元，相当于每股122.85美元。这与2019年停牌时的每股6.47美元的价格相比，有着巨大的差距。这表明，尽管经历了长期的停牌和未分红，但市场对科兴生物的潜在价值仍然抱有较高的期望。 Heng Ren合伙人在公开信的最后呼吁其他科兴生物的股东们也行动起来，共同要求董事会采取上述行动，以实现股东价值的最大化。 参考资料：网上公开资料