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否极泰来，静待花开。 这是分析师年度策略最爱用的标题，连续好几年都舍不得换。然而，天还是更冷了，据Crunchbase数据，2024年10-11月，中国创新药VC&PE投融资金额同比下降58.87%，似有归零的趋势，而全球、美国创新药VC&PE投融资金额分别同比增长23.01%、45.36%，加速转暖。 据Wind数据，截至2024年12月19日，医药行业处于31个一级行业年度涨幅（按照总市值加权平均）的最末位，回顾近十年来医药行业在资本市场中的涨幅排名： 2024年是医药表现最差的一年。 但是，生物科技的韧性仍然超乎预期，头部企业在原创能力、国际化上实现质的飞跃。 2025年创新药将有全新挑战。一是部分明星产品将进入衰落期，二是BD生变。 01  生如夏花 2021年被称为中国Biotech商业化元年。 这一年内，25个本土创新药获批上市，康方生物、亚盛医药、荣昌生物、康宁杰瑞、德琪医药、基石药业、复星凯特、药明巨诺、腾盛博药、泽璟制药、艾力斯、盟科药业收获首个上市产品。 这一年底，艾力斯伏美替尼、贝达药业恩沙替尼、和记黄埔索凡替尼、诺诚健华奥布替尼、荣昌生物维迪西妥单抗及泰它西普、泽璟制药多纳非尼、百济神州帕米帕利、艾迪药业艾诺韦林、盟科药业康替唑胺片通过医保谈判进入新版医保目录。 据PDB数据库，2018年以来，创新药进入医保后，放量爬坡曲线仅能维持2-3年，也就是医保内第3年或第4年整体停止增长。 2018年医保谈判新增品种价格平均降幅57%，医保内第1年销售额平均增幅1024%，第2年平均增幅35%，第3年整体停止增长。2019年医保谈判新增品种价格平均降幅61%，医保内第1年销售额平均增幅2692%，也是第3年整体停止增长。2020年医保谈判新增品种价格平均降幅51%，医保内第1年销售额平均增幅5697%，第3年平均增幅23%。 生如夏花，但花期太短。 我们先来回忆2020年医保谈判新增品种再鼎医药则乐（尼拉帕利）。 再鼎从引进则乐到国内成功获批上市仅用时3年，爱普盾仅用时2年，当时这被作为license-in模式高效率的证明。 2021年一份研报通过模型预计则乐销售峰值超20亿人民币。则乐2023Q2收入4300万美元，同比增长26%，环比增长0.7%，在医保内第3年出现增速放缓的拐点。2024年前三季度则乐收入1.39亿美元，同比增长9%，在医保内第4年爬坡基本停滞。 再鼎医药2024Q3财报已经模糊盈利时间表，不再明确“力争在2025年底前实现盈利”。 创新药催人老，从分析师到高管，意气风发恍如昨日，我们年轻时都对未来怀抱理想，如今只能接受现实。 时钟拨到2021年，“我眼泪都快掉下来了”，是否还记得那位温柔而坚定的女处长说：“谈判桌上，我们作为甲方，这么卑微，真的很难。” 真的很难，2021年医保谈判Biotech新增品种，在医保内第3年，也就是2024年仍然环比放量爬坡的唯有艾力斯伏美替尼。伏美替尼年销售额突破30亿元后，也接近天花板了。 和黄医药索凡替尼是一个有趣的观察窗口，2023销售额4390 万美元，同比速增长36%，2024H1销售额2540万美元，同比增长12%，进入2025年更不乐观。晚一年进入医保的赛沃替尼，2024H1销售额为2590万美元，同比增长18%。 今年上半年有一份研报预测索凡替尼2024年销售额突破10亿人民币，2031年销售峰值突破16亿人民币。 根据索凡替尼用量计算，2035元/盒（50mg*42粒），一年费用约8.7万元，如果按70%医保比例报销，一年自付费用约2.6万元，拿钱买命，并不算贵，尚且如此。 善良的人们总是严重高估内需支付能力，对渗透率、市占率、月治疗费用、治疗持续时间的假设太飘，以致于通过模型推测的药物生命周期、销售峰值严重偏离现实。 计算器按爆了，到处都是50亿元大药。 新增适应症是延长药物放量周期的关键。如果以前不存在超适应症(off-label)用药情况，新增适应症才有可能带来边际增量。 02  BD生变 本周五，美国10年期国债收益率重新攀升至4.6%，这意味着融资成本抬高，将削弱大额BD预期。中国已成为生物科技创新发源地之一，预计BD热潮不会降温，但侧重点将转向价廉物美的早期管线。 BD标的向早期管线偏移，是近年趋势。据医药魔方数据，创新药海外License out交易中，I期、II期临床管线的数量占比从2022年的25%上升至2023年的32%。另据Insight数据，创新药海外License out交易中，I期、II期临床管线的数量占比从2019年的17%上升至2024年1-11月的46%。 这是因为本土企业的早期管线创新成色更高，部分具备全球FIC、BIC潜力，在ADC、双抗细分领域相比MNC已具有局部技术优势，因此更受BD青睐。 随着当前资金成本的回升，将强化海外药企倾向于购买早期管线资产的趋势，价格较低，而且临床过程可由自己及早把控。 康方生物持续低迷，高管高位精准减持可能只是表面原因。 美国合作方Summit  推进的AK112（PD-1/VEGF双抗）的HARMONi-3临床研究，2023年10月开始入组，预计4年左右完成临床。2024年10月，为实现肺癌一线全人群覆盖，Summit修改HARMONi-3临床研究方案，将入组患者人群从鳞癌扩大到鳞癌+非鳞癌，计划入组患者从400人增加到1080人，采用OS、PFS双终点。 考虑到资本市场的短视，其实公司面临的主要矛盾已经不再是遥远的HARMONi-3全球III期临床能否头对头战胜K药，迫在眉睫的是哪个大厂愿意天价收购Summit（最新市值134亿美元）或AK112海外权益。2023年11月，BioNTech以5500万美元首付款收购普米斯管线PM8002（PD-L1/VEGF双抗，临床II期），时隔一年后，又以9.5亿美元收购普米斯公司。2024年11月，默沙东以5.88亿美元首付款获得礼新医药管线LM-299（PD-1/VEGF双抗，临床I期）全球权益。这两家基本可以排除了。 Summit作为二道贩子，让AK112烂在手里的可能性很小，随着时间推移，剩下的大买家越来越悬了。 据平安证券，疫情后各家MNC主动进行管线调整，目前调整阵痛期已基本告一段落，新管线推进需求释放，有利于外向型CXO订单端复苏。同时也意味着大规模购买管线的高峰期已过，或者说无脑买管线的阶段已过，Biotech应立足实际调整BD预期。 BD只是结构性变化，License out浪潮将在2025年继续爆发。 最近有一个事件可能影响深远，MNC不屑于参与集采价格战，却主动发起创新药价格战，特别是在价格敏感的自免领域，赛诺菲度普利尤单抗（IL-4Rα，达必妥）纳入医保后连续3年降价，现在已降至 1500 元，医保报销后，患者每月自费900 元左右。MNC挟原研优势和首发优势，打价格战杀伤力太大了，将进一步压制Biotech核心品种的国内生命周期和销售峰值。 在一片蒸腾的硝烟上只写着两个字： 出海。