Megestrol Acetate

本文转载自公众号SME科技故事，内容有改动在上世纪50年代的时候，中国连激素都做不出来。直到他的出现，才带领着人们找到了合成激素的光明大道，还做出了中国第一种口服避孕药。那么，他应该是“中国避孕药之父”？不，这个称号对于他来说，未免太轻描淡写。他为了中国的甾体激素合成奉献了自己的青春，为中国有机化学培养了大量人才，奠定了有机化学合成的基石。他的名字，还在上千个有机化学人名反应中占据了一席之地。他改良的Kishner-Wolff还原法（简称“黄鸣龙还原法”）是首例以中国科学家命名的重要的有机化学反应已写入多国有机化学教科书中并于2002年入选《美国化学会志》创刊125周年被引用最多的125篇论文之一他就是在有机化学领域辛勤耕耘半个世纪，把一生献给科学的中国著名化学家：黄鸣龙。黄鸣龙，中国著名化学家1898年，黄鸣龙出生在山清水秀的江苏扬州。世纪交接之际，也是内忧外患纷扰的时候。战场上，各种药物的短缺往往成为士兵死亡的重要原因，病死的士兵甚至比战死的还多。战士们无助的眼神让黄鸣龙感到很难受。虽然家境清贫，他还是毅然选择了学习药学。高中毕业后，他进入了浙江省立医学专科学校学习。以优异的成绩毕业后，当上了一名药师。1918年，第一次世界大战落下了帷幕。第二年，德侨们都被送上了船，被遣返回国。黄鸣龙则作为随船的药师，也一起到了德国。能够出国深造一直是他的愿望。那时候的中国，还没有足够的知识能供他学习。他的哥哥黄胜白节衣缩食，供他在柏林大学读书。在院长汤姆斯教授的教导下，他完成了他的论文——“植物成分的基本化学转变”，还在1924年获得了哲学博士学位。哲学博士的拥有人并不一定修读“哲学”。所谓哲学博士，是指拥有人对其知识范畴的理论、内容及发展等都具有相当的认识，能独力进行研究，并在该范畴内对学术界有所建树。因此，哲学博士基本上可以授予任何学科的博士毕业生。柏林大学学成回国的黄鸣龙信心满满，希望能有所建树。他回到了家乡，成为了浙江省卫生试验所化验室的主任，卫生署化学科主任，浙江省医学专科学校药科主任。他希望能进行中药的研究，或者合成新的药物。可没有仪器设备，没有实验材料，甚至没有合适的实验室，黄鸣龙根本不可能在药学领域有所作为。10年的时间里，他每天都过得有些浑浑噩噩。没办法做实验，不能做研究，连想看一眼最新的期刊都几乎不可能。1934年，他的二哥得到了公费到德国进修的机会。得知这个消息的黄鸣龙立刻辞去了身上的职务，又一次去了德国。由于荒废了太久的专业知识，他已经有些跟不上学校的节奏。只好又花了一年多的时间在柏林补做有机合成和分析的实验，学习新技术。上世纪三十年代，甾体化学是有机化学领域的热点课题。德国的先灵药厂也进入了甾体激素药物的市场，彼时的黄鸣龙，也进入了药厂做研究员。在那里，他研究了胆甾醇结构的改造，研究了女性激素的合成。三十年代末期，希特勒对犹太人的迫害愈发严重，德国的形势极为严峻。黄鸣龙不可能继续留在德国，再加上对祖国的思念之情，他取道英国，回到了国内。那是1940年，抗战的烽火还在熊熊燃烧，回到国内的黄鸣龙留在了大后方。他在昆明中央研究院化学研究所任研究员，在当时中国最优秀的学府西南联合大学担任教授。战争时期的科研条件可想而知，能用于实验的设备和试剂甚至比十多年前更加匮乏。黄鸣龙选择了山道年作为他的研究材料。这是一种从菊科植物茼蒿的花中提取的化学物质，在当时被用作驱虫药（最初的“宝塔糖”）。他经常跑到药房中，买上一大堆驱虫药，将其中的山道年提取出来做研究。1942年9月，日本侵略者正从滇缅公路向中国的西南地区扑来。昆明也陷入了一片混乱与恐慌之中，时常响起的防空警报撕扯着每一个人的心。山道年结构式人们挤在防空洞里，瑟瑟发抖，好不容易挨到了黄昏，警报解除，人们才陆陆续续都回到了家中。天色已经渐渐暗了下来，防空洞中只剩下黄鸣龙一个人。他还皱着眉头苦苦思索着白天的实验，思索着那个异常的现象。天空中已经镶上了闪亮的星星，他仍然挪不动自己的脚步。忽然之间，他像是被闪电击中，脑子里闪过了一种他从来没有见过的化合物构型。他飞奔回自己在中央研究院的宿舍，在灯下奋笔疾书。当黄鸣龙还在德国的时候，他就和同事一起研究过山道年，想要将山道年中的双烯酮酚反应应用到性激素的合成中。当时的黄鸣龙没有达到自己的目的，却有了别的发现。他发现了变质山道年有着不同的立体构型，经双烯酮酚反应后，变质山道年的构型会发生变化。变质山道年结构之一有机化学家们对变质山道年进行了探索后，提出了三种不同的构型，只是这三种构型，似乎缺了点什么，相互之间并不能互相转变。然而，就在那个战火纷飞、警报频催的防空洞里，黄鸣龙却发现了这缺少的第四种构型，变质山道年的立体构型之间终于可以互相转变。这在天然有机化学中是一个重大的突破，为阐明山道年的绝对构型与全合成提供了依据，也为有机物的内部奥秘的探索开拓了新的道路。变质山道年的四种异构体能够成圈地互相转变正当黄鸣龙的研究渐入佳境，他也开始在化学界小有名气的时候，战争也进入了白热化的阶段。中央研究院的研究经费已经低得连最基本的生活都无法保障，更别提什么科学研究。黄鸣龙只能急得干瞪眼，却无能为力。眼看着研究中断，进度停止，他只好接受了哈佛大学的邀请，去到了哈佛化学实验室进行研究。如果说对山道年的研究让黄鸣龙在化学界小有名气，那么在哈佛，黄鸣龙真正让自己的名字刻在了化学研究的丰碑上。黄鸣龙（右）在德国先灵药厂实验室Kishner-Wolff还原，是将羰基（尤其是在酸性条件下不稳定的羰基）还原成亚甲基的一种化学反应。这虽然是一种有效的还原反应，可却要用到昂贵的原料——无水肼和单质钠，实验的总时长更是长达3~4天。一次，当黄鸣龙利用Kishner-Wolff还原做萘醌中间体的还原实验的时候，发生了意外情况。可昂贵的原料已经加进去了，这时候放弃实验实在是太浪费。他没有惊慌失措，只是想着，先试着做一下，反正最多就是浪费几天的时间而已。Kishner-Wolff还原实验结束，结果却出乎意料的好，甚至比按部就班的Kishner-Wolff还原得到了产量还要高。有戏！他拿出自己的实验记录本，仔细地分析原因。通过改变一系列的条件，他达到了改良Kishner-Wolff还原的目的。一种安全、简便、经济、产率高的新还原方式被他找到了。经过黄鸣龙改良的反应不需要贵重的无水肼，也不需要容易爆炸的金属钠，反应时间从原来的3~4天变成了2~3个小时，产率更是显著提高，达到了90%。黄鸣龙还原用于合成女性激素己雌酚黄鸣龙，成为了第一位将自己的名字写进有机化学人名反应的中国人。有机化学的各种反应中，各种国外人名中，出现了中国人的名字——“黄鸣龙还原”。现在国际上在进行羰基还原成亚甲基的反应时，基本都用的是“黄鸣龙还原”。他的名字，被写进了各个国家的有机化学教科书中。这是个有机化学领域的巨大革新，如果申请了专利，那简直就是坐拥金山。可黄鸣龙不这么想，“搞出一点发明就能靠它吃一辈子吗？这样反而害了自己”。仅仅1000美元，他就将自己的专利卖给了美国的一个药厂。黄鸣龙在实验室全国解放后，他的哥哥给他写了好几次信，信中满满的都是对新中国生活的美好期待。朝鲜战争之时，他就已经对美国的侵略行为极为愤慨，再加上思乡情切，他已经完全没办法再在美国待下去。但那时的美国，严令禁止中国的科技人员离开。他只好先打发大女儿去德国，弄来了一份聘请他去德国讲学两年的合约。接着，他向美国移民局申请去德国，再辗转到了瑞士。1952年10月，他才终于回到了日思夜想的祖国。黄鸣龙与妻子新中国的景象让他感到很惊喜，对于祖国的变化，他的心中只有兴奋和满意。他给自己远在国外的朋友写信，“我庆幸这次回到祖国获得了新生，我觉得自己年轻多了。我以一个儿子对母亲那样的忠诚、热情、竭尽我的努力做我能做的一切…”面对仍然稀缺设备和试剂的情况，他说“我回来即使条件差一些，工作不能很快开展，就是手把手带几个徒弟也好”。后来，他带出了周维善，那位后来解开青蒿素结构的秘密的科学家。黄鸣龙（左二）与周维善（左三）在捷克科学院有机和生化研究所前合影当时的中国，关于甾体激素的研究一片空白，而这，正是黄鸣龙的拿手领域。他找出了十多种可以提取薯蓣皂素的植物，用薯蓣皂素作为原料，合成了可的松等甾体激素药物。他还走出实验室，到药厂里，帮助解决工业化的各种问题。不到十年的时间里，中国的甾体药物从一片空白，到可以生产几乎所有种类的甾体药物，甚至还可以大量出口。他也因此获得了“我国甾体激素药物工业的奠基人”的美誉。黄鸣龙（右二）给学生讲解可的松的合成1964年，“计划生育”的概念第一次被提了出来。黄鸣龙想，自己一开始不就是研究女用口服避孕药的吗，这不就正好能用上了吗。于是，从北京回上海的火车上，他就拿出了纸笔，开始设计女用口服避孕药的合成路线。下了火车，他连家都还没回，就直奔有机所。他召集了有关工作人员，说了说具体情况，就开始了避孕药的试制。甲地孕酮，是他的第一个成果，更是中国自主研制的第一种口服避孕药。甲地孕酮结构式黄鸣龙不是一个热衷于政治的科学家，他甚至都不愿意担任有机化学所的所长。他这一生，最高的职位也就是研究员。可是，他也有着很多科研人员身上的倔强与直爽。1957年2月，中国科学院学部委员会第二次全体会议上，他提出了尖锐的发言。建议取消封建残余，衙门作风，不要以“长”为贵；不做研究工作的不能当研究机关的所长和副所长；科研人员应该有足够的科研时间，最好不受干扰；外语教育不能一边倒，国外期刊多为英文和德文…黄鸣龙指导青年科研人员实验黄鸣龙为科研人员讲解质谱新技术现在看来，这些建议简直中肯地不能再中肯，可那个时候，就触了逆鳞。黄鸣龙自己也没想到，十年之后，自己会为曾经说过的这些话付出多么惨痛的代价。文化大革命一开场，他就看到了一张关于他的大字报——《彻底清算漏网右派黄鸣龙的罪行》。年近70的他被扣上了“特务”的帽子，关进了“牛棚”。本来，他素爱在工作之余打网球、游泳，虽然已过花甲，仍然老当益壮。可当他终于被从“牛棚”放出来之后，却成了真正衰朽的干瘪老头。高高耸起的颧骨刚好能托住他的眼镜，胡茬全都变成了白色，他的孩子都差点认不出他。妻子心疼地问他，“在里头怎么样？究竟是为的什么问题呀？”他一句话都说不出来，只是一个劲儿地苦笑。回到家中，原来的房子也被占用了三分之二，只留了一间卧室给他。他感到失望，感到惶恐，连进入实验室的时候，都有些步履维艰。黄鸣龙有些不知道自己做研究的目的与意义何在。就在这个时候，周总理的传达了研制男用口服避孕药和长效避孕药的工作。恍然间，他想到了当初在人民大会堂听周总理报告的场景，那时候的期待与热情像冬天里的阳光，融化了他心头的坚冰。他暗自下了决心，要在有生之年为国家贡献出自己的一切力量。率领着几个熟悉的助手，他又开始整天整夜地在实验室里忙活。黄鸣龙(左）与来访的保加利亚香料专家(中)合影可是，他毕竟已经是个古稀之年的老人，还经历过非人的对待。原先休息的办公室也没有了，午休时间，他只能躲在通风橱的风口打盹。他的气管炎复发了，变得更加严重了。他不想因为住院而耽误实验的进度，实验室里，仍然有着他伛偻的身影，时不时传来剧烈的咳嗽。一年后，他还是病倒了，慢性气管炎变成了肺气肿。从医院里出来之后，他也只能在别人的搀扶下勉强走路。1976年，又一次住进医院的黄鸣龙听到了周总理逝世的噩耗，他止不住地痛哭起来。他对家人说，“新中国需要他呀，他怎么能死呢？”说完又呜咽起来。唯一值得庆幸的是，他看到了“四人帮”的彻底粉碎。那一天，他兴冲冲地出了医院，让家里人扶着他去看揭露“四人帮”罪行的大字报。他还计划着要去实验室，要去完成周总理托付给他的任务。可这时候，他的肺气肿已经越来越严重。1979年，被病痛折磨的黄鸣龙躺在病床上，胸口无力地起伏，身上插了各种管子。他曾经研究过很多药物，也做过很多新药，却还是没办法挽救自己的生命。他闭着双眼，已经不省人事。可在一个傍晚，他却突然睁开了眼睛，任性地将身上所有的管子全都拔了出来，愤愤地说，“为什么要把我捆绑起来！他们斗了我一夜！”1979年7月1日，他终于还是离开了，那一年，他81岁。这位有机化学合成的先驱，中国甾体药物的领路人，还是离开了我们。他将自己的名字，永远留在了有机化学的教科书中。如果有什么遗憾的话，大概是没能完成周总理给他的托付吧。