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非在研适应症- |
最高研发阶段批准上市 |
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首次获批日期2021-05-25 |
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最高研发阶段批准上市 |
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首次获批日期2014-01-06 |
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非在研适应症- |
最高研发阶段批准上市 |
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首次获批日期2004-09-15 |
A Randomized, Open-label, Single Dose, 2-period Crossover Bioavailability Study of Two Different Polyethylene Glycol Recombinant Human Growth Hormone(PEG-rhGH) Preparations in Chinese Healthy Adult Male Subjects
The purpose of this study is to compare the pharmacokinetics of the two different PEG-rhGH preparations.
在中国健康成年受试者中皮下注射变更前后聚乙二醇重组人生长激素注射液的随机、开放、单剂量的生物等效性研究
中国健康男性受试者单次皮下注射4.2 mg聚乙二醇重组人生长激素注射液(PEG-rhGH)原液生产工艺及制剂处方变更后制剂和现有制剂,评价两者是否具有生物等效性
A Randomized, Open-lable, Single-dose, 3-sequence, 3-period Crossover Bioequivalence Study of Two Different PEG-rhGH Preparations in Chinese Healthy Adults
The purpose of this study is to investigate whether PEG-rhGH with new preparation is bioequivalent to PEG-rhGH with present preparation.
100 项与 长春金赛药业有限责任公司 相关的临床结果
0 项与 长春金赛药业有限责任公司 相关的专利(医药)
3月底,美国上市生物制药企业Nuvation Bio宣布将收购国内明星Biotech葆元医药的消息迅速吸引了业内的关注。这是继阿斯利康(AZ)收购亘喜生物、诺华收购信瑞诺医药后的第三笔中国Biotech被MNC并购的交易。当中国Biotech的身影越来越多地出现在并购事件中,让人不禁想问:这只是偶然零星的个案还是全新的潮流?3月28日,在由医药魔方主办的“2024医药投融资交易大会”上,BFC Group董事总经理高玉楠、华润医药集团副总裁陶然、金赛药业战略与投资副总裁王言杉、锦天城律师事务所高级合伙人虞正春就“中国Biotech并购的星星之火,能否燎原?”话题展开了精彩的讨论。偶然、必然对于逐渐多起来的中国Biotech被MNC并购的事件,陶然认为,这说明这些公司的研发水平已经达到了MNC的筛选标准,可以满足他们的研发及战略需求。但能否形成并购潮流,还要看国内医药领域政策的走势。“出海是一件好事,可以证明我们的能力,但出海难度同样也很大。如果国内医药政策发生改变,可能会影响国内药企出海的选择。”陶然补充道。在王言杉看来,不论是AZ收购亘喜生物,还是诺华收购信瑞诺医药,这些看似偶然的事件中,其实藏着必然。单一并购交易案例的出现,或许只是两家公司之间在技术平台、管线、战略需求上的匹配。但实际上也是中国创新医药领域近十几年厚积薄发的写照,代表中国创新技术达到了一个新高度。至于会不会形成中国Biotech并购潮流,王言杉保持积极乐观的看法。“经过十几年的人才、技术、专利、资源等各方面的积累,在中国催生了大批创新公司,我相信会有爆发的一天。”作为AZ并购亘喜案例中亘喜中方的法律顾问,锦天城律所全程参与并助力了这场跨境收购案的达成。虞正春同样认为,偶然中有必然。必然性体现在两个方面:一是中国创新药领域发展至今,在如细胞疗法等细分赛道中已经具备了国际先进水平;二是资本寒冬下,创新公司不得不寻找一些新机会。虽然这些并购事件的发生有必然性,但能否形成井喷式趋势,虞正春做出了偏谨慎的判断。其中一个原因是,国内部分创新公司创始人的心理预期需要时间调整。很多创始人对于公司倾注了非常多的个人情感,把公司视为自己的“孩子”,期待着公司可以上市,难以接受被并购的结局。这样的心理状态调整是一个逐渐发生的过程,也一定程度影响着国内创新公司并购难以井喷式爆发。“其实如果有好的交易机会,可以尝试去抓住它。因为没有那么多机会可供所有创新公司选择。”虞正春建议道。并购是出于战略驱动“企业的最终目标是商业化,上市或者并购都只是实现商业化的路径。”陶然说道。在多年的内涵式发展和外延式并购的“双轮驱动”下,华润集团在医药领域发展迅速。陶然表示,华润不论对于哪个行业公司的并购,都是出于集团的战略考量,而非机会主义的推动。并购并不是一个单独的动作,并购之后更为关键的是整合。陶然坦言,相比之下更难的是整合,因为需要双方在文化、核心价值观、发展目标等多方面达成共识。这也意味着作为交易的另一方同样需要清楚自己的目标和定位,才能在未来共同实现产品商业化,让患者在临床上获益。王言杉同样认为并购交易的发生是出于战略驱动,但他也看到了行业中的一些“悖论”。在王言杉的观察中,国内Biotech出现了较为明显的“两极分化”现象:一种是拥有自己的源头创新,技术平台非常好,具备国际竞争力的创新公司;另一种则是同质化严重,在拥挤的赛道里做着相同事情,缺乏创新的公司。而这也是“悖论”产生的原因。具备国际竞争力的创新公司面向的是全球市场,对这类优质标的仅并购,对于国内大药企来说,是有很大难度的。而面对一些同质化的公司,国内大药企可能也不想出手。在这样的“悖论”和困境中,王言杉建议收购方可以采用“分段上车”策略:看到优质标的,可能会先从股权投资等方面入手,等更多稳定的数据出现后,继续加大投入。以分段投入的方式,参与到优质标的的成长中。高玉楠则认为,不管是从Biotech还是从Big Pharma角度看,驱动并购发生的核心还是交易资产在科学性和创新性上的质量。国内并购被困何处?当MNC开始购入国内Biotech,行业内期待的另一个景象是:有更多国内买家也可以下场并购国内Biotech。在接触到一些国内买家后,虞正春感受到国内买家的并购意愿是比较强烈的。但是什么原因导致这些买家没有并购到国内的Biotech?虞正春对国内买家进行了分类,并逐一分析原因。央企、国企等作为国内市场中最具实力的买家之一,虽然不缺资金,但是其难点在对未盈利创新药公司的价值评估、备案等审批方面。国内上市企业作为本该活跃的买家,其痛点也有两个:一是对无产品上市、未盈利创新药企的并购,由于难以预知被并购资产未来的发展,交易所对此持相对否定的态度;二是当前市场,由于发行股份及再融资的不畅,并购支付手段有限。还有一种买家可能是并购基金。只是相比于境外市场,国内的并购基金才起步不久,还需时间成长。当然,国内的并购基金也承载了市场上很多希望。高玉楠认为除了买方的痛点外,对估值的预期不同是买卖双方共同的痛点。“国内大药企针对资产的估值更多是基于国内商业化市场环境给出的,但对于国内的Biotech来说,可能从诞生之初就瞄准的就是全球市场。所以双方对于资产价值的预期是有一定错配的。”高玉楠分析道。买卖双方需共同努力并购对于国内创新药领域来说,仍然是一个新鲜事物。这其中还有很多的进步空间,需要买卖双方的共同努力。针对买方公司,陶然分享了其战略合作中的三个核心原则:首先,买卖双方一定要有共同的理念和目标。买方看中的标的必然有其独特性,这也正是其魅力所在,但如果双方想要结合,就必须要有共同的理想。其次,双方在战略上达成一致后可以对控股权进行讨论,以获得对大家都有利的合作方式。“对于华润来说,我们的最终目标是让被并购的企业健康成长,如果强行获得控股权,最后企业倒闭了,这也没有任何意义。”最后,原始团队对于实现整合至关重要。“一个公司的特质来自于原始团队,来自于创始人。如果核心骨干走了,这个公司的特质可能就没有了。”针对潜在的卖方公司,王言杉建议对于自身产品有信心、有兴趣开拓海外市场的Biotech可以早点“进场”了解。“我们常说只有错买的,没有错卖的。但在并购交易中,也可能会产生错卖的情况。”虞正春针对卖方公司提供了一些建议:要理性评估自身价值,在交易中不能盲目追求过高的价格而背负无法实现的业绩对赌,给未来留下隐患;要有专业顾问介入,及时把控风险。高玉楠基于过往的交易经验,同样给卖方公司提供了三个非常重要且细致的建议:第一点,要设计好专利布局,避免出现因为专利布局不当而难以开拓其他市场的问题。第二点,基于最终目标的不同,公司架构的设计和调整需要提前做好税筹安排。第三点,找专业的人干专业的事,让投行/财务顾问、律师、税务等团队更早地进入到交易计划讨论中去越有可能获得更合适的方案。对于国内医药领域不论是大药企还是创新公司来说,并购的“帷幕”才刚刚拉开,未来会上演怎样的剧情还未可知。但,机会一定是留给有准备的人的。推荐阅读PE巨头凯雷,也下场做BD了BD首付款反超IPO募资,为中国创新药输血Copyright © 2024 PHARMCUBE. All Rights Reserved.欢迎转发分享及合理引用,引用时请在显要位置标明文章来源;如需转载,请给微信公众号后台留言或发送消息,并注明公众号名称及ID。免责申明:本微信文章中的信息仅供一般参考之用,不可直接作为决策内容,医药魔方不对任何主体因使用本文内容而导致的任何损失承担责任。
点击上方的 行舟Drug ▲ 添加关注长效生长激素制剂研究现状及进展来源《中国新药杂志》 2024年 第33卷第3期作者刘清扬,张娟,后子靖,康琛,刘鑫,张波,唐彦中国医学科学院北京协和医院;烟台毓璜顶医院;北京中医药大学东直门医院;河北医科大学第二医院摘要生长激素缺乏症是一种生长激素分泌障碍所导致的内分泌疾病,主要特征是生长激素水平不足,无法维持正常的生长和代谢。其病因可能为先天性或后天性的,儿童生长激素缺乏症主要特征为身材矮小、生长障碍;成人生长激素缺乏症临床表现往往呈非特异性。目前标准治疗方案是使用外源性生长激素替代治疗,以短效重组人生长激素的使用最为常见,但需要每日皮下注射,会导致依从性差和疗效下降。长效生长激素制剂可减少给药注射频率,提高依从性和疗效,多种长效生长激素制剂目前处于不同的开发阶段。本文就长效生长激素制剂的研究现状和最新进展进行综述,以期为长效生长激素的使用提供参考。关键词生长激素缺乏症;生长激素;长效生长激素;激素替代治疗_正文_重组人生长激素(recombinant human growth hormone,rhGH)每日皮下注射治疗生长激素缺乏症(growth hormone deficiency,GHD)的长期安全性和有效性已得到充分研究[1-2]。然而,由于需要每天注射,维持最大限度的治疗依从性具有挑战性,依从性不佳会导致临床疗效下降,与每日注射的生长激素(growth hormone,GH)治疗相比,每周注射一次长效生长激素(long⁃acting growth hormone,LAGH)的治疗方案可提供更大便利性、耐受性和依从性[3]。本文介绍了不同LAGH类型、研究进展及潜在存在的安全问题,以期为更全面、更清楚地了解该领域的研究状况提供参考。1GHGH是由人脑垂体前叶中的GH细胞合成、存储和分泌的一种由191个氨基酸组成的非糖化多肽,分子量约为22kDa,全天以脉冲形式分泌,白天有几个高峰,睡眠时脉冲次数增加[4]。GH的合成和释放主要受下丘脑所分泌的生长激素释放激素(growth hormone releasing hormone,GHRH)和生长激素释放抑制激素正⁃负向调控[5]。大多数生理作用是通过GH⁃IGF轴来实现的,GH分泌后被运输到全身,通过GH受体(growth hormone receptor,GHR)几乎在身体的每个细胞发挥作用,既可直接与靶细胞中的GHR结合,刺激靶细胞生长,又可经胰岛素样生长因子(insulin⁃like growth factor,IGF⁃1)介导,作用于肝脏、骨骼肌、脂肪等多个靶器官[6]。在靶器官(如肝脏)和外周组织(如骺板)中,GH诱导产生IGF⁃1,肝脏是IGF⁃1的主要来源,IGF⁃1通过负反馈循环调节内源性GH的产生,而组织来源的IGF⁃1同时以自分泌和旁分泌的方式起作用[7]。GH和IGF⁃1协同发挥作用,IGF⁃1增强GH的合成代谢作用,同时对抗GH的高血糖和脂肪分解作用。GH具有广泛的生理学效应,其主要功能为促进身体生长和发育,此外还参与蛋白质、脂类和碳水化合物代谢及功能调节[8]。GH不同于类固醇激素,不会产生糖皮质激素或性激素样的不良反应。自20世纪50年代以来,GH的来源经历了尸源垂体提取、大肠杆菌合成、酵母菌合成、哺乳动物细胞重组DNA技术合成、基因重组修饰合成等不同阶段[9]。随着GH来源的增多,其适应证也逐渐扩展,除最早于1985年被美国FDA批准治疗GHD之外,至今已获批用于10余种疾病的治疗,包括特纳综合征、努南综合征、Prader⁃Willi综合征、特发性矮小等[10]。文章内容由凡默谷小编查阅文献选取,排版与编辑为原创。如转载,请尊重劳动成果,注明【来源:凡默谷公众号】。2GHD GHD是由于下丘脑⁃垂体功能障碍导致GH合成或分泌不足,或由于GH结构异常或受体缺陷所导致的生长发育及代谢障碍的内分泌疾病[11]。儿童生长激素缺乏症(pediatric growth hormone defi⁃ciency,PGHD)主要表现为身材矮小、生长障碍;PGHD可以是先天性的(遗传、围产期损伤、畸形、身体创伤或垂体柄发育不良),也可以是后天的(肿瘤、手术、感染或放疗);可以是单独的,也可以合并其他垂体激素缺陷[12]。成人生长激素缺乏症(adult growth hormone deficiency,AGHD)临床表现呈非特异性,可表现为身体成分异常(体脂增加、体重减少、骨密度降低等)、基质代谢异常(血脂异常、胰岛素抵抗等)和心血管风险增加[13],AGHD根据起病年龄分为儿童期发病和成人期发病[14]。GHD的特征是GH水平不足,无法维持正常的生长和代谢,GHD的理想治疗手段是使用GH替代治疗,替代疗法应实现每日和内源性GH相同的组织分布和效果,同时保持GH水平和产生的IGF⁃1在生理范围内。GH替代时代始于1958年[15],随后,rhGH疗法被每天使用。研究表明,每日使用rhGH可提高GHD患者的身高增长速度并有效改善身体成分[16]。虽然GH治疗已经很成熟,但每日注射不方便,独立且无人监督的青少年不依从率高达66%~77%,会导致依从性差和疗效下降[17]。即使近年各方通过研制出方便注射的笔以及改良配方和保存方式等,期望改善注射体验、提高依从性,但仍有相当多儿童因需要每日注射而使依从性差。LAGH势在必行,在这种情况下,人们开发了LAGH制剂,可以降低给药频率,从每周到每月不等[18],与每日注射的GH治疗相比,LAGH会提高便利性和依从性,从而提高临床疗效。3LAGH制剂LAGH制剂的制备方法可分为2种:①形成皮下贮库,使天然或改良的GH缓慢扩散到血管系统。②从皮下组织的输送部位迅速吸收,但从循环中缓慢消除[19]。可通过将未修饰的GH与延长技术[贮库、聚乙二醇(polyethylene glycol,PEG)或前药]结合或以一种方式(白蛋白结合)修饰GH来延长GH的半衰期,从而减少给药频率[18-19]。1979年Lippe等[20]通过将垂体衍生的人GH加入明胶中以延长其半衰期,首次尝试开发LAGH制剂。1999年,首个LAGH制剂(nutropin depot)在美国获批并上市,但后来由于注射量大以及注射部位反应,最终退出市场[21]。此后,许多人尝试使用不同的方法来开发LAGH制剂,主要包括如下种类:贮库制剂、PEG化分子、前体药化合物、与白蛋白非共价结合的GH分子及GH融合蛋白。多种LAGH制剂目前处于不同的开发阶段,目前有3种LAGH疗法已被批准用于PGHD治疗,其余则处于不同的临床试验阶段(见表1和图1)[22]。3.1 贮库/微球制剂微球(microspheres)是指药物溶解或分散在成球材料中形成的骨架型微小球形或类球形微粒,其粒径范围一般在1~300μm,可以实现蛋白类药物的缓慢释放,微球缓释剂是最早应用的LAGH延时技术。目前rhGH缓释微球主要以聚乳酸⁃羟基乙酸共聚物[poly(lactic⁃co⁃glycolic acid),PLGA]、聚乳酸(polylactic acid,PLA)、透明质酸(hyaluronicacid,HA)等高分子作为微球骨架材料,将未修饰的GH进行包裹而制成LAGH[23]。1999年美国Genentech公司上市了首个将rh⁃GH包载在PLGA微球中的制剂nutropin depot[24],在美国获批治疗PGHD,但由于非常黏稠,需要大口径的针注射,易在注射部位产生硬结、红斑,且PLGA逐渐降解产生疏水作用,导致rhGH失活和释放不完全等,于2004年退市。LB03002是一种含有rhGH的HA缓释微球,在中链MCT油中重组,组织透明质酸酶分解微球,缓慢释放GH。2012年发表的一项为期3年的临床试验表明,青春期前未经治疗的GHD儿童皮下注射剂量为0.5~0.7mg·kg-1·周-1的LB03002,与每日皮下注射rhGH相比,具有相似的疗效和更高的安全性[25]。LB03002在韩国上市并获批治疗PGHD,虽2013年在欧洲获得批准,但由于3年没有在欧洲上市,其在欧洲的授权失效。3.2 PEG化合物PEG是一种无毒、无活性和高度亲水的生物惰性且无免疫原性化合物,对rhGH进行PEG化修饰,可增加溶解度、降低毒性、延长循环半衰期[26]。早期PEG⁃GH水凝胶由交联PEG单体形成,具有不理想的高初始爆发治疗效果[27]。用碳氟化合物端基修饰PEG可获得更好的缓释形式[28]。临床研究表明,Ambrx公司生产的ARX201可以提高和维持AGHD患者的血清IGF⁃I水平[29],但在临床前实验中发现PEG在食蟹猴的脉络膜丛室管膜细胞内积聚[30],相关药物停止研发。研究发现多个早期研发的PEG⁃GH会导致注射部位脂肪萎缩,这认为与高分子量LAGH在皮下贮库位置的延迟吸收有关[31]。金赛增(Jintrolong®)是我国长春金赛药业有限责任公司研发的一种将支链PEG分子与rhGH的氨基结合的PEG化rhGH长效制剂,于2014年在我国获批用于PGHD,成为首个用于PGHD的PEG化rhGH长效制剂[32]。Ⅰ期临床试验结果表明,12例GHD儿童单次给药后,血清IGF⁃1水平升高并能持续1周,与每日持续注射rhGH无显著差异[33]。金赛增具有更长的半衰期和较低的血浆清除率且无明显的rhGH蓄积,多项临床试验肯定了其安全性和有效性[32,34-35]。尽管PEG化修饰rhGH技术已经较为成熟,但长期给药可能会存在一些潜在不良影响。在临床前灵长动物研究中,主要潜在不良影响是出现细胞空泡化[30],在后续的临床研究中发现IGF⁃1水平升高、影响机体代谢状态等[32,34]。未来应更多地关注大剂量PEG化rhGH长效制剂治疗安全性。3.3 前药技术(transient conjugation技术,TransCon技术)TransCon指的是“暂时连接”,通过将原形药物与惰性载体临时连接起来的技术[36],将未经修饰的原形药物以可控的速度缓释,延缓药品在体内的代谢与排泄的速率。TransCon分子包括3个部分:未经修饰的原形药物、保护原形药物的惰性载体分子和将两者暂时连接起来的连接结构。当3个部分结合后,惰性载体分子可以使得原形药物失活并使其免受清除。当注射至人体内,在生理条件的pH和体温下,有活性的、未经修饰的原形药物将以可控的方式在1周内缓慢释放出来,抵达靶器官与受体结合后激活一系列信号转导进而发挥治疗作用,而惰性载体分子和连接体结构经肾脏清除[37-38]。lonapegsomatropin是全球唯一采用TransCon技术开发的一种非活性前药,由天然的、未修饰的rhGH通过瞬态连接剂共价连接到惰性载体分子甲氧基聚乙二醇(mPEG)上(见图2),通过最大限度减少肾排泄和受体结合的屏蔽效应,延长GH在体内的循环时间,使GH的半衰期为25h,允许每周给药1次[39]。lonapegsomatropin⁃tcgd于2021年8月25日在美国首次获批治疗PGHD,并以Skytrofa®的商品名上市,适用于年龄≥1岁及体重≥11.5kg且因内源性GH分泌不足而导致生长受限的儿童患者,建议每周服用一次0.24mg·kg-1的剂量[40-41]。lonapegsomatropin的Ⅰ期临床试验结果表明其耐受性良好,无结合抗体形成,血清GH和IGF⁃1水平与每日持续注射rhGH测量相当[43]。多个临床试验已证明对PGHD(Ⅱ期和Ⅲ期临床试验)和AGHD(Ⅱ期临床试验)有积极的疗效和良好的安全性。一项包含37例AGHD和53例未经治疗的PGHD的Ⅱ期临床试验显示,每周使用lonapegsomatropin和每日使用rhGH的安全性和有效性相似[42,44]。为期26周的Ⅲ期临床试验fliGHt Trial[45]纳入了146例GHD儿童(其中143例之前曾接受过每日rhGH治疗),所有受试者每周给药1次lonapegsomatropin(0.24mg·kg-1·周-1)来评价其安全性、耐受性,结果表明lonapegsomatropin具有良好的耐受性,并保持了日常rhGH的已知安全性。heiGHt研究[46]纳入了161例既往未治疗的GHD儿童,以2∶1的比例随机分为每周1次lonapegsomatropin治疗组(0.24mg·kg-1·周-1皮下注射,n=105)或每日1次GH治疗组(34μg·kg-1·d-1皮下注射,相当于0.24mg·kg-1·周-1,n=56),疗程52周,结果表明,lonapegsomat⁃ropin组较每日rhGH组具有非劣效性和优越性,并具有相似的安全性。enliGHten试验[47]是一项长期开放性研究,是此前heiGHt研究和fliGHt研究的扩展性研究,主要评估每周1次lonapegsomatropin治疗PGHD的长期有效性和安全性。研究结果显示,接受lonapegsomatropin治疗长达2年的受试者身高持续改善并接近父母的平均身高,安全性与每日rh⁃GH相当,包括相似的不良事件水平、耐受性和稳定的BMI。此外,研究发现与注射器/针筒给药相比,lonapegsomatropin注射装置的局部反应更少。3.4 非共价白蛋白结合生长激素延长药物半衰期的一种方法是增加其对常见血清蛋白(如白蛋白)的亲和力,somapacitan是一种可逆白蛋白结合的LAGH衍生物,由天然的rhGH经过修饰以增强其与血浆白蛋白的结合,延长半衰期,使其适合每周1次给药[48]。这是一项成熟的技术,已成功用于长效胰岛素地特胰岛素。2020年8月,somapacitan被美国FDA批准治疗AGHD,2021年1月在日本获批,2021年4月在欧洲获批。Ⅰ期临床试验结果显示somapacitan与每日rhGH有相当的耐受性和血清IGF⁃1水平[49]。Johannsson等[50]开展的一项为期26周的Ⅲ期随机对照试验证明somapacitan耐受性良好,未发现安全问题,且给药更方便。3.5 融合蛋白融合蛋白是指利用基因工程等技术将某种具有生物学活性的功能蛋白分子与其他蛋白(融合伴侣)融合而产生的新型蛋白。融合蛋白可延长rhGH的半衰期并减少清除,但可能会显著增加分子量影响组织穿透性。人们目前已经开发了多种融合蛋白技术,例如免疫球蛋白融合技术[Fc融合、可变片段(Fv)融合等]、HSA融合技术、XTEN融合技术及CTP(carboxyl terminal peptide)融合蛋白技术等[19]。Kim等[51]通过将rhGH融合到由IgD和IgG4组成的复合Fc片段中制备得到的新型rhGH 长效化制剂(GX⁃H9)。Ku等[52]报道一项临床试验结果显示其具有相当的疗效和接受的耐受性且没有发现显著的免疫原性。somatrogon是rhGH与人绒毛膜促性腺激素(hCG)β亚基的28个羧基末端残基嵌合的产物[53],Ⅱ期临床试验表明somatrogon每周1次给药与每日rhGH给药有相当疗效和安全性[54]。PGHD相关的Ⅲ期临床试验正在进行。TV1106[55]和VRS⁃317[56]因疗效不佳和存在安全性隐患等终止相关研发。4LAGH制剂潜在安全性问题与目前每日给药的rhGH制剂相比,LAGH制剂可明显改善患者对药物的依从性,虽然多个临床试验显示了LAGH制剂同每日给药的rhGH制剂有相当的耐受性和安全性,但因LAGH制剂的临床试验是短期的,且由于GH作用延长的机制和持续时间的延长,可能存在额外的安全风险,因此临床监测LAGH制剂长期不良反应非常重要。在接受LAGH制剂治疗的患者中,最常见的不良事件包括注射部位瘙痒、贫血、甲状腺功能减退、发热、皮疹、头痛和呕吐等[57]。鉴于LAGH的非生理性特征,新的安全性问题已经提出,已经确定了一些与LAGH制剂相关的潜在安全性问题[58]:①GH和/或IGF⁃1的生理上升高。②GH的谷浓度高于正常生理水平。③波动的IGF⁃1水平。④GH缺乏生物活性时IGF⁃1升高。⑤由于产品独特的生物学特征而导致的非生理性组织分布等。GH水平长期升高可能诱导超生理性血清IGF⁃1水平并诱导医源性肢端肥大症、肿瘤和葡萄糖耐受不良[18]。然而令人欣慰的是,迄今为止在众多已发表的临床试验中,这些担忧还没有得到任何强有力的实证,由于每个单独的LAGH制剂都有其独特的药动学和药效学特征,因此在用药过程中应严密监测IGF⁃1、甲状腺水平、血糖、血脂以及选择性地检查相关肿瘤标志物等指标。5小结GHD是由于GH合成或分泌不足导致的罕见内分泌疾病,数十年以来,GHD的常规治疗方法是每日1次rhGH皮下注射,并已被证明可以恢复纵向生长,分别改善PGHD和AGHD患者的身体成分和生活质量,不良反应相对较少。然而,每天注射对一些患者来说可能是不方便和痛苦的,导致依从性和疗效下降。LAGH制剂相对于每日注射rhGH而言是一种进步,多种LAGH制剂目前处于不同的开发阶段,可以将rhGH注射频率从每天降低到每周或每月,为儿童和成人患者提供更好的接受性、耐受性和治疗灵活性。LAGH制剂的分子质量和离子电荷等属性可能会影响LAGH进入靶组织,导致疗效和安全性的差异。在LAGH给药后,血清GH峰值和谷值以及IGF⁃1水平可能会因GH延长机制而变化。GH和IGF⁃1的短暂升高与疗效和安全性的关系仍有待阐明,需要进行长期监测。参考文献详见《中国新药杂志》 2024年 第33卷第3期文章信息源于公众号凡默谷,登载该文章目的为更广泛的传递行业信息,不代表赞同其观点或对其真实性负责。文章版权归原作者及原出处所有,文章内容仅供参考。本网拥有对此声明的最终解释权,若无意侵犯版权,请联系小编删除。学如逆水行舟,不进则退;心似平原走马,易放难收。行舟Drug每日更新 欢迎订阅+医药大数据|行业动态|政策解读
近日,三生国健发布最新年报,2023年,其总营收10.14亿元,同比增长22.84%;净利润2.95亿元,暴涨497.63%。在经历了三年的战略调整后,三生国健的发展终于又回到了正轨,不论是总营收还是净利润都回到了调整前的高度。此次王者归来,三生国健进行了战略收缩,将主要精力全部放在了自免管线上。轻装简行下,三生国健显得更加稳健,布局也更加合理,兼顾了短中长期的发展平衡,一切都在向好的方向前进。机遇与挑战并存对营收和利润大幅增长的原因,三生国健在年报中进行了剖析。营业收入增长的原因主要是核心产品益赛普加快了市场渗透,带来了销量的增长;在医生和患者认同度的提升以及药品可及性改善等多重因素促进下,赛普汀持续快速放量增长;取得与沈阳三生制药合作的抗体肿瘤及眼科管线授权收入部分款项。利润的大幅增长则是持续的工艺优化、内部精细化管理以及对部分研发费用进行资本化处理等几大方面的原因共同促进。2023年,三生国健研发投入资本化3188.58万元,虽然同比增长了95.05%,但相对于总利润来说占比很小,因此净利润增长的主要原因还是来源于药品的销售增长。分行业情况看,2023年全年,三生国健的医药制造收入8.42亿元,增长17.27%;CDMO业务增长6397.91万元,下降32.97%;授权许可收入9928.68万元。三生国健2023年营收组成来源:年报营收的主力依然是三款已上市的药品:益赛普(TNF-α抑制剂)、健尼哌(CD25单抗)、赛普汀(HER-2单抗)。益赛普是是中国风湿病领域第一个上市的肿瘤坏死因子(TNF-α)抑制剂,也是中国首个上市的全人源抗体类药物。就是因为益赛普的存在,“药王”修美乐(阿达木单抗)在中国才会被长期压制,遗憾折戟。益赛普在2023年度实现国内销售收入5.7亿元,增长10.50%。但是益赛普在过去两年也遇到了集采的挑战,在广东牵头的区域联盟集采中,益赛普降价约60%中标。不过益赛普预充针剂型于2023年3月获批上市,成为国产重组人II型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白产品中的首个预充式剂型,为三生国健这一支柱产品拉回了部分业绩。赛普汀(伊尼妥单抗)虽然被赋予一个新名称,但实际上仍旧是曲妥珠单抗生物类似药。作为国产首款曲妥珠单抗生物类似药,赛普汀优势不是特别明显。不过随着赛普汀被列入《中国临床肿瘤学会(CSCO)乳腺癌诊疗指南》作为晚期乳腺癌患者全程抗HER2治疗的基础药物之后,医生和患者认可度不断提高,2023年销售收入实现41.8%增长。健尼哌(重组抗CD25人源化单克隆抗体注射液)是目前国内唯一获批上市的人源化抗CD25单抗,在国内已上市产品中主要的竞争产品为诺华的舒莱。就产品特性而言,健尼哌作为人源化抗CD25单抗,免疫原性更低且安全性更高,2023年度健尼哌实现了59.38%收入增长。这三款目前已商业化的产品,在前景上都有各自的短板。在国内,TNF-α抑制剂和曲妥珠单抗生物类似药已经越来越多,市场越来越拥挤,而且均已达到集采的条件,虽然目前生物药的国家集采还未最终定型,但始终是垂悬在三生国健头上的达克摩斯之剑;而健尼哌的市场规模不大,注定无法成为支柱。在激烈的竞争和极大的焦虑之下,三生国健毅然决然地剥离了抗肿瘤管线,一心专攻自免这个即将爆发的赛道。国内自免第一梯队2023年4月,三生国健发布公告宣布,为了进一步聚焦核心优势资产,优化产品管线,提升资金使用效率,降低临床开发风险,将其抗肿瘤项目602、609、705、眼科601A项目及丹生医药707项目独家授予给沈阳三生制药;将重组人鼠嵌合抗CD20单克隆抗体注射液(304R)项目所产生的所有化合物及其成为药物后的其他在全球范围内的一切权利转让给沈阳三生制药,技术转让费为9930万元。剥离抗肿瘤管线之后,三生国健的研发管线中共开展14个自免项目(较去年同期增加8个临床新项目),其中包括4个临床III期项目,6个临床II期项目,2个临床I期项目,2个临床项目处于IND获批阶段。三生国健研发管线来源:2023年年报608(IL-17A单抗)608是三生国健自主研发的IL-17A靶点药物,针对斑块状银屑病。在中重度银屑病患者中开展的III期临床研究结果提示已经达到主要终点和关键的次要终点,其他各项次要疗效终点均显著优效于安慰剂组。目前针对中重度银屑病患者的适应症已提交上市申请;强直性脊柱炎II期临床已入组。根据药渡数据不完全统计,国内临床阶段的IL-17靶向药物共有18款,三生国健的608与智翔金泰的赛立奇单抗、UCB的比吉利珠单抗、恒瑞医药的夫那奇珠单抗同处第一梯队。国内临床阶段的IL-17靶向药物来源:华创证券研报611(IL-4Rα单抗)611是三生国健自主研发设计、筛选并人源化的IL-4Rα单抗,具有全新的氨基酸序列。对中重度特应性皮炎的患者II期临床研究数据分析结果显示:接受611 600mg+300mg Q2W和600mg+300mgQ4W给药后,EASI较基线改善75%和IGA 0/1且下降≥2分的疗效应答确切,起效迅速,疗效持续;611两个给药剂量组,在EASI-75和IGA0/1下降≥2分应答上均明显优于安慰剂,且有统计学意义。目前611已完成在中重度特应性皮炎患者的临床III期研究的所有受试者入组;完成COPD适应症II期的部分受试者入组。赛诺菲/再生元公司的度普利尤单抗是全球首款也是唯一上市的IL-4Rα单抗,2023年销售额达到107.15亿欧元(115.7亿美元),已经具备挑战自免“药王”的实力。根据药渡数据不完全统计,国内临床阶段的IL-4Rα单抗共有11款,康诺亚的IL-4R单抗Stapokebart(CM310)目前已有多项适应症处于临床III期,包括特应性皮炎、过敏性鼻炎、哮喘、慢性鼻窦炎伴鼻息肉;康乃德的Rademikibart(CBP-201)、三生国健的SSGJ-611、智翔金泰的GR1802、康方生物的曼多奇单抗、麦济生物的Comekibart、荃信生物的QX005N、恒瑞医药的SHR-1819、正大天晴的TQH2722等IL-4R单抗也先后进入临床II期。国内临床阶段的IL-4Rα单抗研发管线来源:华创证券研报610(IL-5单抗)610是抗IL-5人源化单抗,针对18岁及以上重度嗜酸性粒细胞性哮喘维持治疗的附加治疗,具有全新的抗体可变区序列,目前尚无相同靶点抗体药物在国内上市。在已完成的重度嗜酸性粒细胞哮喘患者中II期临床研究结果提示:610两个剂量组给药(100mg Q4W及300mg Q4W)在肺功能改善方面,均显示明显的优于安慰剂组。目前610已启动在重度嗜酸性粒细胞性哮喘的III期临床研究入组。根据药渡数据不完全统计,国内临床阶段的靶向IL-5药物共有6款,三生国健的610有望在国产第一梯队上市。国内临床阶段的IL-5靶向药物来源:华创证券研报613(IL-1β抗体)613是一个全新的抗IL-1β抗体,目前国内尚无自主针对IL-1β的单抗上市。在已完成的在中国急性痛风患者的II期临床研究结果显示:SSGJ-613在急性痛风性关节炎疼痛缓解和预防复发方面疗效确切,表现出良好的安全性和耐受性。目前613已完成在痛风性关节炎间歇期的II期临床研究入组;已完成在急性痛风性关节炎患者的临床III期所有受试者入组。根据药渡数据不完全统计,国内临床阶段的IL-1β单抗仅有3款,诺华的卡那奴单抗,金赛药业的金纳单抗与613均已处于临床III期。2023年,三生国健共取得7个临床批件,包括608的治疗放射学阴性中轴型脊柱炎和强制性脊柱炎、611的儿童和青少年特应性皮炎、慢性鼻窦炎伴鼻息肉、COPD、621的中国和美国COPD的临床批件。在自免药物国产化替代的浪潮下,加之此前与国际市场存在较大的市场落差的局面下,自免赛道正值爆发的前夕。自免市场有多大,在中国的前景如何,可详见不久前药渡关于荃信生物的分析《今日,荃信生物正式在港交所上市》(加链接,斜体,标蓝色)。结语从三生国健的在研管线中我们看到,布局的靶点与智翔金泰、荃信生物等专注自免的Biotech高度相似。这也就意味着,时间成为竞争的关键。但与这些新兴Biotech不同的是,三生国健已通过一些成熟产品实现正向循环。虽然躺在蜜罐里太久,初遇挑战时有些茫然无措,但三年调整期已过,我们看到了一个更加紧实的三生国健。在即将爆发的自免赛道上,三生国健必将占有较为重要的一席之地。后续发展如何,药渡还将持续关注。参考资料三生国健年报、官网、公告等国泰君安、华创证券研报《三生国健:年内涨幅67%、全力押注自免赛道能否焕发第二春?》,药渡Daily,2023-10-172024FDA新药风云榜,获批拒绝结果汇总非阿片化长效改良来袭,镇痛新时代!MNC巨资追逐核药创新,国内企业加速抢滩点击“蓝字” 关注我们吧!
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