Bevacizumab biosimilar (Tot Biopharm)

来源：药渡 撰文：醉清风     编辑：维他命 为何在中国的创新药沃土上可以诞生出百悦泽（泽布替尼）、依达方（依沃西单抗）、卡卫荻（西达基奥仑赛）这样的重磅产品，却无法培育出Regeneron、Genentech、Vertex、Gilead等一路由Biotech逐渐成长为Biopharma的优质企业？这个问题在如今的创新药投资寒潮下，令人深思。 中国的创新药环境有好产品、好技术、好团队，种种有利因素叠加在一起却无法成为一家好企业。事实上，即使是Regeneron、Vertex、Gilead等耳熟能详的Biopharma，当年在成长期也经历了不少阵痛，管理层的坚定、投资人的陪伴、政策的支持、核心技术的先进性等多维度的影响因素下，终于在21世纪迎来收获期——Regeneron的阿柏西普十年磨一剑、Vertex在囊性纤维化领域占据绝对优势，Gilead成为抗病毒领域的领头羊…… 客观而言，Regeneron、Vertex、Gilead的成功有其偶然性和幸运性，但其背后折射出的非凡韧劲和不屈不挠的拼搏精神，值得国内的Biotech学习。当然，我们也欣喜地看到，国内不少Biotech也有破釜沉舟的勇气和一往无前的决心，在不利的市场环境下迎难而上，积极寻找适合自己的转型之路。由于不同的Biotech擅长的疾病细分领域不同，开发的modality类型不同，资金募集和使用效率不同，破局之道不能一概而论，适合自己的方法才是最好的。 系列文章拓展：Big Pharma转型之路大探讨——筚路蓝缕之路 PART.1 大开大合 股权融资扩管线 eg:百济神州、信达生物、君实生物 作为“PD-1”四小龙的百济神州、信达生物、君实生物，是国内一级市场和二级市场宽松环境代表性的受益者。 百济神州：2016年登陆美股，募资1.47亿美元；2018年登陆港股，募资70.85亿港元；2021年登陆A股，募资221.6亿人民币。 信达生物：2018年登陆港股，募资33.04亿港元。 君实生物：2018年登陆港股，募资30.80亿港元；2020年登陆A股，募资48.36亿人民币。 百济神州、信达生物、君实生物等Biotech当年遇到的融资热潮，现在看来可遇而不可求，充足的资金帮助公司可以从容应对寒冬，当别的Biotech在为公司现金流捉襟见肘发愁时，以百济神州为代表的资金充足型Biotech却可以逆势扩张，丰富临床在研管线，自研+外部引进+授权合作等方式已经帮助公司拥有多款上市产品以及在研产品。在出海方面，百济神州也是为数不多自建商业化团队在当地开展产品销售的Biotech，相较于国内大部分Biotech寻找外资MNC进行BD交易合作商业化的策略，百济神州此举有利有弊，充足的资金可以帮助公司在商业化上寻求自主权。 回归本质，Biotech还是要靠优质产品说话。2018年，君实生物的拓益（特瑞普利单抗）获批上市，自此打开了国内创新药的新纪元。百泽安（替雷利珠单抗）、达伯舒（信迪利单抗）等产品接踵而至，投资人数年的投资迎来第一波产品收获期。作为现象级产品的PD-1，已经让部分投资人获得了一定回报，下一波现象级产品会是ADC、小核酸还是核药？让我们拭目以待。 表1. 2024上半年国产PD-(L)1抗体产品销售情况，资料来源：上市公司半年报 PART.2 仿创结合 eg:复宏汉霖、百奥泰 当市场上传来复星医药私有化复宏汉霖的声音时，也从侧面验证了复宏汉霖的价值。作为国内最早一批实现盈利的港股18A上市Biotech，复宏汉霖依靠“仿创结合”策略率先走出商业化困局。生物类似药+差异化竞争优势的创新药+全球化的商业视角，是复宏汉霖能从一众亏损的Biotech脱颖而出的原因。 复宏汉霖的生物类似药聚焦的是重磅大单品，例如汉曲优®（曲妥珠单抗），目前已经在中国、欧洲、美国等40多个国家和地区获批上市，2024年上半年收入14.74亿元，销售同比增长15.4%。汉贝泰®（贝伐珠单抗）、汉利康®（利妥昔单抗）、汉达远®（阿达木单抗）皆已上市在售，并积极拓展海外市场。尽管汉斯状（斯鲁利单抗）不是最早一批上市的PD-1单抗，却依靠差异化的适应症（小细胞肺癌）布局快速抢占了国内市场份额，后来居上成为“十亿人民币分子”。在未来复宏汉霖多款产品继续开拓新市场和新适应症，公司的增长潜力值得期待。 图1. 复宏汉霖已上市生物类似药销量加速，来源：复宏汉霖2024年中报 相较于单纯依靠自研创新药业务起家，布局生物类似药策略有其独特优势——市场教育充分、自身研发/生产成本可控、商业化阶段可以依靠价格优势抢占市场份额……百奥泰也是“biosimilar+me better”策略的践行者。 百奥泰构建七大核心技术平台，涵盖抗体药物研发的全过程。公司已有3款生物类似药上市，分别是阿达木单抗（中国上市）、贝伐珠单抗（中美上市，2024年6月获得EMA积极意见）和托珠单抗（中美欧上市）。公司1款创新药倍维巴肽于2024年6月获批上市。 同时积极开展商业化合作，已经就贝伐珠单抗等5个品种在全球范围内达成了13项license out协议，合作伙伴包括百济神州、Sandoz、Biogen等。而且在研管线储备丰富，乌司奴单抗已向NMPA递交上市申请，贝伐珠单抗已向EMA递交上市申请，6款产品处于III期临床，多款产品处于临床研究阶段。 图2. 百奥泰在研管线进展，来源：百奥泰2024年半年报 PART.3 License in模式 eg:再鼎医药、云顶新耀 提起License in模式，代表性公司便是再鼎医药和云顶新耀，作为“资本+国际化视野”的代表性典范，再鼎医药和云顶新耀在引进产品的选择上，以及后续临床试验的推进、产品上市后的商业化推广，都有不同寻常的考量。再鼎医药和云顶新耀License in的产品基本上避开了传统意义上的强内卷靶点——EGFR、VEGF、BTK、CD19、BCMA……不可否认，尽管引进的产品都有极高的临床价值，但距离转化为极高的商业价值，仍有一定差距。 从本质而言，License-in的商业模式就像是一种投资，药企想要从一笔生意中赚到钱，就必须引进拥有足够市场空间的产品，扣除首付款、里程碑款项、后续研发支出、商业化支出，余下的钱才是药企的利润。但就国内的情况来看，license in模式不一定能让药企赚到钱。因为将药物从海外高价区引进到低价区，药物的定价往往打上一个巨大的折扣。 例如再鼎医药的卫伟迦，其在美国的价格约为6000美元/400mg/瓶，患者每年的治疗费用预计高达20万美元。而在国内，艾加莫德进入医保后价格降至5608元/每瓶。支付能力的不足导致引进药物给药企带来的回报相当有限。除此之外，后续进行药物研发、建立销售团队，还需要源源不断地烧钱。这对于还没有能自主造血的创新药企来说挑战不小。 或许也正是看到这些不足，再鼎医药开始做起了CSO业务，2024年再鼎医药从BMS手中拿到了明星PD-1药物纳武利尤单抗（O药）的部分大中华销售权益，将获得云南、贵州、广西、内蒙古、新疆、甘肃、宁夏、青海、河北和山西等10个省份的O药销售权益。这么做的目的就是希望最大限度提升营销团队的效率，摊薄营销团队成本。本土医药市场支付能力的缺口，势必意味着药企，简单粗暴的“拿来主义”是行不通的。作为中国license in模式的先驱，再鼎医药和云顶新耀时至今日也依然在持续探索之中。 在依靠高超的BD交易战略“退货”戈沙妥珠单抗后，云顶新耀决定聚焦在抗感染、肾科、自免三个领域。2023年7月，依嘉®（依拉环素）在国内商业化上市；11月，耐赋康®在国内获批，成为国内唯一用于治疗成人原发性IgA肾病的对因治疗药物，并于今年5月成功商业化上市。 两大产品接连落地，不但夯实了公司的确定性，也让市场各方面都对其真正有了信心。2024年上半年总收入达到人民币3.02亿元，较2023年下半年大幅增长158%，且实现公司历史上的首次商业化层面盈利。同时，公司财务状况稳健，2024年上半年现金储备达人民币19.3亿元，将为未来的业务发展和持续增长提供保障。 图3. 云顶新耀在研管线，来源：云顶新耀 PART.4 License out模式 eg:康方、传奇、亚盛、和黄医药 从引进来（License in）到走出去（License out），国内Biotech在近2年充分展示了自己王牌产品的竞争力。 2年前，康方生物和Summit关于依达方的BD交易，在2年后迎来了成功。2022年12月，康方生物宣布将其双抗的部分商业化权益以最高50亿美元的交易价格授权给Summit Therapeutics，后者获得依沃西在美国、加拿大、欧洲和日本的独家开发和商业化权益。 彼时，康方License out交易备受关注的原因主要在于，无论是首付款（5亿美元），还是最高的交易金额，都刷新了未上市新药对外授权记录；彼时对外授权产品依沃西已进入NSCLC的III期临床，包括单药头对头挑战K药一线疗法和联合化疗EGFR TKI耐药的二线疗法，并且有突破性疗法加持，有望成为双抗界一大重磅产品。 2024年9月，依沃西单抗成为全球首个且唯一在III期单药“头对头”临床研究中证明疗效显著优于K药的药物。2024世界肺癌大会上，康方公布了自研全球首创PD-1/VEGF双抗新药依沃西（AK-112）单药对比K药（帕博利珠单抗）单药一线治疗PD-L1表达阳性（PD-L1 TPS≥1%）的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）的注册性III期临床研究（HARMONi-2）数据。在意向治疗人群（ITT）中，依沃西单药相较K药单药显著延长了患者无进展生存期（PFS），中位无进展生存期（mPFS）可谓创纪录，近乎是K药组翻倍（11.14个月vs 5.82个月），且显著降低患者疾病进展/死亡风险达49%。 西达基奥仑赛（中文商品名：卡卫荻，英文商品名：Carvykti）是南京传奇生物开发的一种靶向BCMA的CAR-T疗法。该药于2022年2月首次在美国批准上市，同年5月获得欧盟EC授予的附条件上市许可，9月获得日本MHLW批准上市，用于治疗复发或难治性多发性骨髓瘤成人患者。2024年8月，该药终于在中国获批上市，用于治疗复发或难治性多发性骨髓瘤，且既往接受过至少三线治疗后进展（至少使用过一种蛋白酶体抑制剂及免疫调节剂）的成人患者。 早在2017年，西达基奥仑赛凭借ORR（总缓解率）达到100%的早期临床数据获得强生青睐，向传奇生物支付3.5亿美元首期款及后续里程碑付款，共同开发和商业化cilta-cel，创下了当时中国药企对外专利授权首付款最大金额纪录及合作最优条件。客观而言，CGT产品在国内的商业化成绩不甚理想，如果西达基奥仑赛没有出海，选择强生这样的MNC合作伙伴，恐怕无法成为现在的超级产品。 2023年西达基奥仑赛销售额达到5亿美元，2024上半年销售额3.43亿美元（人民币24亿元），同比增长82%，强生预计该药销售峰值将超过10亿美元。 和黄医药的呋喹替尼能获得武田制药以总额超11亿美元（首付款4亿美元）引进，就在于有扎实的全球多中心临床数据支持，使其能登陆美国市场，且放量速度快于国内市场。呋喹替尼是美国10年来获批的首款且唯一针对三线mCRC的小分子靶向药，并凭借优异疗效被写入NCCN指南。 亚盛医药就奥雷巴替尼（耐立克）与武田达成总额13亿美元的授权合作，创下了国产小分子肿瘤药对外BD最高纪录，并获得武田入股，同样在于源头创新思维。耐立克是国内首个且唯一获批上市的第三代BCR-ABL抑制剂，解决了临床空白问题，且疗效和安全性均优于武田的泊那替尼。引进耐立克后，武田便拥有了与诺华的阿思尼布抗衡、巩固CML统治地位的底气。 PART.5 转型CXO eg:东曜药业、和铂医药 创新药研发具有高度不确定性，研发周期长、投入大、回报慢等风险。既然公司有强大的技术平台和产能，为何不转型CXO，依靠“技术服务”先赚取现金流，帮助公司穿越周期存活下去。其中的典范便是东曜药业和和铂医药。 东曜药业成立于2010年，公司早期自建药物研发管线、中试车间并启动建设商业化生产基地。除了已经立项的贝伐珠单抗生物类似药（TAB008），2013年, 东曜立项开发T-DM1 ADC（TAA013）药物，属于国内最早一批研发ADC的药企。伴随着全球生物类似药相关法规日趋完善以及产业环境的变化，历经11年，2021年，东曜自研单抗产品朴欣汀®（贝伐珠单抗注射液）成功上市，目前持续商业化生产。 由抗体、连接子，以及高活分子三要素构成的ADC药物，其开发不同于抗体药物，存在更多的技术壁垒，且每一步的开发策略，也紧扣着诸多法规标准的挑战与沟通确认。2023年，基于对TAA013未来的商业价值和市场销售情况进行全面、谨慎的分析及评估，并结合公司战略规划，东曜药业宣布终止TAA013于中国的III期临床试验研究及开发。 在ADC药物上的研发，东曜将自己的过往经验，溶入到ADC CDMO业务中，为其合作伙伴提供坚实有力的产品提速开发。集产品研发、生产于一体的抗体/ADC/XDC一体化平台，也是公司在同类型公司中凸显的差异化竞争优势和服务特色。2024年H1，东曜药业实现盈利，在国内Biotech和CXO都不景气的境况下逆势增长，实属不易。 图4. 东曜药业收入及业务规模详情，来源：东曜药业 和铂医药在2024年上半年实现净利润139.7万美元，折合人民币近1000万元。和铂医药基于Harbour Mice®等核心技术平台，推进自主研发管线的同时，鉴于创新药临床阶段周期漫长的特点，采用了一种更务实的方式进行盈利模式的探索：成立了子公司诺纳生物，为全球制药企业提供I to ITM的一站式解决方案，即从发现至临床前研发的完整服务。 从商业模式来看，诺纳生物并非传统意义上的CRO，而是核心创新能力的变现：除了常规的服务模式盈利，诺纳生物还能够通过授权等模式，赚取超额的里程碑收入。正是因为诺纳生物的突出表现，和铂医药得以持续性盈利。 一方面，诺纳生物上半年与阿斯利康达成高达6.04亿美元的交易金额，其中包括1900万美元的预付款、1000万美元的近期里程碑付款。上半年已经收到了1900万美元的预付款，贡献了不菲的收入。另一方面，稳定的服务模式，也是诺纳生物的核心盈利来源之一。2024年H1，诺纳生物研究服务费对比去年同期上涨了167.4%，达到232.6万美元，折合人民币超1600万元。 图5. 和铂医药在研管线进展，资料来源：和铂医药 小 结 天若有情天亦老，人间正道是沧桑。久经磨炼的Biotech，时间会证明他们的价值。传统的增长逻辑和制胜法则，已不再适用于新时代。如何从随大流、快速复制，转变至深耕细作，通过真正的技术优势和差异化布局，寻找新的增长与空间，才是关键。 物竞天择，适者生存。任何时候企业都无需抱怨市场环境，每一次剧烈的环境变化，背后也孕育着新的机遇。 参考资料： [1]Biotech VS Pharma 商业化路径大探讨.同写意 [2]效率决定Biotech生死：云顶新耀两年穿越“至暗时刻”的启示.E药经理人 [3]中国创新药的未来在哪里？同写意 [4]头对头胜K药！康方下个任务线：打造第二款国产“十亿美元分子”.E药经理人 [5]争取全年营收突破10亿元，揭秘黑马CDMO东曜药业.BIG生物创新社 [6]实现持续盈利，开启“飞轮效应”的平台型Biotech.氨基观察 *声明：本文仅是介绍医药疾病领域研究进展或简述研究概况或分享医药相关讯息，并非也不会进行治疗或诊断方案推荐，也不对相关投资构成任何建议。内容如有疏漏，欢迎沟通指出！ 最新！罗氏核心专利布局分析 2025版《中国药典》收官在即，药包材标准体系最新动向盘点 年薪3亿美元不是梦？生物科技与制药CEO年收入调查（附2024年行业收入报告）