第 1部分：评估递增剂量的 PF-07220060 和 PF-07104091 联合治疗在晚期实体瘤受试者中的安全性和耐受性，以估计 MTD 并选择 RDE。第2部分：评估按选定的 RDE 在 HR 阳性 HER2 阴性晚期或 mBC 受试者中进行 PF-07220060、PF-07104091 和 ET（第 2A 和 2B 部分为氟维司群；第 2C 部分为来曲唑）联合治疗的安全性和耐受性。

开始日期2023-07-19

申办/合作机构

Pfizer Inc.

[+1]

CTR20222091

/ Active, not recruiting临床1期

一项评估 PF-07104091 单药治疗和联合治疗的安全性、耐受性、药代动力学、药效学和抗肿瘤活性的 I/IIA 期、剂量递增、探索和扩展研究

1A 部分：在以下受试者中评估递增剂量的PF-07104091安全性和耐受性以及估计PF-07104091单药的MTD和/或选择RDE：晚期或转移性SCLC；晚期铂类耐药上皮性卵巢癌/输卵管癌/原发性腹膜癌；局部复发性/晚期或转移性TNBC；HR阳性HER2阴性晚期或mBC；晚期或转移性NSCLC。1B、1C 和1D 部分：评估PF-07104091联合CDK4/6抑制剂和内分泌疗法或仅联合内分泌疗法在HR阳性HER2阴性晚期或mBC 患者中的安全性、耐受性，并确定MTD和/或选择RDE。第2 部分：评估PF-07104091在以下方面的初步抗肿瘤活性并确认其安全性和耐受性：作为单药（不高于1A中MTD/RDE的剂量）治疗患有晚期或转移性SCLC的受试者以及患有晚期铂类耐药上皮性卵巢癌/输卵管癌/原发性腹膜癌的受试者。作为联合疗法（PF-07104091+哌柏西利和内分泌疗法或PF-07104091+氟维司群）治疗CDK4/6经治或未治的HR阳性HER2阴性晚期或mBC受试者。中国队列：分析中国人群的PK特征，评估PF-07104091单药治疗的安全性和耐受性。

开始日期2022-11-16

申办/合作机构

Pfizer Inc.

[+1]

NCT05431153

/ Completed临床1期

A PHASE 1, RANDOMIZED, OPEN-LABEL, 4-PERIOD, 5-TREATMENT, 6-SEQUENCE, CROSSOVER, SINGLE-DOSE STUDY IN HEALTHY PARTICIPANTS TO INVESTIGATE THE EFFECT OF TABLET FORMULATION AND FOOD ON THE BIOAVAILABILITY OF PF-07104091

This is a single dose crossover pharmacokinetic (pharmacokinetics helps in understanding how the drug is changed and eliminated from the body after a participant takes it) study in healthy participants. The study consists of 5 treatments, and each participant will be randomized to receive 4 of the treatments in separate periods in a specific sequence. Each treatment consists of a single dose of PF-07104091 and the treatments differ by tablet formulation and/or whether the dose is to be given under fasted or fed conditions. Plasma pharmacokinetics of PF-07104091 will be assessed following each dose to determine the effect of tablet formulation and fed condition on the relative bioavailability of PF-07104091.

开始日期2022-06-10

申办/合作机构

Pfizer Inc.

100 项与 Tagtociclib 相关的临床结果

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项与 Tagtociclib 相关的文献（医药）

2024-07-11·Nature

An intermediate Rb–E2F activity state safeguards proliferation commitment

Article

作者: Rosenthal, David ; Fan, Yilin ; Konagaya, Yumi ; Ratnayeke, Nalin ; Meyer, Tobias

Abstract:

Tissue repair, immune defence and cancer progression rely on a vital cellular decision between quiescence and proliferation1,2. Mammalian cells proliferate by triggering a positive feedback mechanism3,4. The transcription factor E2F activates cyclin-dependent kinase 2 (CDK2), which in turn phosphorylates and inactivates the E2F inhibitor protein retinoblastoma (Rb). This action further increases E2F activity to express genes needed for proliferation. Given that positive feedback can inadvertently amplify small signals, understanding how cells keep this positive feedback in check remains a puzzle. Here we measured E2F and CDK2 signal changes in single cells and found that the positive feedback mechanism engages only late in G1 phase. Cells spend variable and often extended times in a reversible state of intermediate E2F activity before committing to proliferate. This intermediate E2F activity is proportional to the amount of phosphorylation of a conserved T373 residue in Rb that is mediated by CDK2 or CDK4/CDK6. Such T373-phosphorylated Rb remains bound on chromatin but dissociates from it once Rb is hyperphosphorylated at many sites, which fully activates E2F. The preferential initial phosphorylation of T373 can be explained by its relatively slower rate of dephosphorylation. Together, our study identifies a primed state of intermediate E2F activation whereby cells sense external and internal signals and decide whether to reverse and exit to quiescence or trigger the positive feedback mechanism that initiates cell proliferation.

MOLECULAR CANCER THERAPEUTICS

18F-FLT PET, a Noninvasive Pharmacodynamic Biomarker of Tumor Cell Proliferation, Detected Differential Response to Various Cyclin-Dependent Kinase (CDK) Inhibitors

Article

作者: Mojtahedzadeh, Sepideh ; Giddabasappa, Anand ; Affolter, Timothy ; VanArsdale, Todd ; Yang, Bing ; Dann, Stephen G. ; Noorbehesht, Kavon ; Boras, Britton ; Nguyen, Quang-Dé ; Kang, Aubrey Nayeon ; Jiang, Ziyue Karen ; Chen, Laigao ; Liu, Feng ; Maresca, Kevin P. ; Huser, Nanni ; Petroski, Matthew D. ; Carmody, Jason ; Manzuk, Lisa K. ; Zhang, Cathy C. ; Ram, Sripad ; Khamphavong, Penny Lai ; Cabral, Edward ; Visswanathan, Ravi

Abstract:

A dysregulated cell cycle is a hallmark of cancer and inhibition of cyclin-dependent kinases (CDK) is a proven therapeutic strategy in treating hormone receptor–positive/HER2− breast cancer and a variety of other cancers. 18F-3′-deoxy-3′-fluorothymidine (18F-FLT) is a validated PET biomarker to measure cell proliferation. In this study, we show the utility of 18F-FLT PET imaging as a pharmcodynamic biomarker in differentiating the efficacy of PF-07104091 (CDK2-selective inhibitor) in palbociclib (CDK4/6 inhibitor)-sensitive and -resistant tumor models. 18F-FLT PET imaging was performed after 4 days of treatment with CDK inhibitors and IHC biomarkers of tumor cell proliferation (Ki67 and pRb) were evaluated for correlation. Tumor growth inhibition studies demonstrated that palbociclib was efficacious in an MCF7 model but not in an OVCAR-3 model, whereas PF-07104091 showed dose-dependent tumor growth inhibition in both MCF7 and OVCAR-3 models. Consistent with this observation, 18F-FLT PET was able to differentiate the resistance to palbociclib from sensitivity to PF-06873600 (CDK2/4/6 inhibitor) and PF-07104091 in the OVCAR-3 model. In contrast, the 18F-FLT PET biomarker showed reduced uptake in the MCF7 model after treatment with both palbociclib and PF-07104091. Similarly, PF-07104091 demonstrated reduced 18F-FLT uptake in NIBR-5493, an ovarian cancer patient-derived xenograft model. IHC biomarkers Ki67 and pRb correlated with the 18F-FLT uptake trends in all three tumor models. This work highlights the utility of 18F-FLT PET as a quantitative, noninvasive biomarker which provides whole-body information. 18F-FLT PET has potential to be a biomarker in novel CDK inhibitor clinical trials to evaluate palbociclib resistance and to identify responding and nonresponding patients.

CELL

Rapid adaptation to CDK2 inhibition exposes intrinsic cell-cycle plasticity

作者: Spencer, Sabrina L. ; Musteanu, Monica ; Barbacid, Mariano ; Schneider, Jordan ; Ill, C. Ryland ; Moser, Justin ; Lapek, John ; Sanclemente, Manuel ; Rong, Yao ; Min, Mingwei ; Watts, Lotte P. ; VanArsdale, Todd ; Nangia, Varuna ; Arora, Mansi ; Niessen, Sherry ; Miller, Nichol ; Nguyen, Lisa ; Hoffman, Timothy E. ; Dann, Stephen

CDK2 is a core cell-cycle kinase that phosphorylates many substrates to drive progression through the cell cycle.CDK2 is hyperactivated in multiple cancers and is therefore an attractive therapeutic target.Here, we use several CDK2 inhibitors in clin. development to interrogate CDK2 substrate phosphorylation, cell-cycle progression, and drug adaptation in preclin. models.Whereas CDK1 is known to compensate for loss of CDK2 in Cdk2-/- mice, this is not true of acute inhibition of CDK2.Upon CDK2 inhibition, cells exhibit a rapid loss of substrate phosphorylation that rebounds within several hours.CDK4/6 activity backstops inhibition of CDK2 and sustains the proliferative program by maintaining Rb1 hyperphosphorylation, active E2F transcription, and cyclin A2 expression, enabling re-activation of CDK2 in the presence of drug.Our results augment our understanding of CDK plasticity and indicate that co-inhibition of CDK2 and CDK4/6 may be required to suppress adaptation to CDK2 inhibitors currently under clin. assessment.

项与 Tagtociclib 相关的新闻（医药）

2025-02-06

·CPHI制药在线

阿贝西利片将迎国内首仿，这一火爆赛道还是入局好时机吗？

关注并星标CPHI制药在线近期，国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）官网显示，齐鲁制药提交的阿贝西利片的4类仿制上市申请已获得受理。阿贝西利是一款CDK4/6抑制剂，由礼来原研。而在CDK4/6抑制剂仿制药领域，齐鲁制药还获批上市了哌柏西利胶囊，成为国内市场上的首仿。随着仿制药的陆续上市，CDK4/6抑制剂赛道必将迎来一场混战。 CDK4/6抑制剂的作用机制 CDK（Cyclin-dependent Kinase）全称为“细胞周期蛋白依赖性激酶”，是丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶家族成员，在细胞周期调节中起着至关重要的作用。CDK4/6即细胞周期蛋白依赖性激酶4和6，二者生化特性、结构和功能相似。CDK4和CDK6被D型细胞周期蛋白（Cyclins D）激活后，将磷酸化视网膜母细胞瘤蛋白（pRb），导致其灭活，进而诱导细胞从G1期到S期，导致癌细胞无序增殖扩散。CDK4/6抑制剂通过抑制CDK4/6的活性，阻断细胞从G1期到S期的进程，从而抑制肿瘤细胞增殖。卷成红海的CDK4/6抑制剂，还值得入局吗？ CDK自发现以来，一直被视为破坏癌细胞分裂和增殖的关键靶点，尤其在乳腺癌领域。多年来，药企对CDK4/6抑制剂的研发热情高涨，该赛道竞争十分激烈。 2015年，由辉瑞研发的哌柏西利（Palbociclib）获FDA批准上市，用于激素受体阳性（HR+）/人表皮生长因子受体2阴性（HER2-）的局部晚期或转移性乳腺癌的治疗，这是全球首款获批上市的CDK4/6抑制剂，分为片剂和胶囊两种剂型。目前，哌柏西利已成为HR+/HER2-乳腺癌患者的一线疗法，并获全球超90个国家批准，用于HR+/HER2-乳腺癌的一线、二线治疗。2018年-2022年，哌柏西利业绩营收均在40-50亿美元左右。随着2023年1月，哌柏西利的化合物专利到期，迎来更为激烈的市场竞争。2020年12月，齐鲁制药的哌柏西利胶囊获批上市，是国内首仿。2022年，豪森、山香药业的哌柏西利胶囊也先后获批上市。 2024年6月，石药集团子公司欧意药业的哌柏西利片获批上市，是国内该款药物的首仿产品。正大天晴的哌柏西利片剂仿制药申请正在接受药监局审查。齐鲁也曾于2022年4月提交过哌柏西利片的3类注册申请。哌柏西利的竞争，一目了然。第二款获批上市的是诺华/大冢的瑞波西利（ribociclib），该药于2017年3月获FDA批准上市，与芳香酶抑制剂联合使用作为内分泌的初始疗、绝经后女性激素局部晚期或转移性乳腺癌的一线治疗。后续瑞波西利又被FDA批准用于治疗HR +/HER2-晚期或转移性女性乳腺癌患者，成为首款联合AI治疗绝经前、围绝经、绝经后女性患者的CDK4/6抑制剂。 2017年9月，礼来的阿贝西利（Abemaciclib）获FDA批准上市，用于治疗某些类型的HR+/HER2-晚期或转移性乳腺癌，并在后续获批用于治疗淋巴结阳性，高复发风险且Ki-67≥20%的HR+/HER2-早期乳腺癌患者的辅助治疗，成为全球首款获批此适应症的CDK4/6抑制剂。自从阿贝西利拿下早期乳腺癌适应症后，市场格局彻底改变。据礼来2023年财报显示，阿贝西利的全球销售额为38.63亿美元，同比上涨56%。不过阿贝西利的核心专利将于2029年到期，已有众多药企对其仿制药虎视眈眈。后续上市的CDK4/6抑制剂还有G1 Therapeutics的曲拉西利（Trilaciclib）和恒瑞医药的达尔西利。其中，曲拉西利获批适应症为骨髓抑制的治疗，是全球首个全系骨髓保护创新药物。恒瑞的达尔西利于2021年获NMPA批准上市，适应症为联合氟维司群用于HR+/HER2-的经内分泌治疗后进展的复发或转移性乳腺癌的治疗。后续适应症扩大至联合芳香化酶抑制剂治疗HR+/HER2-局部晚期或转移性乳腺癌患者。除已上市药物外，据公开资料，目前国内至少有8款CDK4/6抑制剂的临床阶段推至III期，而且适应症主要集中在HR+乳腺癌，涉及的药企包括正大天晴、贝达药业、复星医药、轩竹生物、先声药业等。另外还有至少9款CDK4/6抑制剂处于临床Ⅱ期阶段，涉及的药企包括豪森药业等。而且除了创新药以外，国内CDK4/6抑制剂仿制药竞争也相当激烈。那么，国内药企此时入局CDK4/6抑制剂赛道还是好时机吗？答案是肯定的。主要基于两方面原因，一方面，目前CDK4/6抑制剂市场仍以辉瑞、诺华、礼来三家产品为主流，仅2023年，三家销售总额就接近100亿美元，国内药企还有弯道超车的机会。另一方面，乳腺癌已成为全球第一大癌症，从市场空间看，CDK4/6抑制剂的主要适应症——HR+/HER2-，是乳腺癌的主要亚型，占所有病例的近70%，市场空间巨大。据Nature Reviews Drug Discovery预计，到2029年，CDK4/6抑制剂预计将贡献200亿美元，占乳腺癌药物销售市场份额的42%。这一数字足以让任何药企为之动容。不过光鲜背后也有隐忧，CDK4/6抑制剂也会存在患者耐药或副作用等问题，同时吸引了全球药企投身其中寻求新的突破口。如何突破内卷？在耐药性问题方面，PIK3CA/AKT1/PTEN的改变在乳腺癌中经常发生，影响到多达50%的HR+晚期乳腺癌患者。在这一背景下，AKT抑制剂Truqap（capivasertib）应运而生。 AKT（磷酸激酶B），是PAM信号通路中的关键分子，PAM是细胞内重要的传导通路之一，发挥着抑制细胞凋亡，促进细胞增殖的作用，与人类肿瘤的发生、发展密切相关。 Truqap是一款AKT1/2/3高效选择性抑制剂。2023年11月，Truqap获FDA批准上市，用于治疗HR+/HER2-局部晚期或转移性乳腺癌患者，这些患者在接受内分泌基础方案治疗过程中或之后疾病复发或进展。国内目前有8款AKT抑制剂进入临床阶段，涉及药企包括南京正大天晴、海昶生物、来凯医药、恒瑞医药等。在副作用方面，目前困扰CDK4/6抑制剂的一个问题就在于毒性问题。最常见的不良反应是中性粒细胞减少和骨髓抑制，尤其是哌柏西利和瑞波西利出现比例最高，3-4级中性粒细胞减少的比例为60%-66%。为了降低副作用，CDK家族成员CDK2成为目前研究热点之一。同时，CDK2抑制剂还可能克服CDK4/6抑制剂耐药难题。研究表明，在CDK4被抑制后，CDK2会接管其作用并促进癌细胞增殖。这些癌细胞不仅会继续生长，还可能对之前的CDK抑制剂治疗产生耐药。这表明CDK2可能是CDK4/6耐药机制之一。根据公开资料，目前围绕CDK2靶点，全球已有几十款在研新药，大部分处于临床前阶段。其中，辉瑞的PF-07104091片、阿斯利康的AZD8421等CDK2抑制剂处于I/II期临床研究阶段。国内百济神州与昂胜医药达成合作，引进后者一款在研CDK2抑制剂ETX-197，已于2024年8月在国内获批临床。事实上，CDK这个靶点已有很长的研究历史，一直未能取得重大临床突破。随着对更多CDK家族成员作用机制研发的深入，未来乳腺癌的治疗必将更加波澜壮阔。主要参考资料： 1、https://www.cde.org.cn/main/xxgk/listpage/9f9c74c73e0f8f56a8bfbc646055026d. 2、https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1016/j.cell.2023.05.013. 3、https://ensemtx.com/science/pipeline/. 扫码领取CPHI & PMEC China 2025展会门票【智药研习社近期直播】来源：CPHI制药在线声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com ▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼ 点击阅读原文，进入智药研习社~

专利到期上市批准

2025-01-04

·精准药物

CDK2分子胶降解剂，新玩家出现了

Monte Rosa首创CDK2分子胶降解剂 Monte Rosa是最早公开CDK2分子胶的公司。前年的文章【研发前沿|分子胶的理性设计(2)——CDK2分子胶与Monte Rosa的野望】，介绍了Monte Rosa提出的CDK2抑制介导CCNE1扩增相关生物学机制导致CDK2抑制剂耐药的问题：针对这一问题，Monte Rosa给出的解决办法便是开发CDK2分子胶以及CCNE1分子胶。目前其尚未公开CCNE1分子胶专利，因此重点介绍其CDK2分子胶项目。首先，CDK2也是一个存在G-loop的CRBN规范化底物。 Monte Rosa早期的研究数据表明，CDK2分子胶处理的细胞并不存在CCNE1上调或p-Rb反弹的情况。相反，CDK2抑制剂能够导致CCNE1上调与p-Rb反弹（CDK2抑制剂耐药的主要原因），证明了这一机制。近期，Monte Rosa开始重点宣传其CDK2分子胶项目，其出色的临床前数据，展现其在HR+/HER2-乳腺癌中的治疗潜力。其潜在PCC分子MRT-9643，表现出良好的降解活性与成药性。 MRT-9643表现出队CDK2依赖性癌细胞的高抗增殖活性，能将细胞阻滞在G1期，并对细胞周期关键转录因子E2F家族具有抑制作用。相较于目前临床阶段的CDK2抑制剂（如PF-07104091、AZD8421等），MRT-9643表现出卓越的选择性。同时，这些CDK2抑制剂在RB敲除细胞系中均表现出CDK2非依赖性活性，而MRT-9643则没有活性，进一步证明其选择性。体内药效方面，MRT-9643治疗可抵消HR+细胞对CDK 4/6抑制的抗性，在与CDK4/6抑制剂瑞博西利及氟维司群联用时，表现出对ER+的T47D或MCF7的异种移植小鼠模型出色的肿瘤消退效果。 T47D MCF7 那么，Monte Rosa的CDK2分子胶具体长啥样呢？截至目前，Monte Rosa已公开三篇CDK2分子胶专利，专利信息与代表性结构如下：虽然三篇专利中并未透露具体数据，但也能看到其最新公开专利的化合物优化了CRBN配体部分，以及CDK2招募基团，活性得到了大的提升。专利中共144个实施例，优选化合物的DC50<10 nM，Dmax > 80%。该专利很可能便是MRT-9643的潜在核心专利。与此同时，几家公司正在布局CDK2 PROTAC项目。从理论上看，分子胶具有优于PROTAC的成药性，又优于抑制剂的选择性与耐药机制，相信可能会是未来CDK2未来临床发展的Best-in-Class。新的玩家浮出水面在对CDK2分子胶项目寄予厚望的同时，新的玩家出现了。Triana，辉瑞15亿美元押注的分子胶新锐【超15亿美元押注！分子胶公司TRIANA Biomedicines为何赢得辉瑞青睐】。当初文章中便断言，辉瑞肯定不是单纯看中Triana的RBM39分子胶。现在这句话应验了：2024.12.19，Triana公开了其首篇CDK2分子胶降解剂专利WO2024258789（最早优先权日2023.6.12），而这更有可能是辉瑞出手的目的。众所周知，辉瑞在CDK2/4/6领域上倾注了诸多心血。在第一代CDK4/6抑制剂哌柏西利的商业化成功与出现耐药的情况，同时基于更好的安全性考虑，辉瑞接连布局了CDK2/4/6抑制剂、CDK4抑制剂、CDK2抑制剂，通过联用的形式，对HR+/HER与ER+/HER-的乳腺癌这两种适应症大有势在必得之意。如此看来，一个理论上优于CDK2抑制剂的分子胶项目，很可能便是辉瑞青睐之处。想必有些公司已经开始跟进CDK2分子胶项目了。至于这篇专利究竟如何，与Monte Rosa相比孰优孰劣，让我们来窥探一二。 Triana的CDK2分子胶专利WO2024258789 专利中共266个实施例。生物学评价方面，奇怪的是专利中仅有化合物诱导CDK2-CRBN三元复合物的形成，而并没有提及化合物的降解活性。根据化合物诱导三元复合物形成的活性，筛选出部分优选实施例如下：哎，这个结构怎么这么熟悉呢？哦，原来是参考了Monte Rosa的专利WO2023069700。其实从Monte Rosa之后的报道还是通过之前的专利分析可知，其分子胶化合物的设计遵循了明显的模块化设计思路，即CRBN配体，linker，POI招募基团三个部分。从其专利分析可知，Monte Rosa目前的分子胶模块化设计分为了GSPT1、CDK2、VAV1三个设计版本，这之间可能存在结构优化的递进关系。而WO2023069700显然是延续了最早的一代设计，成药性与活性上可能存在提升空间。说回Triana的设计思路，其很明显参考了这一模块化设计思路，巧妙的地将Monte Rosa的氨基甲酸酯Linker替换成了脲基，实现了专利突破。至于这一专利突破策略带来的化合物活性是否更优呢？专利WO2023069700中的化合物降解活性并不好，优选实施例的Dmax也仅为50~80%。同时专利中也有诱导CDK2与CRBN的亲和力评价（与Triana专利数据相当，都是<100 nM），从数据中可以看到，Dmax活性与亲和力之间并不能画等号。那么便不得不怀疑Triana本专利化合物活性到底如何了。最后说一下专利的时间线。WO2023069700的公开日是2023.4.27，而Triana本专利的最早优先权日为2023.6.12，即Triana仅仅只花了一个半月的时间，便递交了其fastfollow首张似乎并不及格的答卷(当然这不代表最终品质，后续可能还有进一步优化专利公开)。原来国外的biotech，fastfollow起来也如此的犀利，这不禁让我怀疑其此前报道的AI技术平台的正式性（自己打脸了）：难不成又是一个打着AIDD旗号做fastfollow的公司。声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！长按关注本公众号粉丝群/投稿/授权/广告等请联系公众号助手觉得本文好看，请点这里↓

细胞疗法免疫疗法信使RNA蛋白降解靶向嵌合体专利到期

2024-10-17

·同写意

罗氏，踩了一脚油门

此次医博会由同写意策划，以“发展新质生产力，共享健康新未来”为主题，用全新的视角瞄准国内外医药及大健康产业发展前沿。诚邀海内外医药及大健康各界嘉宾齐聚中国医药城，共赴时代之约。展位/报告火热征集中！国产创新药对外授权的纪录又被打破了。之前，百利天恒将EGFR×HER3双抗ADC药物BL-B01D1授权给百时美施贵宝（BMS），获得8亿美元的预付款，刷新了国产创新药出海的预付款纪录。如今，这一纪录再一次被刷新。9月30日，罗氏旗下基因泰克以8.5亿美元的预付款及其他潜在里程碑收购了锐格医药的下一代CDK抑制剂产品组合。再回溯到去年11月，百济神州以超13亿美元交易总额引进了昂胜医药的CDK2抑制剂ETX-197。上述种种，足见下一代CDK抑制剂的市场价值。特别是罗氏此番出手，其背后的市场洞察与战略意图值得深思。 1 补齐乳腺癌“拼图” 罗氏的算盘打得很响：这次大手笔收购，不仅是对CDK抑制剂的看好，更是其建设乳腺癌生态圈的战略棋局。罗氏在乳腺癌领域的打法十分清晰，通过布局PD-L1、HER2、PI3K、CDK等多种靶点，覆盖了所有的乳腺癌人群（HER2+/HR+/三阴乳腺癌），尤其积极布局占所有乳腺癌病例高达65%-70%的HR阳性乳腺癌。针对三阴性乳腺癌，罗氏的PD-L1单抗Atezolizumab（Tecentriq）在2019年获FDA加速批准用于联合化疗一线治疗无法切除的局部晚期或转移性PD-L1阳性的三阴性乳腺癌，成为首个获批三阴乳腺癌一线的肿瘤免疫疗法。在HER2+乳腺癌治疗中，罗氏获批了多款HER2靶向药，包括曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、Kadcyla（T-DM1）、Phesgo（帕妥珠曲妥珠单抗皮下注射），药物类型涵盖单抗、ADC和HER2复合物，适应症覆盖了乳腺癌的早期、晚期、辅助治疗和新辅助治疗等全病程管理。另外，罗氏还布局了双抗和小分子药物，包括用于HER2阳性乳腺癌的HER2/CD3双抗、潜在“best-in-class”的PI3Kα小分子抑制剂Inavolisib（Itovebi，伊那利塞）、第三代口服雌激素受体降解剂（SERD）Giredestrant。其中，Inavolisib在近日获FDA批准上市，与CDK4/6抑制剂Palbociclib（哌柏西利）和氟维司群联用，治疗肿瘤携带PIK3CA突变、内分泌治疗耐药、激素受体（HR）阳性、人类表皮生长因子受体2（HER2）阴性局部晚期或转移性乳腺癌成年患者。 Giredestrant正在开展联用CDK4/6抑制剂治疗ER阳性、HER2阴性晚期乳腺癌患者的III期临床试验。在一项Ⅱ期临床试验coopERA中，Giredestrant与Palbociclib（哌柏西利）联用作为新辅助疗法，在治疗早期ER阳性、HER2阴性乳腺癌患者时，与活性对照组相比，可更有效地降低生物标志物Ki67的水平（Ki67的水平昭示了癌细胞的分裂速度）。从各种小分子药物联用CDK4/6抑制剂，到补齐下一代CDK抑制剂这块不可或缺的“拼图”，这一层层递进的战略部署，使得罗氏在乳腺癌治疗的优势不断扩大。 2 巨头必争的百亿赛道 CDK抑制剂是巨头必争的大药赛道，市场规模超过百亿美元。 2023年，仅辉瑞的哌柏西利、礼来的阿贝西利、诺华的瑞波西利销售额就合计高达107亿美元。根据Nature Reviews Drug Discovery预计，到2029年，CDK4/6抑制剂的市场规模将达到200亿美元，占乳腺癌药物销售市场份额的42%。市场空间如此广阔，怎能不让罗氏垂涎？前有辉瑞、礼来等制药巨头布局，后有中国实力药企卡位抢食。作为国产首款CDK4/6抑制剂，恒瑞医药的达尔西利于2021年获批治疗HR阳性、HER2阴性的经内分泌治疗后进展的复发或转移性乳腺癌，之后又在去年6月拿下一线治疗。目前，达尔西利还在开展HR+/HER2-乳腺癌术后辅助治疗的Ⅲ期研究。涵盖一线、二线、术后辅助，CDK4/6抑制剂不断渗透HR阳性HER2阴性乳腺癌全病程管理。然而，这还不是CDK抑制剂的终点。因为CDK4/6抑制剂并非完美，存在耐药、副作用问题，比如中性粒细胞减少、骨髓抑制。当然，这些缺陷也给下一代CDK抑制剂留下了突围机会，同时也是罗氏进场的契机。在CDK家族成员中，CDK4与CDK6共同参与细胞周期调控，但功效与毒性分工明确。其中，CDK4/6抑制剂的临床治疗功效主要由CDK4驱动，而CDK6被认为更多与治疗毒性相关。此外，CDK2可能与CDK4/6的耐药机制有关，有助于解决CDK4/6抑制剂的耐药问题。由此，CDK2抑制剂、CDK4抑制剂、CDK2/4/6抑制剂等下一代CDK抑制剂应运而生。现阶段，CDK抑制剂争夺战进入了白热化阶段：百济神州引进了昂胜医药的口服CDK2抑制剂ETX-197，罗氏选择大手笔收购锐格医药，将下一代CDK抑制剂产品组合纳入囊中（CDK2抑制剂QR-6401、CDK2/4/6抑制剂RGT-419B）。另外，辉瑞研发了CDK2抑制剂PF-07104091和CDK4抑制剂Atirmociclib（PF-07220060），中国生物制药子公司正大天晴研发了CDK2/4/6抑制剂TQB3616，恒瑞和百济均布局了CDK4抑制剂：HRS-6209、BGB-43395。显然，下一代CDK抑制剂新药研发又是一场属于强者的角逐，入局者皆实力不凡。那么，罗氏又将以何种卓越能力，在这场较量中占据一席之地？ 3 能否杀出一条血路？在强者如林的CDK抑制剂市场中抢食，罗氏确实要花费一番功夫。辉瑞、礼来、诺华的CDK4/6抑制剂都是年销售额超过20亿美元的“重磅炸弹”。其中，辉瑞的哌柏西利受专利到期影响销售额已出现下滑，但阿贝西利、瑞波西利均处在快速放量的状态，2023年销售额同比分别增长达56%、69%。可即便如此，辉瑞仍是罗氏的强劲对手。为了延长哌柏西利的生命周期，辉瑞采取联合疗法策略，开展了许多联用哌柏西利的临床试验，比如哌柏西利+氟维司群、哌柏西利+Vepdegestrant（ARV-471）等。其中，ARV-471是辉瑞和Arvinas联合开发的新型口服、靶向ER的蛋白降解剂（PROTAC），目前单药二线治疗ER+/HER2-晚期乳腺癌（VERITAC-2）以及联合哌柏西利对比标准治疗（来曲唑+哌柏西利）一线治疗ER+/HER2-局部晚期乳腺癌（VERITAC-3）均已处于III期阶段。在下一代CDK抑制剂，辉瑞研发了CDK2抑制剂PF-07104091和CDK4抑制剂Atirmociclib。其中，Atirmociclib是首创（first-in-class）CDK4抑制剂，目前处于III期临床，在2024 ESMO BC年会上披露的首次人体I/IIa期研究结果中，展现了治疗经CDK4/6抑制剂治疗进展的HR+/HER2-转移性乳腺癌的全新可能，且安全性和耐受性良好。此外，全球还没有CDK2抑制剂获批上市，辉瑞PF-07104091进度最快，已处于II期临床。此前有临床研究结果表明，PF-07104091单药治疗具有良好耐受性，且针对CDK4/6抑制剂耐药后的HR+/HER2乳腺癌具有良好疗效。全球也还未有CDK2/4/6抑制剂获批上市，其中正大天晴的库莫西利（TQB3616）展现出优异疗效，不仅有望克服CDK4/6抑制剂的耐药性问题，而且CDE已受理库莫西利联合氟维司群用于既往内分泌经治的HR+/HER2-局部晚期或转移性乳腺癌适应症的上市申请，未来两年还将递交用于HR+/HER2-乳腺癌一线治疗及辅助治疗的NDA。在此背景下，罗氏使出了“连环招”：继前瞻性布局可与CDK4/6抑制剂联用的小分子药物后，再收购锐格医药的下一代CDK抑制剂产品组合（CDK2/4/6抑制剂RGT-419B、CDK2抑制剂QR-6401）。其中，RGT-419B在对亚型4、6进行抑制的基础上，增加了CDK2亚型，目前正在开展两项针对HR+/HER2-乳腺癌的I期临床试验，探索解决CDK4/6耐药性问题及达到长期疗效。去年12月，锐格医药宣布RGT-419B用于既往接受过CDK4/6抑制剂和内分泌治疗联合的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者获得积极的安全性和单药疗效数据。另外，根据2024 AACR年会上的摘要显示，RGT-419B单药治疗复发难治性HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，达到28.6%的部分缓解率和44%的临床获益率，未发现剂量限制性毒性。当然，CDK抑制剂只是罗氏在乳腺癌领域的其中一块“拼图”。尤其随着近日潜在BIC药物PI3Kα抑制剂Inavolisib获批上市，罗氏的乳腺癌产品组合再添一员“猛将”。罗氏的制药主管特蕾莎·格雷厄姆表示，Inavolisib的峰值销售额潜力将达到20亿瑞士法郎（约23亿美元）。 — 结语 — 罗氏以8.5亿美元预付款为引擎，强势收购下一代CDK抑制剂产品组合，这一举动既深度布局了乳腺癌生态圈战略，也明确释放出在CDK抑制剂市场杀出一条血路的强烈信号。猛踩油门的背后，足见罗氏巩固乳腺癌药物市场领先地位的坚定决心。参考文献： 1.各家公司的财报、公告、官微 2.《20240902-医药生物行业乳腺癌专题：治疗方式更新孕育投资机会》，国联证券 3.《创纪录的出海预付款，与乳腺癌新变局》，氨基观察同写意媒体矩阵，欢迎关注↓↓↓

抗体药物偶联物临床3期引进/卖出免疫疗法临床2期

100 项与 Tagtociclib 相关的药物交易

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研发状态

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
晚期恶性实体瘤	临床2期	美国	Pfizer Inc.	2022-03-14
晚期恶性实体瘤	临床2期	中国	Pfizer Inc.	2022-03-14
晚期恶性实体瘤	临床2期	阿根廷	Pfizer Inc.	2022-03-14
晚期恶性实体瘤	临床2期	巴西	Pfizer Inc.	2022-03-14
晚期恶性实体瘤	临床2期	保加利亚	Pfizer Inc.	2022-03-14
晚期恶性实体瘤	临床2期	捷克	Pfizer Inc.	2022-03-14
晚期恶性实体瘤	临床2期	墨西哥	Pfizer Inc.	2022-03-14
晚期恶性实体瘤	临床2期	南非	Pfizer Inc.	2022-03-14
晚期恶性实体瘤	临床2期	西班牙	Pfizer Inc.	2022-03-14
ER阳性/HER2阴性乳腺癌	临床2期	美国	Pfizer Inc.	2022-03-14

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临床结果

适应症

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT05262400 (ESMO2024) 人工标引	临床1/2期	晚期恶性实体瘤 \| HR阳性/HER2阴性乳腺癌 Hormone Receptor Positive \| HER2 Negative \| ESR1 Mutation	33	PF-07220060 PF-07104091tive inhibitor)	網構壓觸積鏇餘築膚簾(築遞衊鑰選顧齋餘簾壓) = 築糧製窪窪獵簾觸願窪蓋糧網顧積鬱餘廠製鏇 (憲鑰獵積糧顧鬱範衊願 ) 更多	积极	2024-09-14
NCT05431153 (CTgov)	临床1期	-	30	PF-07104091 (Treatment A: PF-07104091 Tablet Formulation A (Fasted))	鹽鹹膚選廠鹹齋醖蓋餘(憲簾襯鏇觸夢簾鑰構憲) = 鹹遞齋壓願窪憲構鹹鬱壓艱窪積遞繭壓醖窪積 (願獵窪繭壓襯繭範醖鑰, 34) 更多	-	2024-04-08
NCT05431153 (CTgov)	临床1期	-	30	PF-07104091 (Treatment B: PF-07104091 Tablet Formulation B (Fasted))	鹽鹹膚選廠鹹齋醖蓋餘(憲簾襯鏇觸夢簾鑰構憲) = 鏇壓構簾範鹽壓積憲鏇壓艱窪積遞繭壓醖窪積 (願獵窪繭壓襯繭範醖鑰, 28) 更多	-	2024-04-08
NCT04553133 (ASCO 12023 \| ASCO 22023) 人工标引	临床1/2期	HR阳性/HER2低表达实体瘤 \| HR阳性/HER2阴性乳腺癌三线 HR Positive \| HER2 Negative	35	PF-07104091	齋膚顧窪蓋糧壓鹹鹹遞(衊鹹簾廠顧觸製糧醖窪) = 艱範鹽顧壓壓獵廠選齋齋餘夢壓顧製繭獵願築 (觸觸膚鑰構醖夢醖鏇窪 ) 更多	积极	2023-05-31