Ompenaclid

德国默克集团向来“不凑热闹”，但这一次罕见出手并购一家公司。 近日消息，默克集团(Merck KGaA) 正就收购美国一家肿瘤biotech——SpringWorks Therapeutics进行着谈判，而默克在一份声明中也证实了这一点——收购正在谈判，并未完全落地。具体此次收购能不能完成，本身也是一个巨大的悬念。 但股价反应是很强烈的，SpringWorks Therapeutics（SWTX）昨日收盘涨幅达到了34.06%。 在此时此刻，行业内人士和投资者已经将目光转向了SpringWorks：这家biotech有着怎样的管线，能够让默克集团青睐？而默克集团又有着怎样的需求，需要从SWTX这家biotech得到些什么？ 01 SWTX——质地几何？ SWTX的质地是目前行业内人士和投资者主要关注的问题。该家公司的起源也很有意思，它原本在辉瑞旗下，于2017年从宇宙药厂辉瑞分离，与之共同分离的是辉瑞的数条差异化的管线，其中一条名为PF-03084014，该管线2006年进入临床，但它当时的适应症是阿尔茨海默症，2008年才转换赛道，进入癌症赛道。这款药就是接下来要重点拆解的Nirogacestat。 SWTX的主打管线是Nirogacestat——也是其目前唯一的上市产品，该药的靶点比较“冷门，”主要抑制的是γ分泌酶。γ-分泌酶抑制剂(Gamma-Secretase Inhibitor，GSI)对此前经常提到的肿瘤相关的Notch信号通路具有抑制作用，其可以通过抑制γ-分泌酶对Notch蛋白的水解作用，阻断Notch信号传导。 根据李兰娟院士发表的论文《Notch signaling pathway in cancer: from mechanistic insights to targeted therapies》，该通路的失调与癌症之间存在着如下的关系：1）可促进恶性肿瘤的上皮间质转化和血管生成，这与癌症的增殖、侵袭和转移密切相关；2）Notch信号通路参与维持癌细胞的干细胞样特性，从而增强癌症的侵袭性；3）Notch信号通路在癌症代谢重编程和肿瘤微环境中的调节作用表明其在平衡致癌和抗癌效应方面发挥着关键作用；4）Notch信号通路还涉及赋予肿瘤细胞化疗耐药性。 （图源：Notch signaling pathway in cancer: from mechanistic insights to targeted therapies） 机制所述这么多，一方面是该靶点确实非常差异化，此前未曾覆盖，另一方面是是突出该药目前在其市场的不可替代性：此前该靶点的适应症聚焦在阿兹海默，而诸多管线例如礼来的Semagacestat在III期临床中表现出严重不良反应，导致该管线目前在阿尔茨海默症适应症上全军覆没。但没想到的是，Nirogacestat在癌症领域成功开花结果，成为了该靶点“全村的希望”。 然后是最受关注的该管线的布局：如图所示，其单药治疗成人纤维瘤的适应症已经于2023年底获批上市。根据SWTX的三季报，其2024年到9月末，九个月内的产品营收为1.1亿美元，这也代表着Nirogacestat的营收额，也就是说，其2024年整年营收达到1.5亿左右应该是很有可能的事情。根据摩根大通分析师预测，预测Nirogacestat的峰值销售额有潜力达到约10亿美元。 （图源：SWTX官网） 此外，该药也在积极拓展其它的癌种，例如卵巢颗粒细胞瘤和复发/难治性骨髓瘤，后者将与BCMA靶点相关的药物进行联用。如果后者能够有较为出色的疗效，那么该药的想象力将会瞬间被打开，成为未来和BCMA双抗联用的黄金搭档之一。 第二条值得关注的管线是Mirdametinib，它是一款MEK抑制剂。在该靶点上比较有名的药物是阿斯利康和默沙东合作的管线Selumetinib，它已经在去年11月完成了丛状神经纤维瘤（PN）的III期临床。但目前还没有公布具体的临床数据，至少证明了这条路是走得通的。 根据II期试验NF106，Mirdametinib展现了其在该适应症上初步的疗效——19名患者中，8名患者达到了PR（PR率为42%），10名患者达到了SD，也就是说DCR达到了18/19。 （图源：NF106: A Neurofibromatosis Clinical Trials Consortium Phase II Trial of the MEK Inhibitor Mirdametinib (PD-0325901) in Adolescents and Adults With NF1-Related Plexiform Neurofibromas） 根据摩根大通分析师的预测，如果获得批准，Mirdametinib的峰值销售额可能达到约7亿美元。 第三条管线是BGB-3245，该药目前还没有明确的地区上的权益分属，它是百济神州和SWTX共同研发的一条管线，并共同成立了一家子公司MapKure用来孵化该管线。 目前其想象力在于和Mirdametinib的联用，以观察能否开拓更多的实体瘤适应症。 SWTX值得拆解的管线大致如上，总体来说，SWTX从辉瑞分出，目前拥有的管线资产主要针对一些比较罕见的肿瘤疾病，但也有一些潜在有看点的联用疗法，并且和诸多大药企也有合作。最重要的，目前SWTX已经有产品进行了初步的商业化验证，整体质地确实不俗。 02 默克当前情况 默克上一次收购发生在2023年，收购的是一家基因递送的公司——Mirus Bio，自此之后便没有在收并购上进行出手。但默克并不缺钱，它此前曾表示自身拥有约150亿欧元的资金，这也是它能够进行大规模收购的底气所在。那么默克是否有并购的需求呢？ （图源：默克公司官网） 默克的管线情况如图所示。笔者一直倾向于对于MNC的肿瘤布局而言，首先要找到这家MNC在联用疗法上的“基石”（backbone）。而默克的基石主要是它的PD-L1单抗——avelumab。但相比其它热销的PD-1/PD-L1单抗，默克的Avelumab略显适应症拓展有限，也或许是默克此前并未把精力放在肿瘤身上。该PD-L1单抗的2024年上半年的营收为3.72亿欧元，全年营收大概率不会超过8亿欧元。 而另外的一项证据也可以证明目前默克在这方面布局并不是那么前沿：默克目前最畅销的肿瘤药物是Erbitu，该药是二十年前比较火热的靶点了，而这就是默克营收最高的单品，其获批时间为2004年，离现在已经有20年了。这不该是肿瘤领域该有的光景。 摩根大通预计MRK KGaA的医疗保健销售额将在2025至2028年间以约2%的复合年增长率下降，主要是由于Mavenclad即将到来的专利到期以及Bavencio竞争的持续影响。 默克肿瘤布局上的“单薄”，是需要其它管线进行补充的，并购需求，昭然若揭。 此外，从管线来看，默克肿瘤领域比较有看点的管线是三期的CSF-1R抑制剂——pimicotinib，该药从我国药企和誉引入，但该药目前在国内也已经迎来了III期数据的读出，暂时出清了管线的预期。 后备比较有看点的管线是选择性PARP1抑制剂——M9466，该药是默克从恒瑞BD的管线，其将与默克的ATR抑制剂Tuvusertib联用，未来重点关注的适应症领域为去势抵抗性前列腺癌和卵巢癌。 此外，默克还有两条ADC管线——M9140和M3554。默克本身有专有的exatecan平台，用于创建ADC。在ADC这个领域，默克并没有落后于时代。 03 收购浅析 现在的默克，肿瘤管线看起来数量不算多，有两个特点值得关注，一个是青黄不接，目前热销单品是20年前上市的，一个是种类上是比较丰富的，并且在ADC上有自身的自研平台，此外，其在去年与AI TechBio公司Caris达成一项多年的合作，用于开发变革型的ADC疗法。 此外，默克至少并不缺少backbone，它有自身的PD-L1单抗作为主干开发多种肿瘤领域的联用疗法，或许可以说它的主干管线不够前沿，不如PD-1/VEGF双抗有想象力，但至少对于默克现在的情况是够用的。 也就是说，大分子领域，默克既有免疫疗法的基石，也有自身的ADC平台用于之后ADC方向的前沿开发。大分子领域，默克自身有不错的实力。 而小分子领域上，默克并不缺少license，比如与和誉的BD是一例。此外，它在去年与Inspirna达成了BD协议，用4500万美元预付款买下了ompenaclid这条小分子管线，该管线被看做RAS突变结直肠癌治疗的潜在新星。 在小分子上进行买买买，是默克肿瘤领域的主节奏之一。本次默克直接选择收购，打包全收，除了看中SWTX前面两条管线之外，我们可以推测默克对其后续的小分子管线极度看好也是收购的主要原因之一。而SWTX目前的情况确实很诱人，辉瑞分出来的公司、已经得到了III期临床验证的管线、未来和诸多大药企合作的潜力管线。 但SWTX的前期商业化管线针对的并不是热门肿瘤，这些肿瘤销售额天花板较低，从目前SWTX大涨的情况来看，理性猜测默克应该是要溢价收购，那么默克肯花高价收购这样一家商业化管线天花板不高的公司，这里猜测是针对早期较为有潜力的疗法去的，要么是与BCMA的联用上的想象力，要么是现在还没有进行更多披露的早期管线。 默克在肿瘤领域并不是没有野心，其去年在ASCO上专门展示了其肿瘤管线的总体进展，现在商业化单品上陈旧的默克肿瘤板块，应该到头了。结合默克和恒瑞以及和誉等国内企业进行的交易，未来几年内默克大概率也是国内肿瘤管线的大买家，BD方面，未来可以重点关注其小分子BD的需求。 结语：虽然本次收购还未完全落地，但目前来看其展示的是默克对SWTX未来数条管线的极度看好。 总的来说，默克的收购不是单纯“跟风”，从SWTX以及过往和誉、恒瑞的BD交易，这家老牌MNC更多的是“稳扎稳打”，寻求差异化分子来对冲自身基本盘的风险以及发掘未来潜力。至于这次出手能有着怎样的收益，就需要时间来进行验证了。 识别微信二维码，可添加药时空小编 请注明：姓名+研究方向！

2025年2月4日，默沙东宣布将暂停向中国市场供应佳达修HPV宫颈癌疫苗，此次供应暂停将至少持续至2025年年中。这一决定引发了广泛关注，因为HPV疫苗是默沙东的重要产品之一，其在中国市场的销售表现对公司的整体业绩有着重要影响。 2024年，默沙东总营收641.68亿美元，同比增长7%。其中，中国区收入同比下滑20%至53.94亿美元，占据默沙东全球制药业务9.4%的份额。默沙东的HPV疫苗Gardasil/Gardasil 9全年销售额为85.83亿美元，同比下降3%。 消息公布后，默沙东股价盘前下跌8%。截至美东时间2月4日16时收盘，默沙东股价报90.740美元/股，跌幅9.07%。 01 市场需求疲弱及库存积压，默沙东HPV疫苗暂停在华供应 自2024年第二季度开始，默沙东的HPV疫苗在中国的销售大幅放缓。2024年第四季度，该疫苗全球销售额同比下降17%，中国市场的需求下降是主要原因。尽管该疫苗获得了国家药品监督管理局的新适应症批准，适用于9岁至26岁男性接种，但市场需求并未如预期般增长。 由于市场需求未达预期，默沙东的独家代理商智飞生物的库存水平高于正常水平。智飞生物一季度存货余额同比激增40%，达126亿元人民币，显示出市场消化能力不足。暂停供应旨在减少过剩库存，优化供应链管理。这也是默沙东针对中国市场情况进行的战略调整。 尽管HPV疫苗业务遇冷，默沙东的抗癌“药王”Keytruda表现依旧强劲，2024年第四季度销售额达78.4亿美元，同比增长18%，支撑了公司整体业绩。默沙东正通过动物保健业务（收入同比增长9%）和新兴药物（如肺动脉高压治疗药Winrevair）分散收入依赖。 在研发投入与合作方面，默沙东正在推进多项研发项目，包括与Inspirna合作开发的ompenaclid（用于治疗结直肠癌），以及与江苏恒瑞合作的M9466/HRS-1167（用于治疗实体瘤）。这些合作项目将为默沙东的未来增长提供新的动力。 02 中国HPV疫苗市场格局或将重塑 中国是全球最大的HPV疫苗市场之一，此前长期依赖进口九价疫苗。默沙东的供应暂停可能为国产疫苗企业，如万泰生物、沃森生物等提供替代机会。国内进展最快的是万泰生物的九价HPV疫苗，目前其上市申请已获受理，且还被拟纳入优先审评品种公示名单。华西证券的研报中曾预估，2025年该产品有望上市销售。此外，康乐卫士、瑞科生物、上海泽润以及博唯生物的九价HPV疫苗均已进入临床三期阶段。国产二价HPV疫苗已逐步占据市场份额，而九价疫苗的国产化进程也在加速。 不过，默沙东的HPV疫苗供应暂停对于智飞生物而言却是一个挑战。智飞生物作为默沙东在华唯一代理商，库存高企已导致其净利润同比下滑28%，现金流恶化。若暂停供应持续，其营收和履约能力可能进一步受挫。从智飞生物2023年和2024年的业绩报告来看，其业绩已经出现了明显的下滑趋势。且其业绩下滑与其代理产品毛利率的减少密切相关。随着国产HPV疫苗的崛起和市场竞争的加剧，智飞生物从默沙东HPV疫苗中获利的空间正在被压缩。同时，智飞生物还面临着巨额库存的压力，需要寻找新的增长点来消化库存并重新证明自己。 另外，从公共卫生目标来看，中国近年来推动HPV疫苗普及，计划通过免费接种覆盖适龄女性。进口疫苗供应中断可能影响接种进度，尤其是高价九价疫苗的覆盖范围。从行业角度来看，HPV疫苗市场正从“供不应求”转向“供需再平衡”的阶段。短期来看，进口疫苗供应波动或推动国产替代加速；长期而言，企业需在研发、市场教育及供应链管理上更具韧性，以应对政策与需求的双重不确定性。 说回默沙东，尽管面临诸多挑战，默沙东仍对中国市场的长期潜力充满信心。公司认为，中国仍有大量未接种HPV疫苗的人群，这为Gardasil的未来销售提供了广阔空间。然而，中国经济复苏的不确定性以及政策环境的严格监管，使得未来市场走向仍不明朗——面对经济环境的不确定性、政策环境的严格监管以及市场竞争的激烈，默沙东能否在2025年下半年及以后重新实现Gardasil的销售增长，仍充满不确定性。 参考资料： [1]默沙东将暂停向中国市场供应宫颈癌疫苗.第一财经.2025-02-04. [2]默沙东暂停向中国供应宫颈癌疫苗，背后究竟发生了什么？.医事同仁.2025年02月05日. [3]K药大卖$295亿，默沙东股价却大跌9%.新药猎人笔记.2025年02月05日. [4]默沙东2024年财报：K药295亿美元，HPV疫苗86亿美元.医药魔方Info.2025年02月04日. [5]默沙东的男性HPV疫苗，救不了智飞生物.医药财经.2025年01月11日. 识别微信二维码，可添加药时空小编 请注明：姓名+研究方向！