Axicabtagene Ciloleucel

氨基观察-创新药组原创出品 作者 | 郑晓 前有诺华、吉利德两大巨头的CAR-T疗法获批多年，作为后来者的biotech，应该如何定价？ 对于国内大部分企业来说，答案可能不假思索：价格战。这也是过去大部分药物国产替代的逻辑。 不过，英国生物科技企业Autolus给出了另外一个答案。 上周五， Autolus靶向CD19抗原的自体CAR-T疗法Aucatzyl获FDA批准上市，用于治疗复发性/难治性成人B细胞急性淋巴细胞白血病的成人患者。 Autolus对于这款CAR-T疗法的定价为：52.5万美元。这一价格，低于诺华Kymriah同适应症的58万美元，但要显著高于吉利德Tecartus的46万美元。 在Autolus看来，高价是因为Aucatzyl具备显著的安全性优势，理应获得价值溢价。虽然Aucatzyl能否顺利商业化还不得而知，但这份勇气可嘉。 国产CAR-T疗法跌破百万，美国却不打价格战。这背后，固然与支付环境紧密有关，但其中biotech关于创新的理念，或许才是更值得我们关注的。 / 01 / CD19靶点的后来者 CD19是CAR-T疗法中最成功的靶点，目前已批准上市的CAR-T疗法中，大部分针对CD19。仅海外就多达4款，因此，在CD19 CAR-T领域，Aucatzyl并没有先发优势。 即便是在急性淋巴细胞白血病（ALL）领域，Aucatzyl也只能排到第三。在其之前，吉利德的Tecartus、诺华的Kymriah已经分别获批上市。 其中，Kymriah早在2017年8月就已经在美国获批，而Tecartus的美国获批时间为2021年10月。可以说，在获批时间层面，诺华、吉利德处于断层式领先。 当然，诺华的Kymriah获批的是儿童适应症，Aucatzyl直接的竞争对手是吉利德的Tecartus。 相比于Tecartus，Aucatzyl不仅获批时间落后，在疗效层面也没有优势。 Aucatzyl的关键临床FELIX主要疗效指标，是输注后3个月内达到的完全缓解（CR）率和持续时间。结果显示，共有42%的患者达成CR，中位缓解持续时间（DOR）为14.1个月。 在非头对头的情况下，吉利德Tecartus的ZUMA-3临床中，3个月内达到的完全缓解的患者比例为52%。 那么，面对这样的市场格局，Aucatzyl仍选择高定价的逻辑是什么呢？答案在于安全性。 / 01 / 安全性是看点 安全性，是CAR-T疗法难以回避的一个核心问题，尤其是细胞因子释放综合征（CRS）和 免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）相关的毒副作用。 吉利德德Tecartus，在急性淋巴细胞白血病的成人患者身上，CRS发生率为 92%（≥3 级，26%），ICANS发生率为87%（≥3 级，35%）。 也正因此，CAR-T疗法都需要风险评估缓解策略计划（REMS）。 REMS是美国FDA为管理某些创新药已知或潜在严重风险，要求制药公司制定并实施的一系列措施和干预手段。 多年来，REMS为治疗中心带来了“持续的义务”和额外的工作，算是一个明确的负担。因为，管理CRS和ICANS相关的反应，都需要付出医疗保健资源利用和成本。 也正因此，Autolus希望解决这一痛点。Aucatzyl的独特之处在于，设计的嵌合抗原受体在与CD19结合后具有较快的解离速度，从而能够尽量减少T细胞的过度激活，在降低毒副作用。 临床证据也揭示了这一点。安全性方面，Aucatzyl表现出低水平的CRS，3级事件发生率为3%，无4级或5级事件，并且，只有7%的患者出现≥3级ICANS。 基于此，Aucatzyl是获美国FDA批准的首个无需风险评估缓解策略计划的CAR-T疗法。 在公司CEO看来，这一优势真正提供了一个让医生控制治疗的计划，对于扩大CAR-T在 ALL 适应症中的应用非常重要。也正因此，Autolus艺高人胆大地定出了高价。 / 03 / 乐观来自差异化 关于Aucatzyl的商业化推进情况，Autolus极为乐观。 在三季报的电话会议上，公司表示已经为商业化做好了充分准备，预计在未来几周内，Autolus授权的30个治疗中心能够覆盖大约60%的目标人群；而在接下来的12个月里，这个数字将增加到60个中心，进而覆盖90%的患者。 虽然结果最终如何还不得而知，但这种基于差异化优势带来的乐观情绪，无疑是值得肯定的。 这样的故事，未来必然不会只是在Autolus身上得到体现。 可以看到，因为“差异化”，今年的ASH年会上，CD19 CAR-T将重回焦点，核心是在快速制备层面：Fast car-T。Galapagos的GLPG5101，以及诺华的Rapcabtagene autoleucel，都将带来口头报告。 过去，CAR-T疗法的一个痛点是供应周期太长，需要数周时间才能预订到生产细胞，这意味着患者需要等待数周或数月才能真正接受治疗。一些患者等待了很长时间，以至于他们不得不通过化疗来弥补。 不过，办法总比困难多。也正因此，目前Fast car-T成为热点，未来的制备周期可能缩短至2天甚至更短。而这些差异化选手，也必然会让市场对CAR-T疗法更乐观。 CAR-T疗法的疗效有目共睹，但目前仍有许多不足。一方面，适应症探索层面仍有极大的空间；另一方面，定制化生产、昂贵的上游原材料和生产设备、复杂的供应链体系等综合因素是CAR-T疗法价格居高不下、供应周期偏长的核心原因，自然也是改进的方向。 期待更多国内企业，在差异化层面迈出更扎实的步伐。支付能力的限制，是客观的；但是，通过解决更多痛点的方式突围，也是值得一试的。 PS：欢迎扫描下方二维码，添加氨基君微信号交流。

昨日，Autolus Therapeutics宣布，美国FDA已经批准Aucatzyl（obecabtagene autoleucel，obe-cel），用于治疗复发性/难治性成人B细胞急性淋巴细胞白血病（r/r B-ALL）的成人患者。 延伸阅读：“连环杀手”CAR-T即将上市，向Tecartus发起挑战 Aucatzyl是美国FDA批准的第五款CD19 CAR-T，其获批适应症与吉利德的Tecartus完全对上。 而且根据报道，Aucatzyl的定价为52.5万美元，比Tecartus的价格要高上一大截，作为一款后发的药物，凭啥定更高的价。 另外，52.5万美元/剂的Aucatzyl是目前全球获批CAR-T细胞治疗产品中，单价最高的一位。（CAR-T价格目录在文末） 更高的安全性 Autolus一直以来，都以“更高的安全性”作为Aucatzyl的卖点。 在一个电话会议上，Autolus的首席运营官Christopher Vann对于Aucatzyl的价格高于Tecartus这样解释道：“我们相信，这一定价反映了我们迄今为止观察到的临床证据和益处，以及差异化的安全性，这为医疗保健系统带来了有意义的经济益处。” Aucatzyl是一款自体的、靶向CD19的CAR-T细胞疗法，其被设计为具有快速的靶点解离率（target binding off-rate），以减少工程化T细胞的过度激活，被设计的更类似天然存在的T细胞，同时能够提高对目标细胞的连续杀伤能力。 Aucatzyl的批准是基于FELIX临床研究结果，94名患者接受了至少一次Aucatzyl输注，其中65例患者在筛查和清淋前骨髓中原始细胞>5%，接受了合格产品后具有了可评估的疗效。 在疗效可评估的患者中（n=65），63%的患者达到了总体完全缓解（OCR），包括51%的CR和12%的CRi。主要疗效指标为3个月内完全缓解，42%的患者达到，中位缓解持续时间（DOR）为14.1个月。 Aucatzyl显示低水平的细胞因子释放综合征（CRS），有3%的3级事件，无4级或5级事件。7%的患者报告了≥3级免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）。FDA没有对Aucatzyl的REMS要求。Aucatzyl的安全性包括对CRS、神经毒性和继发性血液系统恶性肿瘤的黑框警告。 值得注意的是，Aucatzyl是第一个被批准的无需风险评估缓解策略（REMS）的CAR-T疗法。REMS是美国FDA为管理某些药品或生物制品（特别是CAR-T）的已知或潜在严重风险，而要求制药公司制定并实施的一系列措施和干预手段，旨在帮助减少特定严重不良事件的发生或严重程度，确保治疗益处大于风险，并安全有效地使用。 令人担忧的销售前景 尽管Autolus在吹捧Aucatzyl的安全性和疗效。 以及扩大Aucatzyl在全球市场的批准。目前，欧盟和英国的监管机构正在审查obe-cel的上市申请。 但是小编仍然不看好Aucatzyl的销售前景。 首先，作为Tecartus的竞争对手，Aucatzyl在市场优先性、治疗网点、价格上都没有优势，疗效也差不多，只有安全性突出一些。 其次，Tecartus自2021年获得第二个批准用于治疗B-ALL，经历了近4年的销售增长，也来到了瓶颈期，卖不太动了。根据吉利德财报，Tecartus的2024Q3单季度销售额为9800万美元，同比增长2%，环比下滑近9%。 说明B-ALL这个市场份额基本上已经被Tecartus消耗的差不多了，这时候Aucatzyl才入局。 小编还是不太看好Aucatzyl的销售前景。 延伸阅读：低价CAR-T 如有错漏，欢迎留言补充 参考资料： 1.https://www.globenewswire.com/news-release/2024/11/08/2977884/0/en/Autolus-Therapeutics-Announces-FDA-Approval-of-AUCATZYL-obecabtagene-autoleucel-obe-cel-for-adults-with-relapsed-refractory-B-cell-acute-lymphoblastic-leukemia-r-r-B-ALL.html 2.https://www.biopharmadive.com/news/autolus-fda-approval-aucatzyl-obe-cel-car-t/732543/ 本周好文推荐 如需转载请联系佰傲谷并在醒目位置注明出处 · · · · · · · · · · · · ·