This is a single-center, prospective, randomized, controlled (crossover) clinical study designed to investigate the impact of lowering insulin levels on hepatic glucose production (HGP) vs de novo lipogenesis (DNL) in people with insulin resistance. The investigators will recruit participants with a history of overweight/obesity and evidence of insulin resistance (i.e., fasting hyperinsulinemia plus prediabetes and/or impaired fasting glucose and/or Homeostasis Model Assessment of Insulin Resistance [HOMA-IR] score >=2.73), and with evidence of metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease (MASLD). Participants will undergo two pancreatic clamp procedures -- one in which serum insulin levels are maintained near hyperinsulinemic baseline (Maintenance Hyperinsulinemia or "MH" Protocol) and the other in which serum insulin levels are lowered by 50% (Reduction toward Euinsulinemia or "RE" Protocol). In both clamps the investigators will use stable-isotope tracers to monitor hepatic glucose and triglyceride metabolism. The primary outcome will be the impact of steady-state clamp insulinemia on HGP vs DNL.

开始日期2025-06-01

申办/合作机构

Columbia University

[+2]

NCT06881888

/ Not yet recruiting临床1期IIT

Intranasal Delivery of Octreotide for Treatment of Diabetic Macular Edema

Treatment of diabetic retinopathy (DR) and diabetic macula edema has included panretinal photocoagulation and intra ocular injections of anti-vascular endothelial growth factors (anti-VEGF) agents and steroids. Anti-VEGF therapy is currently the first-line treatment for proliferative diabetic retinopathies; however, this approach is ineffective in more than 30% of patients with diabetic retinal complications. Available evidence shows that subcutaneous (under the skin) injection of octreotide, a somatostatin analog, has potential therapeutic benefits in proliferative diabetic retinopathy (PDR) and diabetic macula edema (DME). This study thus seeks to determine the efficacy and safety of intranasal DDM-octreotide in the treatment of diabetic macula edema in individuals that are considered to be refractory to the current therapeutic options.

开始日期2025-05-01

申办/合作机构

The University of Alabama at Birmingham

[+1]

TCTR20250319016

/ Not yet recruiting临床1期IIT

Comparative Efficacy of Octreotide versus Terlipressin in Preventing Acute Kidney Injury in Cirrhotic Patients with Gastroesophageal Variceal Bleeding.

开始日期2025-03-24

申办/合作机构-

100 项与醋酸奥曲肽相关的临床结果

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100 项与醋酸奥曲肽相关的转化医学

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100 项与醋酸奥曲肽相关的专利（医药）

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9,941

项与醋酸奥曲肽相关的文献（医药）

2025-06-01·EUROPEAN JOURNAL OF PHARMACEUTICS AND BIOPHARMACEUTICS

Elucidating structure of endogenous phospholipids on in vivo absorption of octreotide following lung administration

Article

作者: Qin, Lu ; Li, Hongfang ; Zhang, Ziwei ; Cui, Zhixiang ; Zhang, Xin ; Guan, Jian ; Zhai, Qiyao ; Mao, Shirui ; Xu, Enyu

Phospholipids as endogenous pulmonary components have received extensive attention on promoting the transmembrane absorption of peptides and proteins. However, considering their diversified structure, influence of phospholipid structural characteristics on drug absorption across lung epithelial cells, together with the underlying absorption-promoting mechanisms, remain unclear. Therefore, in this study, taking octreotide as a model drug, phospholipids with different "tail" and "head" structures were adopted in the form of blank liposomes to investigate their structural characteristics on drug absorption utilizing both 3D Transwell cell models and Sprague Dawley rats. It was demonstrated that indeed the absorption-enhancing capacity of phospholipids was their structure-dependent. Among the tail (non-polar) structures, a moderately increased alkyl chain length could facilitate drug absorption across the pulmonary epithelium, with the highest enhancement ratio observed for Dipalmitoyl Phosphatidylcholine (DPPC) containing a palmitoyl group of 16 carbons, and its apparent permeability coefficient (P_app) increased 2.4 times compared to octreotide solution. Among the head (polar) structures, charged functional groups could contribute to better drug permeation, and Dipalmitoyl Phosphatidylserine (DPPS) containing a protonated amino (NH₃⁺) and a deprotonated carboxyl (COO^-) exhibited a 4.6-fold increase in P_app compared to octreotide solution. Mechanism studies disclosed a paracellular pathway-mediated drug transport across lung epithelial cells. In summary, phospholipids can serve as biosafe absorption enhancers for pulmonary drug delivery, with the extent depending on their structure, which could provide a theoretical basis for pulmonary delivery of macromolecules for systemic absorption.

2025-05-01·EUROPEAN JOURNAL OF PHARMACOLOGY

Octreotide attenuates experimental severe acute pancreatitis through inhibiting pyroptosis and modulating intestinal homeostasis

Article

作者: Wang, Xingpeng ; Zeng, Yue ; Zhao, Mengqi ; Cui, Mengyan ; Wang, Jingjing ; Fan, Miaoyan ; Huang, Chunlan ; Lu, Yingying

Severe acute pancreatitis (SAP) is a common clinical condition characterized by acute abdominal symptoms. Octreotide (OCT) is a commonly prescribed treatment for acute pancreatitis (AP). Recent research shows that pyroptosis and intestinal homeostasis significantly contribute to the progression of AP. However, it remains unclear whether OCT treats SAP through modulating pyroptosis and intestinal microbiota. Our study aimed to investigate and validate the potential therapeutic effects of OCT on SAP and underlying mechanisms. The inhibition of pyroptosis in mice using disulfiram was investigated to elucidate the role of pyroptosis in AP. Molecular biology experiments confirmed that OCT effectively inhibited the expression of pyroptosis-related markers. Additionally, the composition, abundance, and functionality of the intestinal microbiota were analyzed using 16S rRNA sequencing, while short-chain fatty acids (SCFAs) were quantified by targeted metabolomics. Our study demonstrated that the administration of OCT significantly mitigated the severity of SAP in a dose-dependent manner. Furthermore, the inhibition of pyroptosis in mice attenuated SAP, thereby highlighting the critical role of pyroptosis in this condition. OCT administration was observed to suppress the expression of key pyroptosis markers. Additionally, there was a notable reduction in intestinal permeability and bacterial translocation. OCT reverses gut dysbiosis caused by SAP, increasing beneficial bacteria while inhibiting pathogenic strains. Furthermore, OCT administration enhanced the levels of SCFAs, including propanoic acid, acetic acid, and butyric acid. Our findings indicate OCT has the potential to alleviate SAP by suppressing pyroptosis and restoring intestinal homeostasis.

2025-05-01·ACTA PAEDIATRICA

Pharmacological Strategies for High‐Output Ileostomies in Children: A Narrative Review

Review

作者: De Bruyne, Pauline ; van Hoeve, Karen ; Hoffman, Ilse ; Vanuytsel, Tim ; Awouters, Marijke

ABSTRACT:

Aim:

Nutritional measures often suffice for managing high‐output ileostomy (HOI) in paediatric patients, but pharmacological treatment may be required to control ostomy output. This paper reviews the literature on the pharmacological management of paediatric HOI and provides recommendations.

Methods:

PubMed and Embase were searched for relevant articles up to 22 May 2024. Relevant articles were reviewed and recommendations were formulated.

Results:

No pharmacological studies involving paediatric ileostomy patients were identified, apart from two case reports on octreotide. The formulated recommendations are therefore based on data from adults or other intestinal failure conditions. The primary treatment suggestions are proton pump inhibitors and loperamide. Subcutaneous octreotide can be administered when complications persist. Codeine may be used in rare cases in children over 12 years old, but addiction risk and side effects limit its use. There is no or insufficient evidence for smectite, racecadotril, probiotics or prophylactic cycled antibiotics or clonidine. Bile acid sequestrants are not indicated in patients without a colon in continuity.

Conclusion:

Pharmacological options for the treatment of HOI in children are limited and evidence for their use is lacking. Research in paediatric HOI patients is needed to validate the use of pharmacotherapy in this patient group.

312

项与醋酸奥曲肽相关的新闻（医药）

2025-04-13

·肿瘤界

《中国肿瘤防治核心科普知识（2025）》——神经内分泌肿瘤篇

点击蓝字关注我们《健康中国行动—癌症防治行动实施方案（2023—2030年）》提出，到2030年，癌症防治核心知识知晓率达到80%以上。科学普及，言之有据。为保证肿瘤知识科普的权威性和严谨性，中国抗癌协会依托《中国肿瘤整合诊治指南》即CACA指南，按照疾病“防筛诊治康”的全流程管理体系，连续四年撰写了《中国肿瘤防治核心科普知识》，以CACA指南核心观点为创作源，全面推进我国肿瘤防治权威科普创作和推广。2025年全国肿瘤防治宣传周的主题为“CACA指南，我知你知，全程管理，全息发力”。中国抗癌协会组织专家编写了《中国肿瘤防治核心科普知识（2025）》，覆盖28个瘤种、41个技术，以通俗易懂的形式为大家分享核心知识，摘取部分内容，供参阅使用。问题1：遗传性神经内分泌肿瘤（NENs）患者亲属进行基因检测后，如何根据检测结果制订个性化的早期筛查和随访计划？核心观点一：明确致病基因类型，针对性评估关联肿瘤风险。观点解读：通过基因检测确认亲属是否携带 MEN1、RET、VHL 等致病突变。不同基因对应不同器官的肿瘤风险，需根据突变类型锁定重点筛查方向。核心观点二：MEN1 基因突变携带者定期检查垂体、胸腺、甲状旁腺、胰腺及肾上腺。观点解读：核心观点三：RET 基因突变携带者的随访和筛查以甲状腺髓样癌为核心，兼顾嗜铬细胞瘤和甲状旁腺功能亢进。观点解读：包括每年甲状腺超声、每 6~12 个月检测血清降钙素和 CEA，必要时进行细针穿刺活检。根据突变风险（如 MEN2A 或 MEN2B），可能需在儿童期进行预防性甲状腺切除术。嗜铬细胞瘤筛查包括每年检测儿茶酚胺及其代谢物，每 1~2年进行腹部 MRI/CT。甲状旁腺功能评估包括每年检测血钙和 PTH。核心观点四：VHL 基因突变携带者需重点关注胰腺、肾上腺、肾脏及中枢神经系统。观点解读：每 6~12 个月查腹部 MRI/CT，关注胰腺和肾脏病变；每年做脑部MRI、脊髓 MRI 及眼底镜排查血管母细胞瘤。同时结合腹部影像检查，监测儿茶酚胺水平，排查嗜铬细胞瘤。核心观点五：随访频率随筛查结果动态调整，异常早干预。观点解读：若检查发现肿瘤迹象，缩短随访间隔并转诊专科治疗；若结果正常但基因风险高，维持原定筛查频率，确保长期监控不遗漏。核心观点六：健康指导与心理支持，降低长期管理压力。观点解读：提供饮食、运动建议，避免烟酒等诱因。定期心理疏导和遗传咨询，帮助亲属应对筛查焦虑，提升依从性，实现疾病全程科学管理。问题2：不同部位的 NENs（如胃肠胰、肺、胸腺等），最佳筛查手段和时机有何差异？如何根据患者的个体情况选择合适的筛查策略？核心观点一：不同部位 NENs 筛查手段各异。观点解读：胃肠胰神经内分泌肿瘤常用胃肠镜及腹部 CT 定位病灶；肺和胸腺的NENs 首选增强 CT，帮助看清肿瘤位置和是否转移。核心观点二：筛查时机取决于风险，高危人群需 1~2 年查一次。观点解读：有家族遗传病（如 MEN1 综合征）、长期吸烟或已出现相关症状的人属于高危群体。胃肠胰高危者每 1~2 年做一次内镜和影像检查；吸烟者每年做一次肺部 CT。核心观点三：个体化筛查需结合年龄、症状和遗传背景。观点解读：年轻人有家族史需重点排查；老年人突然腹痛、腹泻可能提示胃肠胰肿瘤；若有肌无力等症状，要警惕胸腺肿瘤。医生会根据具体情况“量身定制”筛查项目，避免过度检查。核心观点四：遗传高危人群需加强筛查频率和范围。观点解读：遗传性肿瘤综合征（如 MEN1）患者，患多部位 NENs 风险高。这类人除常规检查外，还需增加全身影像学检查（如全身 PET-CT），缩短筛查间隔，确保不漏诊。核心观点五：多学科协作优化筛查，提高准确性。观点解读：复杂病例需外科、影像科、内科等专家共同讨论。如 PET-CT 发现疑似病灶时，需结合病理活检判断性质；难确诊的病例，多学科会诊能减少误诊，制订合理的后续检查计划。核心观点六：少见部位 NENs 筛查多因症状或偶然发现。观点解读：卵巢、阑尾等部位的神经内分泌肿瘤少见，通常因腹痛、腹胀就诊时通过超声或CT发现。部分患者是在做其他手术时意外查出，这类情况需术后定期复查，防止复发。问题3：免疫组化检测在 NENs 诊断中至关重要，如何选择合适的免疫组化指标组合，以提高对不同类型 NENs 的诊断准确性？核心观点一：联合 Syn、CgA、INSM1 提升诊断准确性。观点解读：Syn 敏感性高，能广泛识别神经内分泌肿瘤，是基础筛查指标；CgA特异性强，但在低分化肿瘤中可能表达弱或缺失；INSM1 敏感性和特异性均较高，是 Syn 和 CgA 的重要补充。三者联合可提高检测敏感性和特异性，降低误诊风险。核心观点二：Ki-67 评估增殖指数区分恶性程度。观点解读：Ki-67 指数反映肿瘤细胞增殖速度，数值越高，恶性程度越高。通过检测 Ki-67，医生可明确肿瘤属于什么级别，从而制订针对性治疗方案，并预测患者预后效果。核心观点三：部位特异性转录因子检测可协助寻找 NEN 转移灶的原发部位。观点解读：不同部位的神经内分泌肿瘤会表达特定标志物，检测这些免疫组化标志物可辅助判断肿瘤来源，为后续治疗提供精准依据。核心观点四：合理组合指标实现综合诊断。观点解读：结合神经内分泌标志物、增殖指数及部位特异性指标，既能确认肿瘤性质，又能评估恶性程度和起源部位，全面覆盖诊断需求。问题4：对于不明原发灶的 NENs，如何综合运用临床表现、影像学检查和病理学检查等手段，更精准地确定原发部位？核心观点一：结合症状和病史分析，初步判断原发部位。观点解读：不同类型的功能性 NENs 可提示临床寻找相应的原发灶，并且不同原发部位 NENs 的好发转移模式有差异，可根据转移瘤分布协助判断原发部位。医生会通过症状与病史缩小排查范围。核心观点二：综合多种影像学检查精准定位病灶。观点解读：除常规影像检查外，胃肠镜可发现胃肠道原发灶，针对不同类型 NENs采取不同核素显像剂，PET-CT 联合检查也可以发现隐匿的原发灶。核心观点三：病理活检和分子检测明确肿瘤类型及来源。观点解读：不同部位 NENs 具有不同病理学形态，通过免疫组化检测部位特异性标志物也是协助明确原发部位的重要方法。核心观点四：多学科团队协作制订个体化诊断方案。观点解读：外科、影像科、病理科等专家共同讨论，综合各项检查结果，避免单一检查的局限性，提高诊断准确性，为后续治疗提供可靠依据。问题5：在诊断 NENs 时，如何结合多种检查全面评估肿瘤的位置、大小、分期及转移情况？核心观点一：常规影像学检查（CT/MRI）定位肿瘤并评估转移。观点解读：CT 扫描能清晰显示肿瘤大小、位置及周围器官是否受侵犯，光谱增强CT 可发现胰腺微小病灶。MRI 对肝脏、脑部等软组织分辨率更高，能更敏感地捕捉转移灶。两者结合可初步判断肿瘤扩散范围和分期。核心观点二：分子影像学精准识别肿瘤特性及全身转移。观点解读：通过生长抑素受体显像（如 68Ga-DOTATATE PET-CT）检测肿瘤表面特殊受体，锁定原发灶和转移灶位置；对于恶性程度高的肿瘤，FDG-PET-CT可评估癌细胞活跃度，帮助区分肿瘤类型和危险程度。核心观点三：内镜技术直接发现消化道及肺部原发灶。观点解读：胃肠镜可观察到胃、肠等部位的小肿瘤，并取活检明确性质；支气管镜能深入肺部检查呼吸道内的肿瘤，尤其对早期病灶敏感，避免漏诊。核心观点四：综合影像、病理和生物标志物制订治疗方案。观点解读：结合 CT、MRI、分子影像等结果确定肿瘤分期，再通过病理检查明确肿瘤分级和 Ki-67 指数，最终判断患者适合手术、靶向治疗还是其他干预手段。核心观点五：多模态技术互补避免单一检查的局限性。观点解读：例如，CT 可能漏掉肝脏微小转移，但 MRI 能弥补；内镜发现的小肠肿瘤需通过增强 CT 确认是否转移。多种检查交叉验证，确保诊断更全面，减少误判风险。核心观点六：根据肿瘤分化程度选择影像检查优先级。观点解读：生长抑素受体显像更适合分化良好的肿瘤（G1/G2），而分化差、恶性高的 G3 肿瘤可能不表达受体，此时需依赖 FDG-PET-CT 评估，避免误诊为其他癌症类型。问题6：内镜治疗适用于部分早期 NENs，如何根据肿瘤的大小、位置、浸润深度等因素，准确选择合适的内镜治疗方式（如EMR、ESD 等），确保治疗效果和安全性？核心观点一：肿瘤大小、浸润深度及病理级别决定术式。观点解读：小肿瘤（≤ 2 厘米）、局限于黏膜或黏膜下层的 G1/G2 级病变，在综合影像评估排除转移后可行内镜下切除，术式包括 m-EMR、ESD、EFTR 等；大肿瘤（＞ 2 厘米）推荐外科切除。核心观点二：位置影响治疗可行性，胃、直肠更适宜内镜。观点解读：胃、直肠等部位操作方便且风险低，适合内镜治疗；但十二指肠乳头等复杂部位需谨慎评估，避免操作损伤周围组织。核心观点三：浸润深度影响能否内镜下切除。观点解读：肿瘤局限于黏膜及黏膜下层时可考虑内镜下切除；若浸润肌层，则建议手术。核心观点四：组织分级决定适应证，G1/G2 适合内镜，G3 不推荐。观点解读：G1/G2 肿瘤生长慢，内镜治疗效果好；G3 易扩散，需综合影像评估后决定切除方案。核心观点五：术后规范切缘评估和定期随访。观点解读：切除后需病理确认切干净，并定期复查，早发现复发迹象并及时处理。问题7：外科手术是 NENs 的重要治疗手段，对于不同部位和分期的肿瘤，如何制订个体化的手术方案，在保证根治的同时最大程度保留器官功能？核心观点一：胰腺肿瘤按大小和侵犯程度选择切除范围。观点解读：胰腺神经内分泌肿瘤若小于 2 厘米且未侵犯血管，可通过局部切除或剜除术保留更多胰腺功能；若肿瘤较大或侵犯血管，则需行规则性切除及淋巴结清扫，达到根治性切除的目的，减少复发风险。核心观点二：胃肠肿瘤根据部位和分期选择术式及清扫范围。观点解读：早期胃肿瘤可内镜切除，局部进展期需胃部分或全切；小肠肿瘤需切除肠段并清扫淋巴结；结直肠肿瘤根据大小、浸润深度与级别选择局部或标准手术，兼顾根治和肠道功能保留。核心观点三：肺 NET 按类型和位置决定切除范围，优先保肺。观点解读：部分外周型或分期较早无淋巴结转移的典型类癌可考虑肺段切除；对肺功能储备差或存在重大合并症的高危患者，也可行肺楔形切除；部分中央型肺 NET 在保证切缘的情况下，可行袖式切除，与全肺切除相比，围术期风险更低。核心观点四：肝转移可切则切，否则联合局部治疗。观点解读：孤立或少数肝转移灶首选手术切除；无法手术的联合射频消融、肝动脉栓塞等局部治疗，控制肿瘤发展，延长生存期。核心观点五：分期制订方案，早期手术为主，中晚期多学科综合治疗。观点解读：早期患者直接手术根治；中晚期患者需评估是否可行减瘤手术，并联合靶向药、化疗或生物治疗等多学科手段，提高疗效和生活质量。核心观点六：多学科协作平衡根治与功能保留。观点解读：复杂病例需外科、肿瘤科等多学科团队共同评估，制订个性化方案，在彻底清除肿瘤的同时，尽可能保留器官正常功能，减少术后并发症。问题8：药物治疗是 NENs 综合治疗的关键，如何根据肿瘤的功能状态、分化程度、增殖指数等因素，合理选择药物，并确定最佳的用药剂量和疗程？核心观点一：功能性 NET 药物治疗需同时兼顾控制激素相关症状治疗及抗肿瘤治疗；非功能性 NET 的药物治疗着重于抗肿瘤治疗。观点解读：功能性 NET 会分泌激素引发症状，某些激素症状控制不佳会比肿瘤增殖更为致命。因此对功能性 NET 的治疗需同时兼顾控制激素相关症状治疗及抗肿瘤治疗。不同功能性 NET 分泌的激素不同，治疗药物选择有所不同。生长抑素类似物（如奥曲肽）能有效控制绝大部分功能性 NET 的激素相关症状，但仍有部分罕见功能性肿瘤需使用特异性的激素拮抗剂，如异位 ACTH 瘤，需使用皮质醇合成抑制剂或受体拮抗剂控制库欣综合征。核心观点二：分化好的 NET 可选生长抑素类似物（SSAs）、靶向药或以替莫唑胺为基础的口服化疗，低分化的 NEC 首选铂类化疗。观点解读：分化好的 NET 恶性度较低，生长较缓慢，SSAs、抗血管生成靶向药（舒尼替尼、索凡替尼、卡博替尼）、mTOR 受体抑制剂（依维莫司）或以替莫唑胺为基础的口服化疗方案可有效控制；低分化的 NEC 恶性度高、发展快，首选以铂类为基础的化疗。核心观点三：药物剂量疗程需个体化，长期维持或周期调整。观点解读：SSAs 需长期使用，剂量根据肿瘤负荷、级别和治疗效果调整；靶向药如依维莫司、索凡替尼、舒尼替尼或卡博替尼不良反应较 SSAs 大，大约 1/3 患者无法耐受足剂量治疗。因此建议根据患者一般情况，从小剂量开始逐渐增量。具体方案根据患者耐受性和肿瘤进展速度制订。问题9：介入治疗在 NENs 肝转移的治疗中应用广泛，如何根据肝转移瘤的特点，选择最合适的介入治疗方法，提高治疗效果并减少并发症？核心观点一：肝转移瘤数量决定消融或栓塞优先选择。观点解读：若肝转移瘤≤ 3 个，优先选创伤小的消融治疗（如射频、微波），局部控制率高；若数量多且分布广，则更适合肝动脉介入栓塞治疗（TAE），通过阻断肿瘤供血抑制生长。核心观点二：肿瘤大小指导消融或栓塞应用。观点解读：小于 3 厘米的肿瘤适合消融，能完全灭活；大于 3 厘米的肿瘤因消融难覆盖，可选择栓塞或外科手术减瘤，控制效果更佳。核心观点三：病灶位置影响治疗安全性选择。观点解读：靠近肝脏边缘或胆管、血管的肿瘤，消融易损伤周围组织，优先选更安全的栓塞；深部且远离重要结构的肿瘤，消融风险低，效果更好。核心观点四：血供丰富程度决定栓塞或消融疗效。观点解读：血供丰富的肿瘤，栓塞可有效阻断血流，“饿死”癌细胞；血供少的肿瘤，直接消融灭活更彻底，避免残留。核心观点五：患者肝功能决定治疗耐受性。观点解读：肝功能好的患者可耐受栓塞（如 TAE），肝功能差的患者应选创伤小的消融，避免加重肝脏负担，降低并发症风险。核心观点六：多学科协作优化个体化治疗。观点解读：介入科、肿瘤科、影像科等多学科团队联合评估，结合患者具体情况制订精准方案，术后密切监测，及时处理问题，提升疗效并减少副作用。问题10：放疗在不同类型 NENs 的治疗中作用不同，如何确定放疗的最佳时机、剂量和范围，以提高局部控制率，同时减少对正常组织的损伤？核心观点一：放疗在 NENs 中的使用目前较局限，仅部分分化差的 NEC 能从放疗中获益。观点解读：并非所有 NENs 都能从放疗中获益。目前仅少部分 NENs 被认为能从辅助放疗或局部放疗中获益，其中包括头颈部小细胞 NEC、小细胞肺癌（SCLC）、Merkel 细胞癌、膀胱及宫颈小细胞 NEC。核心观点二：在对放疗敏感的 NENs 中，局部晚期无法手术者，同步放化疗更有效。观点解读：对无法手术的局部晚期患者，同步放化疗可结合放疗的局部杀伤和化疗的全身控制作用，提高肿瘤控制率，延缓进展。核心观点三：转移灶放疗以缓解症状为主，非根治目的。观点解读：若肿瘤转移至骨或脑部引发疼痛、压迫症状，放疗能精准缓解症状（如止痛或减轻压迫），但通常不追求彻底消灭转移灶。核心观点四：常规分割和 SBRT 结合，精准打击病灶。观点解读：常规放疗（总剂量 45~60Gy）适合大部分情况；而对体积小的转移灶，SBRT 单次高剂量可快速灭活肿瘤，同时保护周围正常组织，减少副作用。核心观点五：个体化放疗计划是关键。观点解读：医生会根据肿瘤位置、患者身体情况等制订专属方案，例如用影像技术精确定位靶区，动态调整剂量，既保证疗效又保护器官功能。问题11：对于晚期或转移性 NENs，如何根据患者具体情况制订最佳联合治疗方案以提高生存率和生活质量？核心观点一：肿瘤分级、负荷及生长抑素受体表达情况决定基础治疗。观点解读：晚期或转移性 NENs 的治疗方案需根据肿瘤的级别、负荷以及生长抑素受体表达情况综合考虑，低级别、低负荷、SSTR 表达阳性的 NET 优先考虑用SSAs；SSTR 表达阴性或级别相对较高、负荷较大的 NET 可选择靶向治疗或以替莫唑胺为基础的化疗方案；分化差的 NEC 首选 EP/EC 方案化疗。核心观点二：原发部位不同影响药物的选择。观点解读：胰腺神经内分泌肿瘤对抗血管生成靶向药及替莫唑胺反应更好；而直肠来源肿瘤则对依维莫司联合 SSAs 有反应；胸部来源的 NET 通常生长抑素受体表达概率较低，治疗因此首选靶向治疗或口服化疗。需根据肿瘤位置调整用药。核心观点三：功能性肿瘤优先控制激素分泌，SSA 是核心手段。观点解读：若肿瘤分泌激素引发腹泻、潮红等症状，需先用 SSAs 抑制激素释放，既能缓解症状，也能延缓肿瘤生长。核心观点四：基因检测指导精准靶向治疗，突变对应特定药物。观点解读：通过基因检测发现特定突变（如 RET、BRAFV600E 等）以及肿瘤突变负荷、是否微卫星不稳定以及 PD-L1 的表达情况，可匹配对应的靶向药，或联合免疫治疗，实现精准打击肿瘤。核心观点五：结合患者身体状态，平衡疗效与治疗风险。观点解读：老年患者或合并其他疾病者，可能无法耐受强烈化疗，需选择副作用较小的靶向药或减量化疗；体能状态好的患者可尝试更强效联合方案。核心观点六：多学科团队定制方案，兼顾生存期与生活质量。观点解读：由外科、肿瘤科、病理科等专家共同评估，根据肿瘤特点、患者需求制订方案，例如优先选择能门诊治疗、不影响日常生活的口服靶向药物。问题12：肽受体放射性核素治疗（PRRT）对部分神经内分泌肿瘤疗效显著，但治疗过程中可能出现血液系统和肾脏毒性等不良反应，如何在治疗前、治疗中及治疗后进行有效监测和预防，以降低不良反应对患者的影响？核心观点一：治疗前全面评估血液、肾功能及个体风险。观点解读：治疗开始前需检查血常规、肝肾功能等基础指标，明确患者身体状态。尤其有慢性肾病或骨髓功能异常病史者，医生会针对性评估治疗风险，制订更安全的个性化方案。核心观点二：治疗中定期监测血常规和肾功能变化。观点解读：每个治疗周期结束后 1~2 周需复查血细胞计数（如白细胞、血小板）和肾功能指标（如肌酐）。若发现异常，可缩短监测间隔，及时调整治疗强度或用药。核心观点三：治疗期间加强水化并选择性使用护肾药物。观点解读：通过输注氨基酸或大量饮水加速代谢，减少放射性物质对肾脏的损伤。核心观点四：治疗后长期随访追踪恢复情况。观点解读：治疗结束后仍需定期复查血常规和肾功能，观察身体恢复进程。若出现贫血、血小板减少或肾损伤，可使用促红细胞生成素、升白针等药物辅助恢复。核心观点五：指导患者识别异常症状并及时报告。观点解读：教会患者关注疲劳、牙龈出血、尿量减少等可能提示不良反应的症状，发现异常立即联系医生。日常注意避免碰撞、预防感染，减轻身体负担。问题13：NENs 患者在治疗后常面临心理压力，如焦虑、抑郁等，有哪些专业的心理干预方法可以帮助患者缓解心理负担，提高心理适应能力，更好地回归正常生活？核心观点一：认知行为疗法纠正负面思维，缓解焦虑抑郁。观点解读：通过帮助患者识别和调整消极想法，建立积极应对方式，减少对疾病的过度担忧，从而有效缓解焦虑、抑郁情绪，增强心理适应能力。核心观点二：心理支持治疗提供情感倾诉，减轻孤独感。观点解读：医护人员或心理咨询师主动倾听患者的内心感受，给予情感支持，帮助患者释放压力，减少无助感，增强对抗疾病的信心。核心观点三：团体治疗促进经验分享，增强社会支持。观点解读：组织患者参与小组活动，通过分享治疗经历和互相鼓励，让患者感受到被理解和支持，从而减轻心理压力，建立互助网络。核心观点四：正念减压疗法专注当下，减少过度担忧。观点解读：通过冥想、呼吸练习等训练，引导患者关注当下感受而非未来不确定性，学会接纳情绪，降低焦虑水平，提升心理韧性。核心观点五：家庭干预改善家庭关系，优化康复环境。观点解读：指导家属理解患者的情绪需求，调整沟通方式，营造包容的家庭氛围，为患者提供稳定的情感支持，促进身心康复。核心观点六：放松训练缓解身体紧张，调节焦虑情绪。观点解读：利用深呼吸、渐进性肌肉放松等技术，帮助患者放松紧绷的身体状态，间接缓解心理压力，改善整体情绪状态。问题14：康复期间，患者需要定期进行复查，如何根据不同类型、分期的 NENs，制订合理的复查计划，包括复查时间、复查项目等，以便及时发现肿瘤复发或转移迹象？核心观点一：高级别 NET G3 和 NEC 复查最密集，每 3 个月一次。观点解读：NEC 和高级别 NET G3 恶性程度较高、易转移，治疗后需每 3 个月随访。检查包括胸腹盆增强 CT、脑部 MRI（针对高风险或有症状者）及肿瘤标志物NSE、proGRP 等，严密监控复发迹象。核心观点二：G2级NET复查，前2年每3~6个月复查一次，之后延长复查时间。观点解读：G2 级 NET 前两年每 3~6 个月复查一次，之后每 6~12 个月复查一次。除胸腹盆影像外，若出现骨痛需骨扫描，并定期检测 NSE、proGRP 等血清标志物。核心观点三：G1 级 NET 复查间隔时间最长。观点解读：G1 级 NET 生长缓慢，前两年每 6~12 个月复查一次，之后每年复查一次。主要依靠胸腹盆 CT 或 MRI 检查，肿瘤标志物仅在必要时检测，减少过度检查。核心观点四：高风险或症状患者需额外影像检查。观点解读：NEC 患者若有症状或高风险，需加做脑 MRI；G2 患者出现骨痛时需骨扫描。针对性检查可精准发现转移灶，避免漏诊。核心观点五：肿瘤标志物选择因分型而异。观点解读：NEC 及高级别 NET G3 检测 NSE、Pro-GRP；G1、G2 仅在必要时查标志物。不同标志物反映肿瘤特性，帮助评估病情。核心观点六：定期复查早发现复发，调整治疗。观点解读：规律复查能及时发现肿瘤复发或转移，医生可根据结果调整治疗方案，如早期干预或更换治疗策略，提高患者生存质量。本文摘录自《中国肿瘤防治核心科普知识（2025）》推荐阅读● 《中国肿瘤防治核心科普知识（2025）》合集声明：本文由“肿瘤界”整理与汇编，欢迎分享转载，如需使用本文内容，请务必注明出处。来源：中国抗癌协会科普平台官微编辑：lagertha审核：南星

基因疗法

2025-04-10

·小核说核药

[203/212Pb]Pb-VMT-α-NET的首次临床研究！

01. 背景简介2025年4月，德累斯顿卡尔·古斯塔夫·卡鲁斯大学医院（University Hospital Carl Gustav Carus, Technische Universität Dresden）核医学科的Enrico Michler为通讯作者在《European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging》期刊上正式发表名为“[203/212Pb]Pb-VMT-α-NET as a novel theranostic agent for targeted alpha radiotherapy—first clinical experience”的研究论文，详细阐述了新型治疗诊断剂[203/212Pb]Pb-VMT-α-NET在神经内分泌肿瘤患者中的首次临床研究。02. 研究内容神经内分泌肿瘤(NEN)是一类起源于肽能神经元和神经内分泌细胞，具有神经内分泌分化并表达神经内分泌标志物的少见肿瘤，可发生于全身各处，具有高度异质性，以肺及胃肠胰NEN(GEP-NEN)最常见。由于发病率低且生物学行为呈现高度异质性，NEN在临床上被归类为罕见疾病。生长抑素受体（SSTR）表达是使用生长抑素类似物（SSA）或肽受体放射性核素治疗（PRRT）的重要基础，2016年68Ga-DOTA-TATE被美国食品药品监督管理局批准上市，2018年117Lu-DOTA-TATE又被批准用于NEN的PRRT治疗。尽管这些突破为晚期NETs患者提供了新的治疗选择，但其客观缓解率仍较为有限（仅约18%），因此针对新型治疗策略的探索仍是当前研究的热点领域。为提高生长抑素类似物（SSA）的临床应用价值，研究者通过结构修饰开发了多代长效化、高稳定性的衍生物，包括奥曲肽（Octreotide）、兰瑞肽（Lanreotide）及伐普肽（Vamorolone）等。其中，基于奥曲肽核心结构优化的SSTR2激动剂Tyr3-octreotide（TOC）、octreotate（TATE）、Tyr3-octreotate（Y3-TATE）和1-Nal3-octreotide(NOC)，展现出更强的结合能力。与传统的生长抑素受体激动剂相比，拮抗剂不具有内化作用，但拮抗剂与SSTR结合亲和力却比激动剂高8-9倍，也能够显著提高病灶的靶/非靶比值（如JR11、LM3）。本研究采用的TOC分子，在保留SSTR2高亲和特性的基础上，用铅特异性螯合剂（PSC）替代传统DOTA/TCMC结构，PSC通过优化的配体空间构象及螯合位点，能够对Pb及其子核实现高效稳定螯合，结构中引入的聚乙二醇（PEG）柔性链更可增强分子亲水性，从而优化整体的药代动力学。相关往期链接:诊疗一体化203/212Pb的新螯合剂！212Pb-PSMA靶向核药：AB001首次人体研研究结果公布！符合GMP标准的[212Pb]Pb核药！212Pb席卷全球核素资本市场，正面宣战王牌核素225Ac，凭什么？212Pb与225Ac（一）：核素性质与核资源储备Alpha核素选手212Pb已就位重磅：212Pb核药实现胰腺癌靶向治疗！JNM: 212Pb-DOTAMTATE靶向SSTR转移性神经内分泌肿瘤首次人体剂量递增临床试验203/212Pb靶向SSTR2新核药！[177Lu]ZHER2-HSA-DOTA和[212Pb]ZHER2-HSA-DOTA的合成应用这项单中心回顾性分析，纳入了12例经多线治疗（包括[177Lu]Lu-DOTATATE和[225Ac]Ac-DOTATATE治疗）后进展的转移性胃肠胰NET患者（G1-3级）。患者接受单次静脉注射4.9 MBq/kg（平均365 MBq）的[203Pb]Pb-VMT-α-NET，SPECT/CT成像于注射后10分钟、2、10、24及41小时采集。评估肿瘤摄取和药代动力学，符合条件的患者将接受单剂量1.2 MBq/kg（平均100 MBq）的[212Pb]Pb-VMT-α-NET，SPECT/CT于治疗后10分钟、2、4、20小时采集。[203Pb]Pb-VMT-α-NET和[212Pb]Pb-VMT-α-NET的平均给药间隔为42天（20-76天）。患者9的[68Ga]Ga-DOTATATE PET/CT的图像，患者在注射243 MBq [203Pb]Pb-VMT-α-NET后2.5小时的图像，以及在注射86 MBq [212Pb]Pb-VMT-α-NET后2.5小时的治疗后成像。同一患者不同时间点SPECT/CT显示的肿瘤摄取变化。总之，SPECT/CT成像显示所有患者在[203Pb]Pb-VMT-α-NET成像的早期时间点（3小时以内）肿瘤摄取高于肝/肾，与[68Ga]Ga-DOTATATE的显像一致，但肿瘤摄取异质性显著，2例患者因[203Pb]Pb-VMT-α-NET显示肿瘤摄取不足未接受后续治疗。8号患者的[68Ga]Ga-DOTATATE的PET/CT成像：左图为基线期图像，此时患者存在多处肝脏、骨和淋巴结转移；右图为静脉注射108 MBq [212Pb]Pb-VMT-α-NET后3个月后的随访图像。肿瘤负荷以及肿瘤标志物嗜铬粒蛋白A（CgA）在随访期间保持稳定（基线期数值为3246 ng/ml对比随访期数值为3317 ng/ml ）。肿瘤代谢体积（MTV）瀑布图展示个体治疗反应差异：该瀑布图展示了8名患者接受单周期[212Pb]Pb-VMT-α-NET治疗后代谢肿瘤体积的变化情况。治疗结果显示，此次单剂量[212Pb]Pb-VMT-α-NET（1.2 MBq/kg）耐受性良好，仅2例出现3级短暂恶心/呕吐，未观察到血液学或肾功能显著损伤。治疗后3个月评估显示，所有接受治疗的8例接受治疗患者达到疾病稳定（RECIST 1.1），代谢肿瘤体积无显著变化（p=0.735），但肿瘤标志物CgA显著下降（p=0.05）。03. 小结此次研究仅单次给药，且1.2 MBq/kg给药剂量相对保守，提高给药剂量如2.5 MBq/kg，此外采用多周期给药将更有效，未来还可考虑与免疫检查点抑制剂、DNA损伤修复抑制剂联用，以增强α疗法协同效应。文末附上了原文链接，方便读者检索拜读。●JNM：蓝纳成PSMA新核药68Ga/177Lu-LNC1011及其临床转化研究结果！●NTSR1靶向新核药[177Lu]Lu-NA-ET1！●212Pb-PSMA靶向核药：AB001首次人体研研究结果公布！●新型PSMA靶向核药[18F]AlF-PSMA-N5及首次临床转化研究！声明：本文观点仅代表小核本人，视角局限，欢迎批评指正；如需转载，请务必注明文章作者和来源。如有其它问题，请在本平台留言或联系xiaoheshuoheyao777@163.com，小核将在第一时间处理。内容编辑 | 小核排版设计 | 小核媒体合作 | 科研宣传 | 转载开白xiaoheshuoheyao777（小核微信）

临床研究

2025-03-27

·化学经纬

酰胺键的绿色高效构建方法与技术进展

酰胺是一类极其重要的有机分子, 广泛存在于天然产物、多肽、医药和精细化学品中, 同时也是多种化学合成产品的关键中间体, 是羰基和胺基化合物的重要来源, 包括复杂胺类和杂环类化合物[1-4]. 因此, 酰胺键的构建是有机合成实验室研究中最广泛的反应之一. 酰胺键形成的化学方法有多种(Scheme 1), 最简便的方法是羧酸与胺的直接热缩合反应(Scheme 1A), 但反应条件比较苛刻(通常温度要求>160 ℃), 以消耗能源实现脱水来构建酰胺键, 由此限制了底物手性结构和适应范围[5,7f]. 尽管在过去的二十年中, 以催化方法形成酰胺键的研究激增, 因其反应范围的限制或者不满足绿色化学的基本原则而没有被广泛应用[6]. 在有机合成中, 肽和蛋白质化合物的典型合成方法是使用偶联试剂(Scheme 1B). 这种方法尽管能广泛地适应于不同底物, 反应条件也温和, 反应收率也比较高, 但通常要消耗高于化学剂量的一种原料, 包括消耗化学计量相当的偶联试剂, 与当今提倡的“原子经济”原则不相符. 因此, 硼化合物催化、金属化合物催化(Scheme 1C)和酶催化等新催化方法, 包括水在内的绿色溶剂技术、物理及机械化强化等绿色酰胺化技术被开发, 以突出化学计量试剂的产出效率(包括反应产率和纯度)、安全性、成本和工艺实用性有关方面. 本综述旨在评估酰胺键合成领域的现状, 以及不同方法的优势与不足, 并对最近的发展进行展望. 1 催化酰胺化构建鉴于羧酸与胺的直接热缩合反应条件的限制, 热缩合直接酰胺化已经不被用于工艺规模酰胺键的形成. 催化羧酸与胺直接酰胺化方法提供了降低反应能量需求和扩大底物范围的选择, 也是研究者们更倾向采用的方法. 根据原子经济性指标及可持续方面考虑, 硼基催化剂[7]和金属催化剂(主要第Ⅳ族)[8]的这些元素(B, Ti和Zr)相对丰富且成本低, 并且其化合物通常被认为是无毒的, 也允许作为药物中微量杂质存在. 1.1 硼基化合物催化酰胺化反应硼酸是一种成本较低的大宗化学品, 作为酰胺化催化剂已经应用于大规模生产Verapamil[7a]. 其主要缺点是催化剂活性较低和复杂底物有限(如苯胺、杂环和氨基酸). 为此有研究者开发了多种硼基催化剂(图1). Yamamoto等[7b]首次报道了芳基硼酸催化剂催化酰胺键的形成, 而且3,4,5-三氟苯硼酸(TFPBA, f)活性最高, 催化羧酸和伯胺或仲胺生成酰胺, 产率达到92%~99%. 其回流时使用高沸点溶剂(甲苯或二甲苯)与分子筛, 促进脱水和催化剂的再生. 随后Whiting课题组[7c-⇓⇓f]对芳基硼化物催化反应的方法、理论机制、应用进行了系统的研究. 刘守信课题组[7g]发现在特定的条件下邻硝基苯硼酸(o-NPBA, h)与3,4,5-三氟苯硼酸(f)表现出相似的催化活性, 在温和条件下催化N-保护氨基酸与苄胺反应, 生成相应的酰胺28, 产率可达94%, ee>99%. 进一步研究还发现, h和邻甲基苯基硼酸(o-MPBA, i)组合, 可用于芳基-芳基、芳基-烷基和芳基-脂环等不同类型二肽化合物的催化合成. 此外, 5-甲基-2-碘苯硼酸(MIBA, j)可用于催化偶联保护的α-或者β-氨基酸来合成多肽[7h]. 事实上, 除芳基硼酸外, 硼酸及其酯类a~c等也可催化药物中相关酰胺键的形成, 包括苯胺、杂环化合物和氨基酸(包括未保护的氨基酸)等, 在反应性和底物范围方面提供了更多的选择[7i]. 需要指出的是, 所有硼基类催化酰胺反应中, 常常加入分子筛或共沸溶剂以除去反应中形成的水, 以提高反应效率. 因此, 替代现有除水方法还需进一步研究, 可以考虑与现有技术相结合(如纳米胶束技术[9]), 提高除水效率. 1.2 金属催化酰胺化反应另一种催化构建酰胺键的方法是用过渡金属化合物为催化剂实现的. 这类反应的优点是反应条件温和、无需脱水剂. 从绿色化学角度出发, 目前最成功的催化剂是第(IV)族金属有机化合物或盐[6,8], 例如Cp2ZrCl2、ZrCl4和Ti(OiPr)4. Williams等[8a]首次报道了Cp2ZrCl2和ZrCl4是直接酰胺化的有效催化剂, 特别是苯胺与多种酸的缩合, 产率达到90%以上(图2). Adolfsson小组[8b⇓⇓⇓⇓-8g]利用ZrCl4催化合成了结构相对复杂的非甾体抗炎药吲哚美辛(Indomethacin)衍生物26, 而且锆催化酰胺化被证明容易放大到克级规模, 20 mmol苯硫基乙酸和24 mmol苯甲胺反应, 得到了99%产率的酰胺化产物19. 虽然商品化的Ti(OiPr)4也能催化氨基酸及其衍生物直接形成酰胺, 但催化活性较锆系列低, 也并没关于其与杂环或苯胺反应的报道. HfCp2Cl2[8d]催化剂可在常温下催化未活化羧酸(包括保护的氨基酸)与苯胺直接酰胺化反应, 高产率地得到一系列对应的酰胺. 2 酶催化构建酰胺键众所周知酶催化的反应不仅具有较强的立体选择性和特异性, 而且可以避免使用化学计量和偶联试剂, 在手性胺和羧酸直接缩合时, 可近乎100%地保持原构型. 酶催化酰胺化不仅是一种绿色可持续形成酰胺的重要方法, 同时也越来越多地被应用于复杂药物分子的合成, 最典型实例是半合成β-内酰胺类抗生素. 2018年诺贝尔化学奖就授予了Arnold[10]等三位化学家, 以表彰他们在酶的定向进化及其在相关领域中所做的杰出贡献. 截至2023年2月, RetroBioCat数据库已包含有1 831种酶, 文献报道了共19 946个化学反应[11]. 脂肪酶是研究最多的酰胺键形成酶, 通常在水-有机混合溶液中既可用羧酸, 也可用酯为酰化剂以完成有机胺的酰化反应, 从有机溶剂相转移到水相的反应是实现这可持续性转化的关键. 水相中酶能够释放出最有效的催化能力, 催化酰胺化反应在温和条件下, 不需激活及保护/去保护即可发生反应, 比传统的有机合成更节约成本. Penicillin G酰化酶(Penicillin G Acylases, PGAs)[12]主要用于生产β-内酰胺类抗生素, 如青霉素和头孢菌素; 腈水合酶 (Nitrile Hydratases, NHase )[13]是合成烟酰胺、5-氰戊酰胺以及芳香酰胺化合物的水和酶; 除此之外, 还有N-乙酰转移酶(NATS)和三磷酸腺苷-依赖型(ATP-dependent)酰胺合成酶, 实例如Scheme 2所示. Contente小组[14]报道了来自Mycobacterium smegmatis的N-乙酰转移酶(MsAcT), 发现该酶在水相中可以成功催化多种脂肪胺和芳香胺的乙酰化反应(42~44), 并用于克级规模合成N-乙酰基-5-甲氧基色胺(Melatonin, 45). 该小组特别将MsAcT催化活性部位的丝氨酸残基突变为半胱氨酸, 获得突变体S11C MsAcT, 进而与硫酯相结合生成对应中间体, 将一系列仲胺乙酰化形成对应的酰胺化合物46~49(图3). ATP-dependent酶利用三磷酸腺苷(ATP)激活羧酸底物, 通过形成高活性的酰基磷酸中间体, 进而与胺作用形成酰胺键[15]. ATP-dependent羧酸还原酶CARs[15a]具有相对较大的疏水活性位点, 可用多种类型的羧酸与伯胺、仲胺反应成相应的酰胺. 来自Mycobacterium mari- num的羧酸还原酶CARsr-A的催化酰胺化反应, 可获得单酰化产物[15b], 并用于一系列药物和药物前体的合成, 例如抗帕金森剂lazabemide 50, 氨基醇与脂肪酸的酰胺化反应. 从耐高温海洋放线菌(Marinactinospora thermotolerans)中分离的McbA已被证明能催化β-carboline衍生羧酸与脂肪族或者芳香族伯胺偶联得到对应酰胺, 转化率达到99%以上, 并小规模合成药物吗氯贝胺(Moclobemide, 51)[15c]. 近年来, 人们发现了另一系列酰胺合成酶, 如冠状酸连接酶(Coronafacic acid ligase, CfaL)[15d], 其对脂肪酸和芳香酸具有很强的选择性. 该酶具有优异的对映选择性, 能够催化羧酸底物与天然或者非天然α-氨基酸偶联, 合成了多种与药物相关的酰胺52. 酶催化构建酰胺键是实现绿色化学的最佳解决方案之一, 也已被证明在大规模合成药物的效率和可持续性方面具有很强的竞争力. 总而言之, 与传统化学法相比, 催化酰胺化在反应中产生更少的废弃物、而且更有效、可持续. 这些方法的重要性不仅从科学的角度拓展了酰胺键构建的新途径, 而且有些已经转化为有效的绿色工业生产技术和工艺. 3 肽结构中酰胺键的构建方法肽是生物系统的基本组成部分, 具有调节生物功能的重要作用[16]. 其所具有的独特结构和生物活性, 在治疗药物、靶向制剂、药物载体及诊断试剂的开发中发挥着关键作用[17⇓⇓-20], 如抗新型冠状病毒肺炎(COVID-19)治疗剂(Carrimycin)[21]与疫苗(CPMV)的研究和开发[22]. 仅在2022年经美国食品药品监督管理局(FDA)批准上市的药物中, 多肽药物占比就达到了15%[23]. 肽的结构是若干种氨基酸通过酰胺键构建的, 但氨基酸有其特殊的性质, 通用的构建酰胺键的方法不完全适宜于肽的合成. 近年来, 绿色合成技术不断被开发, 并应用于药物生产[24], 如酶催化应用于小分子药物的生产[25-26]. 但绝大多数小分子肽类药物则是通过化学合成方法生产的[27-28], 尤其是含有非天然氨基酸或特定结构的多肽类药物. 尽管绿色合成的意义已经得到了广泛的认可, 但在多肽类化合物制备方面仍然具有挑战. 3.1 多肽合成的绿色方法依据文献, 将多肽绿色合成概要地分为两个方面: 一是水在内的绿色溶剂方面, 二是应用绿色缩合剂方面. 以降低生产成本, 减少有毒、有害溶剂和缩合试剂的使用. 3.1.1 水相中肽键的构建水作为反应媒介是最为清洁的一种绿色体系, 是传统有机溶剂非常理想的替代品. 由于众所周知的有机物在水中溶解性不良的原因, 限制了其在多肽合成领域中的应用. 近来, 研究者[29]设计了一种两亲性的氨基保护基, 如2-(4-磺基苯磺酰基)乙氧甲酰基(Sps)、2-[苯基(甲基)磺基]乙氧甲酰基(Pms)和2-乙磺酰乙氧甲酰基(Esc)等(图4), 用在保护氨基的同时, 增大氨基酸在水中的溶解性, 以实现水相中完成多肽的合成. 其中Sps保护基具有良好的稳定性和较强的紫外吸收, 在碱性条件下很容易除去; 如在脑啡肽类似物Leu-enkephalin amide 53的合成中, 用Sps保护的氨基酸在50%乙醇水溶液条件下在树脂Rink amide-TentaGel上合成了该化合物, 总收率达58%(图5). 类似的水溶性保护基[30a]还有1,1-二氧氧基苯并[b]噻吩-2-甲氧基羰基(Bsmoc), 2-(叔丁基磺酰基)-2-丙基氧基羰基(Bspoc)和1,1-二氧氧基萘并[1,2-b]噻吩-2-甲氧基羰基(α-Nsmoc). 除此之外, 尚有其他一些水溶性保护基, 如2,7-二磺基-9-芴基甲氧羰基(Smoc)[30b], 已成功用于水相条件下的固相多肽合成. 在水性介质中, 1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(EDC•HCl)具有高溶解度和高催化效率, 常用作酰胺与伯胺键合的羧基活化剂. N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)可以与EDC活化的羧基形成稳定的酯中间体, 使EDC介导的偶联反应效率得到提高. 目前, EDC/NHS缩合体系广泛用于水相中酰胺键的构建, 并在Biacore等仪器中得到广泛应用[31]. 3.1.2 其它绿色溶剂的应用溶剂对化学反应的顺利实施和产物的分离纯化都是十分重要的要素. 在制药和精细化工领域, 溶剂在化学反应中占比高达80%~90%, 在酰胺键的合成反应中也如此. 因此, 在绿色制造的大环境下, 开发和应用易于生物降解、低毒、环保, 且适合于化学合成的绿色溶剂显得非常重要. Denis Prat小组[32]依据环境健康与安全(EHS)评价、生命周期评价(LCA)方法, 将有机溶剂分为四大类, 即第I类推荐使用类、第II类限制使用类、第III类存在危险类和第IV类高度危险. 其中第II类溶剂可用于千克级规模研究或生产[33], 但需要对废液进行控制; 第III类溶剂在放大过程中的使用有严格规定; 而且即使在实验室, 也要避免使用高度危险的第IV类溶剂. 著名制药企业辉瑞(Pfizer)、赛诺菲(Sanofi)和阿斯利康(AstraZeneca)等都相继发布了一些关于绿色溶剂的使用指南[34]. Allan小组[35]分别评价了几种常用的酰胺化反应绿色溶剂, 如叔丁基甲醚(TBME)、环戊基甲醚(CPME)、碳酸二甲酯(DMC)、乙酸乙酯(EtOAc)、异丙醇(IPA)和2-甲基四氢呋喃(2-MeTHF, 图6), 将它们分别与二氯甲烷(CH2Cl2)和N,N-二甲基甲酰胺(DMF)进行比较. 这些绿色溶剂分别应用于四种类型的酰胺键形成反应(芳基羧酸-芳基胺、芳基羧酸-烷基胺、烷基羧酸-芳基胺、烷基羧酸-芳基胺), 并与常见的偶联试剂, 如HATU (O- (7-氮杂苯并三唑-1-)-N,N,N,N'-四甲基脲六氟磷酸酯)、DIC (N,N-二异丙基碳二亚胺)/HOBt (1-羟基苯并三唑)、 PyBOP (1H-苯并三唑-1-基氧三吡咯烷基六氟磷酸盐)、COMU ((1-氰基-2-乙氧基-2-氧亚乙基氨基氧)二甲氨基-吗啉基-碳鎓六氟磷酸盐)、T3P(丙基膦酸环酐)分别组合形成反应体系来评估其反应效率(Scheme 3). 研究结果显示DMC、EtOAc和2-MeTHF三种绿色溶剂适用于所有反应, 87%反应在4 h内转化率达到100%, 其中38%反应在1 h内完成100%转化率, 它们与使用DCM和DMF的反应效果相同. 对于芳基羧酸-烷基胺反应, 以DMC和EtOAc作为溶剂, 产物转化率在1 h内可达100%, 而用DCM和DMF则需要更长的时间完成. 此外, 溶剂DMC、EtOAc或2-MeTHF的沸点和水溶性相较于DMF低, 可以简化后处理过程. 因此, 在此类酰胺键的形成反应中, DMC、EtOAc和2-MeTHF是替代CH2Cl2/DMF的最理想溶剂. Fernando小组[36]在多肽的液相或固相合成中, 使用混合溶剂体系THF/MeCN来代替DMF, 以DIC/[HOAT (1-羟基-7-偶氮苯并三氮唑)、HOBt、Oxyma和Oxyma-B]作为复合缩合试剂, 分别完成了大位阻的五肽化合物Aib-Enkephalin与十肽化合物Aib-ACP 55的合成(图5). 该小组进一步研究显示, 在绿色溶剂2-甲基四氢呋喃(2-MeTHF)或环戊基甲基醚(CPME)中, 与复合缩合剂体系DIC/(HOBt、HOAT、Oxyma Pure、Oxyma-B、K-Oxyma), 在树脂PS(聚苯乙烯)和PEG(聚乙二醇)上完成了五肽化合物Aib-Enkephalin 54的合成, 纯度高达97.0% (PS)和81.9% (PEG); 同时用绿色溶剂γ-戊内酯(GVL)和N-甲酰基吗啉(NFM)(图6)在载体树脂ChemMatrix上成功完成了大位阻十肽化合物Aib-ACP 55的合成. 近年来, 有一类环状碳酸酯[37]由于其无毒、可生物降解, 焚烧后不产生NOx或SOx等特点, 引起了研究人员的关注, 如碳酸丙烯酯(PC)和碳酸乙酯(EC). 而且这两种溶剂已成功用于链状八肽Bradykinin A 56的固相合成, 产物纯度与在DMF溶剂体系中相当(DMF: 77%, PC: 79%). 因此, PC和EC被认为是极具潜力的极性非质子溶剂, 且无消旋化和副反应发生. 甲基吡咯烷酮的同系物N-丁基吡咯烷酮(NBP)[38]和N-辛基吡咯烷酮(NOP)也是一类性能良好的绿色溶剂, 不仅用于奥曲肽(Octreotide)的大规模化固相环化, 而且也成功地应用于链状八肽Octreotide 57的合成, 粗产物纯度达80%. 一种由纤维素转化而来的二氢左旋葡萄糖酮(Cyrene)[39,40], 亦被用来代替DMF或者NMP, 在液相实现了多种肽的合成, 如图7所示化合物59~67, 产率可达63%~100%. 3.1.3 绿色试剂的应用在氨基酸参与的酰胺构建途径中, 经常使用9-芴基甲氧基羰基(Fmoc)保护氨基的策略. 在进一步脱除其保护基时, 经典的方法是以哌啶为碱来实现的. 然而, 哌啶是一种潜在的致癌物质. 为避免其使用, 根据文献报道的绿色溶剂或试剂使用指南[41], 用哌嗪(piperazine)或4-甲基六氢吡啶(4-Methylpiperidine)及其衍生物(图8)作为替代品, 在绿色溶剂2-MeTHF、GVL, 或者二元溶剂体系苯甲醚-碳酸二甲酯(V∶V=7∶3)、MeCN/EtOAc (V∶V=1∶1)、NBP/EtOAc (V∶V=1∶1)、DMSO/ EtOAc (V∶V=1∶9)中, 可有效地脱除Fmoc保护基[42⇓⇓-45]. 例如, 2%哌嗪和5% 1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)联合使用, 不仅可减少碱的浓度, 也可有效缩短去保护时间. Cabri小组[45]报道了用3-二乙胺基丙胺(DEAPA)有效脱除Fmoc基团的研究, 他们在10% DEAPA的反应条件下, 在NOP或者NOP/DMC溶剂中, 完成了Aib-Enkephalin 54的全合成, 产物纯度达到98.5% (DMF: 20%吡啶, 产物纯度为97.8%). 多肽合成中, 为了避免外消旋化, 常采用两种以上缩合剂协同完成反应, 如鏻鎓盐类、脲盐类或碳二亚胺类与HOBt、HOAt或6-Cl-HOBt形成的复合体系, 其中HATU、PyBOP和PyAOP[(7-氮杂苯并三唑-1-氧)三吡咯磷六氟磷酸盐](图9)应用最为广泛[46]. 为了降低苯并三氮类(HOBt)缩合剂在大规模使用过程中存在爆炸风险[47], 一种新型缩合剂2-氰基-2-(羟基亚氨基)乙酸乙酯(Oxyma)[48]可以代替HOBT或HOAT与碳二亚胺类联合使用, 而且在抑制外消旋化和偶联效率等方面要明显优于HOBt、HOAt. 基于Oxyma结构衍生出一系列类似物[49], 如Oxyma-B、K-Oxyma和COMU(图9), 同样具有良好的活化能力、反应性质稳定、副产物毒性小、易于处理的特点, 因此是一类绿色环保的缩合试剂. 与传统的苯并三氮唑类化合物相比, COMU具有效率高、抑制消旋化、溶解性好、副产物水溶性好等优点; 由于COMU的潜在爆炸风险低, 因而被列为最环保的缩合剂之一, 而且其在含N-甲基化氨基酸的多肽合成中广为应用; 但是COMU在溶剂DMF中不稳定, 限制了它的应用范围. 最新一项研究显示, COMU作为偶联试剂在绿色溶剂γ-戊内酯(GVL)中分别全合成了十肽Aib-ACP 55和JR decapeptide 58[49b]. 丙基膦酸环酐(T3P)是一种环状有机膦酸酐类缩合剂[50](Scheme 4), 具有毒性低、易制备、性质稳定、溶解性好和抑制消旋化的特点, 特别是其反应副产物(烷基膦酸衍生物)易溶于水, 已被广泛应用于液相多肽的合成. Fernando小组[51]将T3P应用于固相多肽合成偶联步骤中, 全合成了五肽H-Tyr-Ile-Gly-Phe-Leu-NH2 59, 产率达97%以上. 3.1.4 合成长肽或蛋白的方法 Native chemical ligation (NCL)[52⇓⇓⇓⇓⇓⇓⇓-60]在C-硫酯肽与N-半胱氨酸肽之间, 通过分子内酰基转移得到含Cys(半胱氨酸)片段化合物. 通过这种方式可将无保护的肽片段连接, 使合成长肽和蛋白质成为可能. NCL已成为蛋白质全合成、半合成和修饰的重要方法, 但是在适用性方面受到限制, 例如由于硫酯对哌啶比较敏感, 使Fmoc-SPPS制备肽硫酯仍是一项挑战. 刘磊课题组[52b-52d]发展了基于酰肼的多肽片段连接方法, 即在C-末端肽酰肼和N-半胱氨酸肽之间的化学选择性反应, 以形成肽键. 此方法不仅可以适用于Boc-或Fmoc-SPPS的制备, 还可以用于未保护的肽片段的重组, 在蛋白质合成中得到广泛应用. 片段偶联在水相中进行, 被广泛用于可溶性多肽的合成. 尽管这一方法应用有限, 但是可以通过添加有机助溶剂或相转移催化剂[53], 或者借助离子液体来改善反应[54], 以提高合成效率. 如使用离子液体1-乙基-3-甲基咪唑乙酸盐([C2mim][OAc])[54], 合成肽序列Influenza B proton channel (MB2), 收率可达80%~95%. 此外, Traceless Staudinger Ligation (TSL), Ser/Thr Ligation (STL), Ketoacidhydroxylamine ligation (KAHA)方法, 均应用于长肽药物或蛋白的合成[55]. 3.2 物理强化多肽合成技术 3.2.1 球磨法球磨法(Ball-milling)[56](Scheme 5a)是借助机械强化反应物之间的有效碰撞推动反应发生的一种新技术, 可在无溶剂或有溶剂条件下进行, 也可应用于短肽的合成. 以氨基酸-N-羧基内酸酐(NCA)衍生物为原料, 在无溶剂条件下合成三肽阿斯巴甜(Aspartame, 60), 产率为84%; 在少量混合溶剂如EtOAC和GVL条件下, 合成Leu-enke- phalin 53, 总收率达到46％; 若用EDC/Oxyma缩合体系, 在绿色溶剂EtOAc条件下转化率达93%. 最近有报道通过四肽H-Val-Val-Ile-Ala-OH (VVIA, 61)的合成来评价球磨法与传统的合成方法(溶液多肽合成SPS和固相多肽合成SPPS), 结果如图10所示, 球磨法的产率(59%)和纯度(96%)皆为最优, 对长肽的合成效果较好. 考虑对环境的影响, SPPS合成肽过程中产生的废弃物可能是球磨法的7到1000倍. 因此, 综合考虑, 球磨法优于SPS和SPPS两种方法, 但是球磨法技术也存在一定局限性. 3.2.2 挤压法 Lamaty小组[57]报道了一种适用于工业合成肽的方法挤压法(Reactive Extrusion Method) (Scheme 5b), 该方法是一种无致癌物、无毒性、快速、高效且无异构化的工业合成方法, 已成功利用N-羟基丁二酰亚胺(NHS)活化Boc保护的氨基酸, 实现了克级规模合成二肽或三肽, 制备了Aspartame 60, 产率为81%. Juaristi小组[58]报道了一种用N-保护氨基酸与氨基酸甲酯盐酸盐缩合, 无溶剂机械构建二肽的方法. 用Mg-Al水滑石(HT-S)矿物质作为绿色活化剂, 经过煅烧和重组代替常用毒性或腐蚀性碱(如NEt3, iPr2NEt和NaOH)作为激活酰胺化反应中的异质碱基, 联合HOBT和EDC缩合试剂, 制备各种α,α-和α,β-二肽, 如N-Boc- Leu-Ala, N-Boc-β-Ala-Phe和N-Boc-β-Ala-Leu, 产率达89%. 这种方法反应时间短, 试剂材料廉价, 易处理, 并且水滑石活化剂可回收活化, 重复使用. 然而, 这种方法尚未成熟, 仍处于早期研究阶段. 3.2.3 连续流技术合成肽流动化学因其快速传热, 减少了能源使用和反应时间, 从而降低对整体环境的影响, 是一种绿色方法(Scheme 5c)[59⇓-61]. Fuse小组[60]合成肽是使用连续流动微反应器(反应体积小和混合均匀), 利用酸酐(如NCA)活化的氨基酸, 在微反应器数秒内进行酰胺键偶联反应, 并且有效地抑制消旋化. 例如, 在MeCN流动相中, 使用三光气将羧酸活化为不对称酸酐(NCA), 与保护的氨基酸在DMF溶液中缩合, 得到高收率的二肽和四肽62~68(图11), 以及天然抗HIV(人类免疫缺陷病毒)多肽feglymycin 82. 在MeCN溶液流动中, 用氯甲酸异丁酯(ClCO2iBu)将羧酸活化为混合酸酐(NCAS), 与未保护的氨基酸缩合, 也得到高收率的二肽69~75. Jolley小组[61]开发了具有剪切混合、连续添加固体和自动控制pH值的连续搅拌反应器系统(CSTR), 在硼酸盐缓冲液(pH=10.2)中合成二肽和三肽76~81, 转化率可达60%~85%. 3.2.4 可见光辅助的多肽合成近年来, 对可见光催化不同反应类型进行了广泛的研究, 也实现了通常经典反应条件下不能完成的化学转化, 光催化酰胺键的构建也取得了一些进展. Alex小组[62]报道了一种太阳光辅助的合成二肽或者三肽的方法, 所用试剂相对温和, 反应时间短, 不发生异构化反应, 产率达80%以上, 即使在克级水平上效果也很好(Scheme 6). 这种光辅助构建酰胺键的方法应用于复杂药物化合物的合成还未见报道, 需要扩大底物范围进行研究. 4 结论与展望酰胺键的构建仍然是最常用的反应之一. 由于形成酰胺键的传统化学方法通常依赖于危险的试剂和偶联剂, 几十年来, 科学家们致力于开发研究更高效、更环保、可持续的方法. 虽然现阶段尚缺乏, 并无一种绿色合成方法可满足所有类型酰胺键反应所需, 但是在形成酰胺键的过程中, 尤其多肽药物生产中, 对环境友好的方法需求变得至关重要. 与传统化学法相比, 直接酰胺化在反应过程中产生更少的废物, 更有效、可持续. 硼基和第(IV)族金属盐催化剂常用于小分子酰胺化合物的制备. 水相中酶催化构建酰胺备受追捧, 合成与制药和精细化工相关的重要化合物. 在多肽合成中, 化学法仍然是生产药物肽的首选方法, 可以合成不同类型肽, 包括复杂或环状肽化合物. 尽管GCIPR(绿色化学研究所制药圆桌会议)已经定义了几种绿色试剂, 与常用的危险试剂性能相当, 甚至有所改善, 但仍然是一个值得广泛研究的领域. 水是最绿色的试剂, 是传统有机溶剂的非常理想的替代品, 使用两亲性的氨基保护基增强氨基酸的水溶性, 因此, 开发能够促进氨基酸溶于水的侧链保护基团也是研究绿色合成方法的重要领域之一. 物理强化多肽合成技术可以对反应过程中的每个步骤完全可控, 从而可以降低成本, 缩短反应时间, 促使反应更快. 开发设计绿色高效的多肽合成新技术也是需要关注的领域. 本文综述了现有的常用的绿色高效合成酰胺键方法, 希望对致力于多肽合成的研究者们有所帮助.

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D06495	醋酸奥曲肽	H01CB02	DBSALT000130

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适应症	国家/地区	公司	日期
巨人症	日本	Novartis Pharma KK	2014-06-20
胃肠道神经内分泌肿瘤	日本	Novartis Pharma KK	2011-11-25
恶性类癌综合征	中国	Novartis Pharma Schweiz AG	2003-08-15
神经内分泌肿瘤	中国	Novartis Pharma Schweiz AG	2003-08-15
肢端肥大症	美国	Novartis Pharmaceuticals Corp.	1988-10-21
类癌	美国	Novartis Pharmaceuticals Corp.	1988-10-21
血管活性肠肽瘤	美国	Novartis Pharmaceuticals Corp.	1988-10-21

未上市

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
肝肾综合征	临床3期	加拿大	Novartis AG	2005-10-01
药物引起的腹泻	临床3期	美国	Novartis AG	1999-12-01
结肠转移性腺癌	临床3期	美国	Novartis AG	1999-12-01
转移性结直肠癌	临床3期	美国	Novartis AG	1999-12-01
非增殖性糖尿病视网膜病变	临床3期	美国	Novartis AG	1999-11-01
伴有糖尿病的增殖性视网膜病变	临床3期	美国	Novartis AG	1999-11-01
神经内分泌癌	临床2期	美国	Novartis AG	2013-12-01
先天性高胰岛素血症	临床2期	法国	Novartis AG	2009-05-01
去势抵抗性前列腺癌	临床2期	美国	Novartis AG	2007-07-01
胰岛细胞癌	临床2期	美国	Novartis Pharmaceuticals Corp.	2005-01-01

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ENDO2024	N/A	低血糖 \| 肝转移 \| 胰岛素瘤 insulin \| SSTR2 receptors	-	Octreotide	積夢製獵憲鬱顧蓋廠鏇(鑰遞餘鹹築選鑰願製築) = 齋構糧衊糧鹹鑰築廠膚遞襯鹽窪餘構鏇廠簾蓋 (網鏇衊糧壓簾鹽觸遞廠 ) 更多	积极	2024-06-01
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