Chlorotrianisene

摘要目的：总结2020—2024年6月全球肝癌药物注册临床试验开展情况及发展趋势。方法：基于英国Informa公司旗下的Pharma Intelligence开发的Trialtrove数据库，提取2020—2024年全球范围启动的肝癌药物临床试验及涉及试验药物的相关信息，分析肝癌临床研究的年度增长情况、试验、药物特征及其相关因素。结果：研究统计时间段内，全球共开展了356个肝癌药物注册临床试验，占全部肿瘤治疗药物临床试验的4.3%，其中由国内企业发起189个（53.1%）。肝癌临床试验启动数量在2022年达到顶峰（101个）。在试验分期方面，Ⅰ期临床试验（含Ⅰ、Ⅱ期）是最常见的临床试验分期类型（266个，74.7%）；在试验适应证方面，针对晚期肝癌的药物研发所占的比例最高（324个，91.0%）。在所有试验药物中，所涉及的药物类型主要包括抗体类药物（48.0%）、小分子靶向药物（25.4%）、细胞基因类药物（15.4%）和抗体耦联药物（5.0%）。32个临床试验针对初治的不可手术或局部治疗的晚期肝癌的临床试验中，探索的主要试验性治疗方式是以免疫检查点抑制剂治疗为基础的药物联合治疗；针对晚期≥2线治疗患者开展的药物临床试验共262个，其中32个（12.2%）在免疫治疗失败的晚期肝癌患者中开展，目前均处于Ⅰ、Ⅱ期试验阶段，涉及的试验药物类型较为多样。结论：全球肝癌药物临床开发较为活跃，国内企业研发药物在其中发挥重要作用。在肝癌中，免疫治疗是最为活跃的药物研发领域；在后线肝癌临床试验中, 细胞基因治疗也是重要的临床研究领域。建议国内企业加大针对肝癌新药研发投入，挖掘更多新靶点和新机制作用药物，拓宽肝癌治疗的可能方向。_正文_肝癌是世界上第六大最常见的癌症，也是癌症死亡的第三大常见原因。其发病率在全球范围内不断增长，是全球性的健康挑战。肝细胞癌（hepatocellular carcinoma, HCC）是最常见的肝癌形式，约占肝癌病例总数的90%。大部分HCC一旦发现即进入中晚期，发病例和致死率较高，5年总生存（overall survival，OS）率仅为18%，使之成为仅次于胰腺癌的第二大致命肿瘤。近年来，在国内外专家学者的共同努力下，HCC的临床治疗已经发生了显著变革，临床试验取得了一系列成果，涌现了多种新的治疗方法和药物，极大地提升了治疗效果。程序性死亡受体1（programmed death-1，PD-1）抑制剂阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗疗法作为10余年来首个改善晚期HCC患者OS时间和无进展生存（progress-free survival, PFS）时间的治疗方案，于2020年5月被美国食品药品监督管理局批准用于未接受过全身治疗的无法切除的HCC患者。2020年10月，中国国家药品监督管理局（National Medical Products Administration, NMPA）也批准这一组合疗法上市，使得HCC的治疗正式迈入联合免疫治疗时代。随后，阿帕替尼联合卡瑞利珠单抗（“双艾”方案）、信迪利单抗联合贝伐珠单抗生物类似物（简称“双达”方案）等靶免联合方案均获得NMPA批准上市，并被《中国临床肿瘤学会原发性肝癌诊疗指南》纳入Ⅰ级推荐（ⅠA类证据）。除了系统治疗的迅猛发展，局部治疗也取得长足进步。2023年6月，“双艾”方案联合经导管动脉化疗栓塞术（transcatheter arterial chemoembolization, TACE）治疗HCC的全国多中心、回顾性队列研究CHANCE2211结果发表，显示靶向治疗与免疫治疗（简称靶免）联合治疗组的中位OS、PFS时间和客观缓解率（overall response rate, ORR）均显著优于TACE单纯治疗组，为局部晚期HCC治疗提供更多选择。尽管HCC疗效在免疫治疗时代获得了长足的进步，其OS和ORR仍不尽如人意。多数大规模靶免联合治疗晚期HCC的临床试验所报道的ORR在25%~30%之间，部分小规模临床试验甚至达到接近40%，意味着>50%患者接受靶免联合治疗后，未能出现显著的缓解。而在1线靶免联合治疗失败的晚期HCC患者中，更是缺乏有效的治疗手段，为临床诊疗提出了挑战。为此，本研究旨在对2020—2024年全球启动的HCC注册临床试验进展进行回顾与总结，分析当前HCC临床试验格局，为下一步的研发方向提供参考。1资料与方法1.1 资料来源与提取本研究基于英国Informa公司旗下Pharma Intelligence开发的Trialtrove数据库。该数据库为全球药企公认的临床试验信息汇聚平台。笔者采用[(Disease is Oncology: Liver) AND(Actual Start Date is from 2020/01/01 to 2024/6/30) AND(Sponsor Type is only Industry)]搜索策略，选取2020年1月1日至2024年6月30日，由企业发起的，适应证中包含HCC的临床试验，共计389个。人工复核后，去除其中以治疗贫血为目的的试验1个、健康人中开展的生物等效性试验或食物药物相互作用研究32个，最终356个临床试验纳入分析。1.2 评价指标主要评价指标包括不同类别HCC药物临床试验数量、临床试验占比、HCC试验药物数量种类。1.3 统计学方法采用SPSS统计学软件进行统计学分析。率的比较和趋势分析采用χ2检验。P<0.05为差异有统计学意义。计量资料用均数±标准差表示，计数资料用频数或百分比或率表示。2结果2.1 HCC全球药物临床试验概况研究纳入的356个药物注册临床试验占同期全部肿瘤药物注册临床试验的4.3%（356/8218），其基本特征参见表1。如表1所示，在所开展的临床试验中，国际多中心临床试验共115个，占全部试验的32.3%，其中78.3%（90个）由国际医药研发企业发起，远高于国内医药研发企业发起的国际多中心试验数量（P<0.001）。Ⅰ期临床试验（含Ⅰ、Ⅱ期）是最常见的临床试验分期类型，共266个，占全部试验的74.7%。国内医药研发企业发起的Ⅰ期（含Ⅰ、Ⅱ期）临床试验占其开展全部试验的77.2%（146个），显著高于国外医药研发企业（120个，71.9%，P=0.006）。由国内医药研发企业发起的试验共189个，占全部HCC启动试验的53.1%，占全部国内医药研发企业发起的抗肿瘤试验的5.1%(189/3692)。2020—2024年间，HCC临床试验启动数量在2022年达到了顶峰，为101个，随后逐步下降，2023年全年启动试验数量与2020年基本持平。由国内企业发起的临床试验数量呈现类似的变化趋势，其占全球HCC药物临床试验的比例也在2022年达到最高（62.4%）（图1）。在356个临床试验中，215个（60.4%）临床试验在中国开展，162个（45.5%）仅在中国大陆地区进行。仅在中国大陆开展的临床试验中，94.4%（153/162）由国内医药研发企业发起。在试验适应证方面，针对晚期HCC的药物研发所占的比例最高，324个临床试验在这一人群中开展，占比91.0%。其中针对晚期≥2线治疗患者开展的药物临床试验共262个，占比73.6%。国内外医药研发企业在1线及后线临床试验的占比方面相近（P=0.20）。所有只涉及药物治疗的临床试验中，158个（48.8%）仅涉及1个临床试验药物，其余166个（51.2%）则为多药联合临床试验。除单纯药物治疗外，32个试验涉及全身药物与其他治疗手段的结合，其中15个（4.5%）探索TACE联合药物治疗、11个（3.1%）探索围手术期治疗、4个探索肝动脉灌注化疗联合药物治疗、1个探索射频消融联合德瓦鲁单抗及曲美木单抗治疗、1个单臂研究评估在存在大血管受侵的HCC中立体定向放疗后阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗巩固治疗的疗效。2.2 临床试验涉及药物全部临床试验共涉及药物319个，其中163个（51.5%）药物由国内医药研发企业研发。43个（13.5%）为全球已批准的上市药物，22个（6.9%）已在中国上市。43个上市药物中，仅8个有HCC适应证（表2）。在所有试验药物中，抗体类药物是最常见的药物类型，占全部药物的48.0%；其中60.8%（93/153）为单克隆抗体，28.8%（44/153）为双抗或多抗类药物，常见研发靶点参见图2。小分子靶向药物占全部试验药物的25.4%，最常见的是具有血管生成抑制作用的多靶点抑制剂，共计24个，占全部小分子靶向药的29.6%。细胞基因类药物共计51个，占全部试验药物的15.4%，均处于Ⅰ、Ⅱ期临床试验阶段。嵌合抗原受体T细胞（chimeric antigen receptor T-cell，CART）是细胞治疗中最常见的类型，共8个，其中6个均针对磷脂球蛋白聚糖3（phospholipid globulin glycan 3，GPC3）靶点，1个同时靶向GPC3和白细胞介素18，1个靶向癌胚抗原。溶瘤病毒则是基因治疗中最常见的药物类型，共13个。处于研发阶段的抗体耦联药物（antibody-drug conjugate，ADC）则共有16个（5.0%），开展临床试验18个。最常见的作用靶点包括B7-H3（3个）、Trop2（2个）和人表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor2）（2个）。国内医药研发企业开发的小分子靶向药物数量及比例高于国外医药研发企业（P<0.05），其他的研发药物的国内外研发比例无统计学差异（表3）。2.3 晚期HCC临床试验开展情况针对初治的不可手术或局部治疗的晚期HCC，共开展了32个临床试验。其中Ⅰ期（含Ⅰ、Ⅱ期）临床试验8个（25%），Ⅱ期（含Ⅱ、Ⅲ期）11个（34.4%），Ⅲ期11个（34.4%），Ⅳ期4个（12.5%）。在Ⅰ~Ⅲ期研究中，除2个放射性药物、1个中成药、1个T细胞疫苗和1个化疗药物（西罗莫司白蛋白结合型纳米颗粒）外，24个均为以免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors, ICIs）治疗为基础的药物联合免疫治疗，最常见的药物组合参见图3。在262个于晚期≥2线治疗患者开展的药物临床试验中，32个（12.2%）在免疫治疗失败的晚期HCC患者中开展，目前均处于Ⅰ、Ⅱ期试验阶段。最常见的是免疫治疗±靶向治疗，共计13个，占全部试验的40.6%；其中包括了3个双抗药物临床试验，其试验药物分别为PD-1/转化生长因子β（transforming growth factorβ, TGF-β）双抗、PD-1/淋巴细胞活化基因3双抗、PD-L1/血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor, VEGF）融合蛋白。其次为细胞基因治疗，共计9个（28.1%），最常见的为6个不同基因修饰后的溶瘤病毒临床试验。另有4个（12.5%）为ADC药物临床试验。3讨论HCC病死率在全部恶性肿瘤中位居第3，是对全球健康的重大威胁。中国HCC发病率显著高于全球，病例数占全球总数的45%，急需为这些患者寻找更好的治疗方式。随着多项Ⅲ期临床试验证实了抗血管生成联合ICIs在晚期肝癌1线治疗中的作用，改变了以索拉非尼为代表的多靶点抑制剂10余年在HCC1线治疗中的核心地位，HCC治疗迈入了免疫治疗时代，HCC创新药物研发的格局也发生巨大变化。本研究基于国际公认的临床试验数据库，总结了近5年来全球由企业发起针对HCC的创新药物临床试验。本研究结果显示，针对HCC开展的临床试验数量占同期肿瘤药物临床试验的4.3%，与其在全球肿瘤患者中所占比例（4.3%）一致。国内医药研发企业启动的肝癌临床试验占据了全球一半以上，高于国内医药研发企业所启动临床试验占全球试验的比例（35%），体现出了国内医药研发企业在这一挑战性领域的不懈努力。然而，这一比例仍然低于中国HCC在全部恶性肿瘤患者中的比例（7.6%），提示国内医药研发企业仍需进一步深耕本地，针对国内临床需求展开临床研发。针对HCC的注册临床试验启动数量在2022年达到了顶峰，随后逐步下降，这一发展趋势与全球临床试验以及抗肿瘤临床试验启动趋势一致。其原因可能与全球生物制药公司接受投资减少密切相关。具体在肿瘤领域，ICIs研发成功后，缺乏下一代改变肿瘤治疗格局的创新药物出现，也是影响临床试验数量的重要原因之一。在临床试验涉及的试验药物中，传统的抗体类药物和小分子靶向药物仍然是最常见的创新药物类型。新型作用机制的药物，如双抗/多抗类药物、ADC类药物不断涌现。双抗/多抗类药物中，PD-1/细胞毒T淋巴细胞相关抗原4（cytotoxic T-lymphocyte-associated antigen 4, CTLA-4）双抗、PD-1/VEGF双抗、GARP/TGF-β1双抗均已启动针对晚期HCC初治患者的Ⅲ期试验，以期能改变当前的晚期HCC治疗格局。ADC类药物结合了抗体类药物的精准性和细胞毒药物的肿瘤杀伤作用，是近年来肿瘤创新药物研发的热点。截至2023年底，全球已有15个ADC药物获批，2023年启动临床试验接近200个。在HCC中，目前也有16个药物在研发中。除了传统的Trop2、HER2靶点外，多项研究针对B7-H3等创新性靶点展开。也期待未来更多针对HCC特异性靶点（如GPC3等）研发ADC药物，并通过对药物结构及细胞毒成分的不断优化，提升药物治疗效果。随着生物技术进步，细胞基因治疗手段逐渐成熟。随着CART细胞治疗被批准用于血液系统肿瘤治疗，以CART细胞为代表的一系列细胞基因治疗也纷纷在实体瘤中开展早期临床试验，从而为晚期患者寻找新的治疗手段。本研究显示，在HCC相关临床试验中存在类似的趋势，如15.4%的试验药物均属于细胞基因治疗范畴，包括CART、T细胞受体工程化T细胞、肿瘤浸润淋巴细胞、溶瘤病毒、肿瘤疫苗等多种新型作用机制的药物。值得注意的是，共有13个溶瘤病毒及9个肿瘤疫苗在HCC中开展早期临床试验。溶瘤病毒是指利用基因工程的手段对天然病毒进行改造，定向感染肿瘤细胞，起到杀伤作用。基础研究显示，溶瘤病毒除直接肿瘤杀伤作用外，还可引发T细胞应答，存在与免疫治疗联合使用的巨大潜力。而治疗性肿瘤疫苗则通过细胞、多肽、mRNA或DNA等多种方式，呈递肿瘤抗原激活人体自身的抗肿瘤免疫，发挥治疗作用。以溶瘤病毒、肿瘤疫苗等为代表的多种创新性疗法在HCC中开展早期临床试验，拓宽了HCC治疗的可能方向，其研究结果值得持续关注。从临床试验适应证来看，针对不可切除晚期HCC的药物研究仍然是新药研发最重要的方向。随着ICIs联合抗血管靶向治疗、ICIs联合CTLA4抗体双免疫治疗先后被批准用于晚期HCC的1线治疗，ICIs联合抗血管治疗或双免疫治疗已成为晚期HCC的基石性治疗手段。本研究发现，针对晚期HCC的1线治疗的临床研究，绝大多数也是在ICIs基础上增加新型免疫治疗药物，探索联合治疗的可能增效。值得注意的是，PD-1/CTLA-4双抗、PD-1/VEGF双抗均在晚期HCC的1线治疗中开展了Ⅰ~Ⅲ期试验。双抗类药物能够同时结合2个不同的抗原或同一抗原的2个不同表位，理论上可以提供更多样化的治疗机制，可能产生与两种类似机制单抗类药物联用不同的疗效或安全性特征。此类药物在晚期HCC的1线治疗中的疗效值得期待。与1线治疗相比，晚期肿瘤后线治疗探索则更为多样。特别是在既往靶免治疗失败的患者中，细胞基因治疗相关试验的比例达到了28.1%，高于此类试验在全部HCC临床试验中的比例，体现了创新机制药物在这一具有迫切临床需求的临床场景中的探索价值。本研究存在一定的局限性。受限于试验数据的可获得性，本研究未纳入研究者发起研究，无法充分体现已有药物联合在不同治疗场景中的试验探索。同时，本研究中分析的临床试验几乎均处于试验开展过程中，无法分析其最终试验结果，上述创新药物是否最终能在HCC治疗中取得较好疗效尚不得而知，仍需密切追踪。综上所述，本研究通过对近5年来全球HCC药物注册临床试验的分析，展示了当前HCC药物研发的整体格局。全球范围内HCC药物临床开发较为活跃，中国企业研发在其中发挥重要作用。免疫治疗是HCC临床试验最为活跃的领域，而在后线HCC治疗中的细胞基因治疗也是重要的临床研究方向。建议国内医药研发企业加大针对HCC新药研发投入，挖掘更多新靶点和新作用机制药物，拓宽HCC治疗的可能方向。参考文献详见《肝癌电子杂志》2024年 第11卷 第4期识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入生物制品微信群！请注明：姓名+研究方向！版权声明本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观不本站。

编者按在2025年亚太肝脏研究学会年会（APASL 2025）上，广西医科大学附属肿瘤医院钟鉴宏副教授团队展示了肝细胞癌（HCC）新辅助治疗、HCC术后辅助治疗、中晚期HCC免疫再挑战等领域的研究成果。其中，4项研究入选大会口头报告，8项为壁报交流，为HCC的临床诊疗实践提供了宝贵的科学依据和思路。口头报告研究一三级淋巴结构对HCC术后辅助PD-1抑制剂疗效的影响第一作者：苏家勇；通讯作者：钟鉴宏研究背景HCC术后辅助免疫治疗的最佳获益人群仍不清楚。三级淋巴结构（TLS）可能促进对HCC的适应性和体液免疫反应，从而增强免疫检查点抑制剂治疗的疗效。然而TLS是否与根治性肝切除术后接受辅助PD-1抑制剂的患者预后较好有关尚不清楚。研究方法该研究纳入TCGA队列304例HCC患者，广西队列312例HCC患者，195例HCC术后接受了辅助PD-1抑制剂治疗的患者。研究分析了肿瘤中TLS的存在率和成熟度，TLS与切除后辅助PD-1抑制剂治疗疗效的关系，以及TLS与免疫细胞浸润程度和特征的关系。同时通过肝癌动物模型进行了验证。研究结果TLS的存在与HCC患者预后较好显著相关。在使用辅助治疗的患者中TLS表达患者的无复发生存率和总生存率明显优于TLS不表达的患者。纳入TLS的复发预测模型对使用辅助治疗的患者HCC术后复发具有良好的预测作用。同时，具有TLS的肿瘤中CD3+ CD8+ PD-1+ T细胞、PD-1+自然杀伤T细胞、B细胞和granzyme B+细胞的水平都显著高于无TLS的肿瘤，而调节性T细胞和巨噬细胞的水平显著低于无TLS的肿瘤。在小鼠HCC模型中也观察到类似的结果。研究结论这些现象可能反映了TLS与辅助PD-1抑制剂治疗之间的协同作用。未来进一步明确存在瘤内TLS的患者是否是辅助PD-1抑制剂治疗的最佳获益人群具有十分重要的价值。图1.在辅助PD-1抑制剂队列中，TLS（+）患者的预后明显优于TLS（-）患者。此外，TLS是复发和生存的独立保护因素。（源自APASL 2025会议）研究二核苷类似物对乙肝相关HCC患者肝纤维化缓解的作用第一作者：李健荣；通讯作者：钟鉴宏研究背景近年来，在国内外的乙型肝炎防治指南中，推荐扩大抗病毒治疗适应证的呼声越来越大。以往关于抗病毒疗效的证据大多集中于慢性乙型肝炎患者，而缺乏基于乙型肝炎相关肝细胞癌（hepatitis B-related hepatocellular carcinoma，HBV-HCC）患者的临床证据。这一项回顾性研究旨在阐明不同核苷类似物（Nucleoside analogues，NAs）治疗持续时间对HBV-HCC患者肝纤维化的影响，为扩大慢性乙型肝炎抗病毒治疗适应证提供理论依据。研究方法对131例在广西医科大学附属肿瘤医院接受两次肝切除术并规范使用NAs治疗的HBV-HCC患者开展回顾性研究（2015年7月-2024年3月），并通过接受两次肝切除术的不同时间间隔分为三组：少于12个月治疗组，12至24个月治疗组和超过24个月治疗组。采用Ishak、Scheuer评分系统评估两次肝切除术后肝脏病理样本的纤维化程度。研究结果接受NAs治疗后，不同治疗时间段的HBV-HCC患者肝纤维化程度都获得了缓解（Ishak评分减少≥1分），其中治疗时间为12到24个月的HBV-HCC患者获得肝纤维化缓解的比例更高。12到24个月治疗组获得肝纤维化缓解的患者比例高于超过24个月治疗组（52.5% vs 28.0%，P=0.019），稍高于少于12个月治疗组（52.5% vs 44.1%，P=0.494）。Scheuer评分也表现出了相似的结果。图2. 不同治疗时间下的HBV-HCC患者肝纤维化变化情况（源自APASL 2025会议）研究三免疫检查点抑制剂在不可切除的肝细胞癌中的有效性和安全性：一项回顾性、多中心队列研究第一作者：陈景坤；通讯作者：钟鉴宏研究背景免疫检查点抑制剂（ICI）是不可切除肝细胞癌（HCC）的标准治疗药物之一。在ICI的应用中存在许多挑战，如原发性和继发性耐药、免疫相关不良事件（irAE）等。这项大样本回顾性临床研究旨在探讨不可切除HCC患者在ICI耐药或irAE后ICI再挑战的疗效和安全性，并探索最佳获益人群。研究方法通过回顾性分析了近3000例接受ICI治疗的不可切除HCC病例，最终纳入272例接受了ICI再挑战且随访资料比较完整的病例。研究结果接受ICI再挑战患者的中位总生存时间为28.0个月。ICI初治（ICI-1）的中位无进展生存（mPFS）为5.3个月，ICI再挑战（ICI-2）的mPFS为4.4个月。基于肝内病灶、肝外病灶、PD-1抑制剂、ICI耐药等亚组分析结果均显示，与ICI-1相比，ICI-2与较低的ORR和较短的mPFS相关。在初始ICI治疗期间出现原发性耐药的患者，ICI再挑战的ORR最低，mPFS最短。安全性分析方面未观察到新的安全性信号。图3. 病例入组流程（源自APASL 2025会议）研究四新辅助TACE联合ICI和TKI对比直接肝切除术治疗初治可切除中晚期HCC的疗效与安全性比较：一项多中心回顾性研究第一作者：杨大龙；通讯作者：钟鉴宏研究背景肝细胞癌（HCC）确诊时约70%已处于中晚期，部分患者虽可行肝切除术，但术后复发率高。传统新辅助治疗（如单纯TACE）未能显著改善预后，而今年公布的LEAP-012和EMERALD-1研究提示，在不可切除HCC中，TACE联合免疫检查点抑制剂及酪氨酸激酶抑制剂（三联疗法）可能提升疗效，但其在中晚期可切除HCC患者中的安全性及有效性尚未明确。本研究旨在评估新辅助三联疗法的生存获益与风险。研究方法多中心回顾性研究，纳入中国广西20家医院2019-2023年接受新辅助三联疗法（TACE+免疫+靶向，n=205）或直接肝切除术（n=378）的中晚期可切除HCC患者。比较两组总生存期（OS）、无事件生存期（EFS）、病理反应率及安全性，采用倾向评分匹配（PSM）减少基线差异影响。研究结果在整体人群中，在倾向评分匹配前后，新辅助三联治疗均可显著改善OS和EFS。在接受肝切除术的病例中，新辅助三联治疗序贯肝切除术的OS和EFS显著优于直接行肝切除术。基于mRECIST评估，新辅助三联治疗的ORR为67.3%，DCR为84.9%。新辅助组35.2%患者发生3-4级不良事件，16例患者因肿瘤进展失去手术机会。研究结论新辅助三联疗法（TACE+免疫+靶向）可显著提升中晚期可切除HCC患者的总生存期和无事件生存期，并诱导高病理缓解率，但其伴随较高的严重不良事件和术后并发症风险。临床决策需权衡生存获益与安全性，建议在经验丰富的多学科团队指导下个体化应用。未来需前瞻性研究进一步验证其长期疗效。壁报交流研究一不可切除肝细胞癌转化治疗完全或部分缓解后肝切除术的生存获益：一项多中心研究第一作者：杨大龙；通讯作者：钟鉴宏研究背景肝细胞癌（HCC）多数确诊时已不可切除，转化治疗可使部分患者获得缓解并转为可切除状态。然而，转化治疗后是否应进行肝切除术以改善预后仍存争议。本研究旨在比较肝切除术与继续局部/全身治疗或主动监测对缓解患者的生存影响，并评估完全缓解（CR）与部分缓解（PR）的预后差异。研究方法多中心回顾性研究，纳入中国广西20家医院2019-2023年转化治疗后获得CR/PR的初始不可切除HCC患者565例。分为手术组：300例接受肝切除术，和非手术组：265例（215例继续局部/全身治疗，50例主动监测）。比较两组总生存期（OS）、无事件生存期（EFS）、无复发生存期（RFS）及病理缓解率，采用倾向评分匹配减少基线差异影响。研究结果手术组3年OS率显著高于非手术组（79.9% vs. 58.5%，P<0.001），但EFS无显著差异（中位40.6 vs. 33.4个月，P=0.403）。CR患者术后OS（HR=0.40）和EFS（HR=0.45）均优于PR患者；完全病理缓解（pCR）患者OS（HR=0.34）和RFS（HR=0.38）显著改善。非手术组中，继续局部/全身治疗患者OS（HR=0.51）和EFS（HR=0.47）优于主动监测。此外，在转化治疗后疾病稳定（SD）并且符合可切除HCC标准的病例中，行肝切除术的OS和EFS显著优于非手术组。38.7%手术患者达到pCR，显著关联长期生存。手术组术后并发症发生率较高（48.0%），但围手术期死亡率低（0.3%）。研究结论肝切除术可显著提升转化治疗后CR/PR患者的总生存期，但需权衡术后并发症风险。CR和pCR是预后良好的关键指标。对于未选择行手术的患者，继续局部/全身治疗优于主动监测。临床决策应基于多学科评估，结合患者个体特征及肿瘤生物学行为，未来需前瞻性研究验证长期疗效。图4. Kaplan-Meier曲线（a, c）对转化治疗完全或部分有反应的患者的总生存率，（b, d）对转化治疗完全或部分有反应的患者的无事件生存率。在接受肝切除术或未接受转化治疗的患者中。HR：风险比；CI，置信区间。（源自APASL 2025会议）研究二在不可切除肝细胞癌转化治疗中，无进展生存期可作为总生存期的潜在替代预后指标第一作者：杨大龙；通讯作者：钟鉴宏研究背景肝细胞癌（HCC）确诊时约70%已不可切除，转化治疗可缩小肿瘤以提高手术机会。总生存期（OS）是评估疗效的金标准，但其需长期随访和大样本量，限制了临床应用。无进展生存期（PFS）作为替代终点可缩短研究周期，但此前缺乏真实世界数据验证其与OS的关联。本研究旨在探讨不可切除HCC患者接受转化治疗后，PFS能否作为OS的可靠替代终点，并分析不同治疗方案及肿瘤反应对PFS的影响。研究方法多中心回顾性研究，纳入中国广西20家医院2019-2023年接受转化治疗的不可切除HCC患者1909例。使用秩相关方法结合迭代多重插补（处理数据截尾），分析PFS与OS的相关性；亚组分析不同治疗方案（介入+全身治疗、单独全身治疗、单独介入治疗）及肿瘤反应（完全缓解CR、部分缓解PR、疾病稳定SD）对结果的影响。统计方法：Kaplan-Meier生存曲线、Cox回归模型、敏感性分析（随机分组重复1000次以验证相关性稳定性）。研究结果整体患者中，PFS与OS呈中等强度相关（Spearman’s ρ=0.74，95%CI：0.72-0.76）。不同治疗方案下相关性一致（介入+全身治疗ρ=0.75，全身治疗ρ=0.73，介入治疗ρ=0.74）。24个月PFS与48个月OS的成对相关性系数为0.74（SD＝0.08）。肿瘤反应与PFS：CR患者（HR=0.24）和PR患者（HR=0.23）的PFS显著优于未缓解者（PD/SD），且缓解程度越高，PFS改善越明显。研究结论不可切除HCC患者接受转化治疗后，PFS与OS存在中等强度相关性，且不受治疗方案影响，支持PFS作为OS的潜在替代终点。肿瘤缓解程度（CR/PR）是PFS改善的重要预测指标，可指导临床分层管理。研究局限性包括缺乏试验层面验证、治疗方案异质性及术后治疗差异的影响，未来需前瞻性研究进一步确认结果。研究三肝细胞癌术后辅助TACE的疗效第一作者：苏家勇；通讯作者：钟鉴宏研究背景我国的肝细胞癌（HCC）指南强推荐对根治性切除后复发风险高的HCC患者进行辅助经肝动脉化疗栓塞（TACE）。然而，现有的一些临床研究可能纳入了较多接受姑息性切除的患者。研究方法通过研究设计目标试验模拟框架，采用处理加权逆概率（IPTW）和倾向评分匹配（PSM）减少偏移。定义了根治性切除为术后数字减影血管造影（DSA）中未见肿瘤染色；其余为R1切除。对比两组之间的无复发生存期（RFS）和总生存期（OS）。研究结果在最终分析的1390例患者中，433例（31.2%）接受了术后TACE治疗，其余患者接受了积极监测。中位随访时间为35.7个月。接受TACE治疗的患者RFS和OS均显著提高。然而，在接受TACE治疗的患者中，315例（72.7%）切除属于真正根治性，其余的可能属于R1切除。与主动监测相比，真正根治性切除后辅助TACE并无显著提高RFS和OS。PSM和IPTW后得出了相似的结果。研究结论辅助TACE可能并不能改善复发风险高的HCC患者的RFS和OS。本研究强调了术后DSA在合并高危复发因素HCC切除术后检测微小残留病灶的价值。研究四不同PD-1抑制剂在合并高危复发因素肝细胞癌切除术后患者中的疗效比较第一作者：苏家勇；通讯作者：钟鉴宏研究背景越来越多的证据表明，辅助PD-1抑制剂可能可改善合并高危复发风险肝细胞癌（HCC）患者的预后。然而，尚不清楚不同类型的PD-1抑制剂是否表现出相同的临床疗效。研究方法这项研究对来自8个中心接受辅助PD-1抑制剂患者的无复发生存期（RFS）和总生存期（OS）与接受主动监测的患者进行了比较。根据不同类型的PD-1抑制剂进一步进行亚组分析。研究结果在最终分析的1534例患者中，378例（24.6%）接受了PD-1抑制剂联合或不联合分子靶向药物治疗。中位随访30.5个月之后，接受PD-1抑制剂辅助治疗的患者的RFS 和OS 显著高于接受主动监测的患者。接受替雷利珠单抗、信迪利单抗、卡瑞利珠单抗、特瑞普利单抗和派安普利单抗治疗的患者相应的中位RFS和OS并无显著差异。研究结论辅助PD-1抑制剂可改善合并高复发风险HCC患者的RFS和OS。不同类型PD-1抑制剂的疗效无显著差异。研究五合并高危复发因素肝细胞癌术后辅助PD-1抑制剂治疗治疗的预后因素探索及创新nomogram模型构建第一作者：苏家勇；通讯作者：钟鉴宏研究背景IMbrave050研究虽然失败，但仍有少部分肝细胞癌（HCC）患者可以从中获益。确定从辅助免疫治疗中获益的最佳人群至关重要。本研究旨在利用接受PD-1抑制剂治疗的HCC患者建立复发预测模型。研究方法本研究纳入了389例合并高危复发因素的患者，且根治性术后接受了PD-1抑制剂辅助治疗。这些患者被分为发展队列（中心1）和外部验证队列（中心2-8）。研究结果通过多因素COX回归分析发现，男性、肿瘤大、多结节肿瘤、血清甲胎蛋白高、白蛋白-胆红素分级高、微血管侵犯、肿瘤分化差是HCC早期复发的关键参数。本研究构建了术前和术后使用辅助PD-1抑制剂患者复发预测模型。通过ROC曲线、临床影响曲线、决策曲线分析和校准曲线进行验证模型具有良好的预测效能，可以有效地将患者分为两个不同的风险层和预后亚组。研究结论这项研究为寻找术后辅助免疫治疗的最佳获益人群开发了有前景的预测模型，但仍需要更多的数据进行验证。研究六放疗联合靶向和免疫治疗对比放疗在合并门脉主干/下腔静脉癌栓肝细胞癌的疗效和安全性：一项回顾性研究第一作者：唐芊芊；通讯作者：钟鉴宏研究背景大血管侵犯，特别是门脉主干或下腔静脉癌栓严重限制了患者的长期生存。目前的RCT研究多不纳入癌栓分期晚、预后差的患者，故有必要探索这部分患者的治疗疗效。研究方法本研究回顾性分析了2019年至2024年109例合并门脉主干或下腔静脉癌栓HCC患者，其中74例接受放疗联合靶向和免疫治疗，35例接受单一放疗。研究结果接受三联治疗的患者有更长的中位总生存时间（18.0 vs 11.0月，P=0.002）和中位无进展生存时间（10.0 vs 7.5月，P<0.001）。三联治疗组的癌栓反应率高于放疗组。癌栓缩退率≥30%患者的中位总生存时间（20.0 vs 10.0月，P<0.001）和中位无进展生存时间（12.0 vs 6.7月，P<0.001）明显长于未达到癌栓缩退率≥30%患者。研究结论放疗联合靶向和免疫治疗可能是治疗合并门脉主干或下腔静脉癌栓HCC患者的有效方案。目前样本量仍较小，需要更多大样本的研究进行探索。研究七ICIs单药或联合TKIs在存在肝外转移HCC的疗效和安全性：多中心、回顾性研究第一作者：邓柱鉴；通讯作者：钟鉴宏研究背景免疫检查点抑制剂（ICI）和酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）是国内外指南推荐的治疗晚期肝细胞癌（HCC）的标准治疗方案。在临床实际中，晚期患者除了接受靶免治疗之外，还会接受TACE、HAIC等局部治疗。因此在评估肝内病灶的时候，无法得知靶免治疗的真实疗效。而肝外病灶几乎不受肝内局部治疗的影响。因此本研究通过肝外病灶了解靶免治疗的真实疗效。研究方法本研究纳入了8个中心的240例合并肝外转移的HCC患者，其中178例患者接受ICIs联合TKIs，62例患者接受ICIs单药治疗。研究结果联合治疗组和ICIs单一治疗组患者的中位OS无显著差异。相比于ICIs单一治疗，联合治疗显著延长了患者的中位PFS（8.0 vs 5.0个月，P=0.012）。当单独评估EHS时，接受联合治疗的患者也有更长的中位PFS（9.9 vs 5.4个月，P=0.012）和更高的DCR，但两组的ORR无显著差异。研究结论HCC患者在接受ICIs联合TKIs或接受单一ICIs治疗后，肝外病灶的PFS和局部控制率与既往文献报道的肝内病灶的结果相似。但仍需要更多大样本的研究进一步探索。研究八建立与非酒精性脂肪性肝病的病程及肝纤维化进展相关的转录组特征基因集第一作者：潘立鑫；通讯作者：钟鉴宏研究背景肝纤维化是非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）患者长期肝损伤的结果，肝纤维化进展与患者的长期预后密切相关。该研究旨在建立一个转录组特征基因集以在分子水平上监测NAFLD相关肝纤维化的进展。研究方法本研究基于整合的NAFLD相关批量转录组测序数据，通过联合差异表达基因分析和最小绝对收缩和选择算子回归分析的策略，建立了由11个关键基因组成的基因集。本研究尚且检测了人源肝星状细胞（HSCs）——LX-2细胞中的11个关键基因的表达水平。研究结果该研究所建立的基因集能较准确地区分伴有非进展期肝纤维化和进展期肝纤维化的NAFLD患者，由基因集区分的高危组患者尚且具有更高的肝细胞癌发生风险。此外，基因集在批量转录组水平及单细胞转录组水平上可分别提示负责调控肝纤维化进展的HSCs的浸润及活化。基于LX-2细胞建立的体外高脂培养体系能够模拟HSCs在NAFLD患者肝脏的高脂环境中活化的进程。通过检测11个关键基因的表达水平，发现IL6在具有脂质累积的活化LX-2细胞中表达上调。研究结论由11个关键基因组成的基因集有助于识别NAFLD患者的肝纤维化分期及NAFLD的病程进展。在NAFLD的背景下，IL6在肝星状细胞活化中的作用值得进一步探究。会场花絮专家简介钟鉴宏 教授广西医科大学附属肿瘤医院博士、副教授、博士生导师、博士后合作导师广西八桂青年学者、广西青年科技奖获得者中国抗癌协会腔镜与机器人分会等7个协会的委员Infect Agent Cancer 副主编、Hepatoma Research青年副主编J Clin Transl Hepatol、Gene Expression 、EJMO等期刊编委第一/最后通信作者在Hepatology、Liver Cancer、Ann Surg、Br J Surg等期刊发表论著 25项成果被列入美国NCCN和AASLD、欧洲EASL、中国CNLC、韩国KLCA等30多个肝癌和乙肝指南Google学术引用6700多次主持国家自然科学基金2项、省部级项目5项获“广西科技进步奖”一等奖2项、获2024年度ESMO-Asia旅行奖苏家勇广西医科大学附属肿瘤医院广西医科大学学术型硕士研究生，师从钟鉴宏副教授以第一作者在Liver Cancer、BJS Open 等期刊发表SCI文章5篇主持广西教育厅研究生教育创新计划1项参与国家自然科学基金、广西重点研发等项目4项临床研究方向：HCC术后辅助治疗最佳方案及人群探索基础研究方向：HCC术后复发的机制研究（TLS方向）李健荣广西医科大学附属肿瘤医院广西医科大学学术型硕士研究生，师从钟鉴宏副教授以第一作者在Alimentary Pharmacology Therapeutics、JOURNAL OF SURGICAL CASE REPORTS等期刊发表SCI文章2篇，以共同第一作者在Liver cancer等期刊发表SCI文章3篇。杨大龙广西医科大学附属肿瘤医院广西医科大学专业型硕士研究生，师从钟鉴宏副教授以第一作者在Hepatology、Liver cancer、Infect Agent Cancer等期刊发表多篇论著。邓柱鉴广西医科大学附属肿瘤医院硕士、住院医师，师从钟鉴宏副教授以第一作者在Aliment Pharmacol Ther、J Clin Transl Hepatol、Clin Transl Oncol期刊发表文章3篇主持广西教育厅研究生教育创新计划1项参与国家自然科学基金、广西重点研发等项目3项唐芊芊广西医科大学附属肿瘤医院硕士、住院医师参与国家自然科学基金1项、广西中医药管理局自筹经费课题1项与广西卫生适宜技术开发与推广应用项目1项（来源：《国际肝病》编辑部）声 明凡署名原创的文章版权属《肿瘤瞭望》所有，欢迎分享、转载。本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。