Azelastine Hydrochloride/Fluticasone Propionate

由首都医科大学附属北京同仁医院张罗教授牵头，在国内32家临床机构共同参与的“氮䓬斯汀氟替卡松鼻喷雾剂 (舒霏敏®)治疗变应性鼻炎的有效性和安全性”的Ⅲ期临床研究成果发表在《Asia Pacific Allergy》，该刊作为亚太过敏、哮喘和临床免疫学协会（APAAACI）的官方期刊，是一本专注于过敏研究的国际期刊，该刊已被SCIE收录，主要发表关于变应性疾病的基本科学、临床科学等文章，涵盖机制、诊断、治疗和免疫调节等多个方面，在传播过敏研究相关的前沿知识和促进学术交流方面发挥了重要作用。该研究是一项多中心、随机、双盲、平行分组试验，以Dymista®为对照，评估长风药业研制的舒霏敏®治疗变应性鼻炎(AR)患者的有效性和安全性。该临床研究的数据结果表明舒霏敏®可显著改善中重度AR患者的鼻部症状和生活质量，且等效于Dymista®鼻喷雾剂，安全性和耐受性良好。该研究从临床实践角度出发，不仅为医生提供新的用药思路和指导，也积累了氮䓬斯汀氟替卡松鼻喷雾剂的循证医学证据。 研究成果分享 RESEARCH  FINDINGS 01 临床背景 AR是特应性个体暴露于过敏原（变应原）后主要由免疫球蛋白E（immunoglobulin E，IgE）介导的鼻黏膜非感染性慢性炎性疾病。AR的典型症状为阵发性喷嚏、清水样涕、鼻痒和鼻塞；可伴有眼部症状，包括眼痒、流泪、眼红等；还会引发多种并发症，如哮喘、鼻窦炎、变应性结膜炎等，严重影响患者的生活质量。国内外大量的流行病学调查显示，近年来AR的患病率显著增加，影响了全球大约40%的人口。我国成人AR的自报患病率已从2005年的11.1%上升到17.6%。AR常用的一线治疗药物包括鼻用糖皮质激素（INCS）、口服抗组胺药（OAH）和鼻用抗组胺药（INAH）。INCSs具有全方位的抗炎作用，能全面控制患者鼻部症状，可作为AR的常规疗法。然而，INCS 起效缓慢，无法及时控制症状。因此，在INCS 的基础上联合使用 OAH 或 INAH治疗是必要的。相关临床研究结果显示INCS联合INAH治疗AR患者的疗效优于INCS联合OAH或INCS单独使用。MP-AzeFlu（Dymista®；Meda Pharma GmbH&Co.）的规格为每瓶120喷，每喷含盐酸氮䓬斯汀(Aze)137μg和丙酸氟替卡松(FP)50μg。和单独使用INCS相比，MP-AzeFlu能更快速、更有效地缓解AR（季节性/常年性）患者的鼻部症状。 长风药业研制的AzeFlu（舒霏敏®）鼻喷雾剂，在中国药品临床试验登记与信息公示平台网站上注册的I期临床试验已完成，该试验以MP-AzeFlu为对照，测定了AzeFlu在健康受试者中包括生物利用度在内的药代动力学结果(CTR20190781和CTR20190187)。而本研究是一项多中心、随机、双盲、平行分组试验，评估了AzeFlu治疗中重度AR患者的有效性和安全性。 02 试验设计 入选18-65岁的受试者，受试者需符合：a)症状：打喷嚏、清水样涕、鼻痒和鼻塞等症状出现 2个或以上，每天症状持续或累计在 1h 以上，可伴有眼痒和流泪等眼部症状；b)体征：常见鼻黏膜苍白、水肿，鼻腔水样分泌物；c)患者在入选前3个月内，至少一种血清特异性IgE检测≥0.35 kU/L；d)季节性变应性鼻炎患者的往年症状超过 6 周，且入组时在症状起始期；e)患者在筛选期的反射性鼻部症状总评分(rTNSS) ≥6，鼻塞rTNSS评分为2或3。 受试者分布流程图 03 治疗方案 04 研究结果 对完全遵守方案的符合方案(PP)人群进行疗效分析。对于缺失的rTNSS值，采取LOCF 原则进行数据转换。改良意向性治疗（mITT）和安全性分析集（SS）包括所有参与研究并接受治疗、且具有基线疗效评价的受试者。采用T检验比较两组间rTNSS 和 RQLQ 评分与基线相比的相对变化以及 AUC 随时间变化的差异。Wilcoxon 秩和检验用于评估每种鼻部症状的变化。所有推论性统计均以 P < 0.05 的显著性水平计算。 （1）主要疗效指标评 治疗2周(AzeFlu-5.9[SD, 2.68]；MP-AzeFlu -6.0 [SD, 2.86]；P = 0.524）和4周（AzeFlu-6.7 [SD, 2.59]；MP-AzeFlu-6.7 [SD, 2.76]；P=0.905）时，两组的rTNSS较基线均有明显降低，MP-AzeFlu组和AzeFlu组之间的比较差异无统计学意义（图A、B）。常年性变应性鼻炎（PAR）（2周：AzeFlu -5.8 [SD, 2.53]；MP-AzeFlu -6.0 [SD, 2.95]；P=0.432；4 周：AzeFlu -6.5 [SD, 2.39]; MP-AzeFlu -6.6 [SD, 2.75]; P=0.743）和季节性变应性鼻炎（SAR）（2周：AzeFlu-6.0 [SD,2.94]；MP-AzeFlu-6.0[SD,2.70]；P>0.999；4周: AzeFlu-6.9 [SD,2.95]；MP-AzeFlu-6.8[SD,2.79]；P=0.811）的分层分析结果显示：治疗2周和4周后，MP-AzeFlu 组和AzeFlu 组的 rTNSSs 较基线均有明显降低（图C，D），组间差异均无统计学意义。两组的平均 rTNSS比值为 0.996，90%置信区间（0.941-1.051）。根据美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，简称FDA）的指南，研究结果证明了AzeFlu和MP-AzeFlu的疗效相当。 (A) 两组受试者在基线时以及接受治疗2周、4周时rTNSS的实测值。(B) 试验治疗2周、4周时，两组受试者的rTNSS相对基线的变化。(C) 两组中的PAR患者在基线时以及治疗2周和4周后的rTNSS的实测值 (AzeFlu n=195 MP-AzeFlun=189)。(D) 两组中的SAR患者在基线时以及治疗2周和4周后的rTNSS的实测值 (AzeFlun= 99 MP-AzeFlun=100)。 根据基线评分中位数将 AR患者分为病情较轻或病情较重两类受试者，评估两类受试者的rTNSS 和RQLQ相对基线的变化。研究结果表明，无论症状严重程度如何，两组之间的结果均无统计学差异（基线rTNSS≤8.0：AzeFlu-5.7 [SD, 2.05]；MP-AzeFlu-5.4 [SD, 2.29]；P=0.162；基线 rTNSS >8.0：AzeFlu-8.2 [SD, 2.61]；MP-AzeFlu-8.5 [SD, 2.28]；P=0.367；基线RQLQ评分≤90，AzeFlu-6.4 [SD, 2.23]；MP-AzeFlu−6.3 [SD,2.73]; P=0.799;  基线  RQLQ评分>90: AzeFlu−7.0[SD,2.92]; MP-AzeFlu−7.0[SD,2.75]; P=0.870)。 基线rTNSS≤8.0:AzeFlun=179; MP-AzeFlun=166;基线rTNSS>8.0: AzeFlun=115; MP-AeFlun=123；基线RQLQ评分≤90：AzeFlun=157；MP-AzeFlun=139；基线RQLQ分数>90：AzeFlun=137; MP-AzeFlun=150。 （2）主要疗效指标评 AzeFlu 组和 MP-AzeFlu 组之间的rTNSS随时间变化的AUC差异无统计学意义（AzeFlu，78.91 [SD, 55.004]；MP-AzeFlu，74.82 [SD, 52.400]；P=0.359）。 rTNSS随时间变化AUC（AzeFlun= 294；MP-AzeFlun=289）。（AUC：曲线下面积；RQLQ：鼻结膜炎生活质量问卷）。 治疗 2 周和 4 周后，AzeFlu 组和 MP-AzeFlu 组各项鼻部症状评分较基线变化值的差异无统计学意义。 所有患者在治疗2周（AzeFlu -46.1 [SD, 32.66]；MP-AzeFlu -50.7 [SD, 31.83]；P = 0.083）和4周（AzeFlu -62.3 [SD, 33.59]；MP-AzeFlu-64.7 [SD, 33.73]；P=0.394）后的生活质量均有明显改善，且两组间RQLQ评分差异无统计学意义。 AzeFlu和MP-AzeFlu两组受试者在基线时以及接受治疗2周、4周时RQLQ评分的实测值（AzeFlun=294；MP-AzeFlun=289）。 在本研究中，AzeFlu组和MP-AzeFlu组出现治疗期间不良事件（TEAE）的比例相近，AzeFlu组和MP-AzeFlu组治疗相关不良事件（TRAEs）的发生率分别为9.4%和9.2%。两组患者均未出现严重的不良反应。同时本研究中未发现新的或非预期的安全性信息。研究相关试验用药物的安全性和耐受性良好。 05 结论 由长风药业生产的AzeFlu 对AR患者鼻部症状（鼻塞、鼻痒、流鼻涕、打喷嚏）的缓解效果等同于MP-AzeFlu。AzeFlu 和 MP-AzeFlu 均可在2周内降低AR患者的 rTNSS、RQLQ 评分和单项鼻部症状评分，并且治疗4周后均有更明显的改善。无论AR受试者的症状严重程度如何，AzeFlu 治疗AR的效果均与MP-AzeFlu一致。两组有同样较低的TRAEs的发生率。综上，AzeFlu 和 MP-AzeFlu相比在控制中重度AR患者症状方面具有相同的疗效，都能够显著改善患者的生活质量，安全性和耐受性良好。 本研究结果证明了舒霏敏®等效于Dymista®鼻喷雾剂，可以满足中-重度变应性鼻炎患者的治疗需求，为变应性鼻炎诊疗提供新的治疗选择，也为舒霏敏®的临床应用提供循证医学证据。 舒霏敏®是国内首款鼻用糖皮质激素-抗组胺复方制剂，适用于12岁及以上的中重度AR患者，可以在一次喷雾中提供两种一线药物，从根本上提高了患者治疗的依从性和疗效。同时大量研究表明[1-4]，氮䓬斯汀氟替卡松鼻喷雾剂可以更快、更有效地缓解中重度AR患者的鼻部症状，提高整体疗效并具有良好的安全性，是自INCS引入以来变应性鼻炎的又一个里程碑式的疾病治疗进展。 【参考文献】 [1]Seidman MD, et al. Clinical practice guideline: Allergic rhinitis.[J]. Otolaryngol Head Neck Surg, 2015, 152(2):197-206. [2]Scadding G K , et al. BSACI guideline for the diagnosis and management of allergic and non-allergic rhinitis (Revised Edition 2017; First edition 2007)[J]. Clinical & Experimental Allergy, 2017, 47(7):856-889. [3]Dykewicz M S , et al. Treatment of seasonal allergic rhinitis: An evidence-based focused 2017 guideline update[J]. Annals of Allergy Asthma & Immunology, 2017, 119(6):489. [4]Carr W, et al. A novel intranasal therapy of azelastine with fluticasone for the treatment of allergic rhinitis[J]. J Allergy Clin Immunol. 2012 May;129(5):1282-1289.e10.   END   长风药业   —BREATHE EASIER, LIVE BETTER—  向上滑动阅读全文 长风药业以提高人类的生命质量和健康水平为己任，以开发高质量的呼吸系统用药为目标，致力于研发、生产和销售具有安全、有效、惠及大众的各类吸入制剂药物。 公司建立了覆盖吸入气雾剂、吸入粉雾剂、吸入液体制剂、吸入喷雾剂、鼻喷雾剂、脂质体在内的多剂型研发管线。希望成为集呼吸系统药物研发、产业化和商业化为一体的行业知名药企。 往期回顾 R/E/V/I/E/W 01 重磅| FDA获批！长风药业慢性阻塞性肺疾病（COPD）治疗领域新产品吸入用阿福特罗雾化溶液获批上市 02 “‘霏聚智慧’变应性鼻炎临床研究新进展专题学术会议”顺利召开 03 人民日报健康客户端两会健康策专访----规范过敏性鼻炎诊疗