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作者 | 凯西责编 | 遥望河南省牵头，新一轮带量采购即将开始——业内猜测大概率是国家医保局重点指导的国采品种可替代药品联盟集采。01河南对47个药品展开摸底4月21日下午，河南省医保局发布通知明确，根据河南省集中带量采购工作安排，对部分药品开展产品信息摸底工作。据此，业内普遍认为河南即将启动新一轮药品集采。据业内流传消息，河南本次共计对47个药品（完整名单附文末）展开了摸底，包括红霉素、前列地尔、乙酰谷酰胺、左西替利嗪、维生素D2、普拉洛芬、磷酸肌酸钠、顺铂、七氟烷、卡铂、胰岛素、胸腺肽、布比卡因、氟替卡松、甲氨蝶呤等。4月27日前，相关企业需完成信息填报。河南特别指出，未在规定时间内提交或未按要求提交相关材料，将影响后续参与集中带量采购工作的资格。相关企业需要填报的内容如下：由于本次摸底的产品此前曾现身河南向全国各省医保局发送的《关于邀请参加药品集中带量采购联盟的函》拟集采药品遴选目录，多方认为，河南可能启动的正是国采可替代药品联盟集采。2024年5月20日，国家医保局发布《关于加强区域协同做好2024年医药集中采购提质扩面的通知》（以下简称《通知》）明确，国家医保局重点指导四大全国联采工作——湖北牵头开展新批次全国中成药联盟采购和第一批全国中成药集采协议期满接续采购；山东牵头开展中药饮片联盟采购；河南牵头开展国家组织集采品种的可替代药品联盟采购；三明联盟开展肿瘤和呼吸系统等疾病用药集采。02国采品种可替代药品集采启动？据赛柏蓝统计，除河南牵头国采品种可替代药品联盟采购2024年未启动外，以上提到的其他3个联盟集采均已经公布最终中选结果，并将于2025年上半年陆续落地。在这份通知中，国家医保局明确鼓励有条件开展全国联采的省份，将国家组织集采品种的临床使用可替代或相关配套的药品和耗材纳入集采范围。根据国家医保局发布的《国家组织药品集中采购可替代药品参考监测清单》，不少品种的可替代药品超过20个。将国采可替代药品/耗材纳入集采既能遏制临床对高价可替代药品/耗材的不合理偏好，也将促进集采中选品种的优先使用。针对集采可替代药品的管理，纵观全国多省，河南的监管动作起步较早、方式也颇为多样。河南省自2021年起率先建立可替代药品监测机制，要求医疗机构对完全可替代药品的采购和使用进行说明，否则医保基金不予支付；2022年，河南进一步通过通报集采流标品种和非医保品种的采购情况，强化监管——河南医保局在通报中一口气列举了违规采购、不使用集采中选药品、采购高价药、未按规定时限回款、非中选药品使用量多于中选药品、个别医疗机构配合医药企业违规增补药品挂网等八类问题。03大型联盟集采密集推进河南作为常住人口逼近1亿的中原大省，和上海、江苏、广东等省市一样在集采中的牵头地位突出。一方面，国家组织集采药品的联盟接续采购主要由上海、江苏、河南、广东牵头开展；另一方面，河南牵头开展的地方联盟集采亦不在少数。据赛柏蓝统计，河南仅在2023年牵头开展的集采就包括：河南联合山西、内蒙古、辽宁等19省（区、兵团）开展药品联盟集采，纳入尿激酶、破伤风人免疫球蛋白、甘露醇、碳酸氢钠、硝酸甘油、去乙酰毛花苷、凝血酶、绒促性素等。值得一提的是，这24个品种中的大部分曾纳入国家或地方短缺药目录，通过集采保供的意图明显。河南牵头13省对国采第二至五批期满品种接续采购，涉及孟鲁司特钠咀嚼片（4mg）、匹伐他汀（2mg）、曲美他嗪（20mg）等58个品种，这次的接续采购统筹考虑国采时竞争是否充分、降价是否到位等因素，区分采购单一/二/三分别进行集中带量采购。2023年，河南单省还针对氯吡格雷、蒙脱石散、氨氯地平、阿托伐他汀、恩替卡韦等48品种开展带量联动采购。国家医保局在2024年发布的《通知》中明确表态，各省份可以根据本地区药品耗材费用支出的特征和结构、基金运行情况，以及医药领域腐败问题集中整治工作的形势和需要，有针对性开展本省份带量采购工作。各大联盟集采下的诉求显然不尽相同。综合来看，河南开展的集采主要采取综合评审+议价谈判；双向选择、带量联动；分层竞价的思路，在采购量的分配上也进一步根据企业的报价阶梯分配采购量，最终被纳入河南牵头开展联盟集采的药品平均降幅基本在50%上下。业内有评价称，河南开展的带量采购在短缺药、慢性病用药和高值耗材领域的降价效果显著。从河南一地的集采动作也能窥见，2023年以来，带量采购不断提速扩围。附产品列表（仅供参考，最终以官方信息为准）END内容沟通：郑瑶（13810174402）

天然维生素D类化合物是通过动物体或人体内的一些甾醇分子经脱氢和B环开裂转化而来的，如人体皮肤中含有的7-脱氢胆甾醇通过阳光中短紫外线的作用，发生周环反应，7-脱氢胆甾醇分子中的环己二烯开环转变成开链共轭三烯结构（即原维生素D3），第二步，在热的作用下，原维生素D3 中相应的角甲基上一个σ-H 发生[1，7]迁移反应得维生素D3 ，无活性的维生素D3 前体分子经肝脏转化为体内的主要循环形式25-羟基维生素D3，再经过肾脏转化为1α，25-二羟基维生素D31，通过这一活性形式调节各种生理功能。活性维生素D3 主要是1α，25-二羟基维生素D3，除了经典的体内钙磷调节功能外，近年来还发现它具有促进细胞分化和抑制细胞增殖的功能，可用于治疗恶性肿瘤如白血病、乳腺癌、子宫颈癌，皮肤增生性疾患如银屑病、脂溢性皮炎和免疫系统疾病（如AIDS病等）。人们在合成维生素D活性代谢产物如1α，25-二羟基维生素D3 的同时，大量的类似物被合成。在这些合成的类似物中，有的表现出更强的生理活性，如氟代的1α，25-二羟基维生素D3，其活性强度为原有母体分子的5～10倍，分子中含有环氧基团和过氧键侧链的化合物具有抑制骨髓白细胞增生的作用。1α，25-二羟基维生素D3 在治疗剂量时，其钙活性可引起高钙症，使其应用受到限制。1990年Deluca等人发现，当1中A 环19-亚甲基用两个氢取代时，形成的19-失碳-1α，25-二羟基维生素D33，其细胞分化活性明显增加，而钙活性仅是1的十分之一，这一良好结果引起人们对1及其类似化合物合成的极大兴趣。维生素D的一般合成策略是：首先合成由其分子中C5-C6键，或C6-C7键，或C7-C8键断裂形成的A 环和带侧链的CD环，然后通过会聚合成连接A 环和CD环。（1）Wittig-Horner法1975年Lythgoe等通过此方法，完成了维生素D的模型试验，反应中A 环连接的双键未发生迁移，新产生的C7-C8双键构型符合要求。此法成功地应用于1α，25-二羟基维生素D3 的合成。（2）Cross-Coupling法此法是利用金属试剂的偶联反应以C7-C8键连接方式构成维生素D 类化合物，最早由Mourino和Okamula提出。它是通过A 环炔烃与CD环烯三氟甲基磺酸酯的钯催化偶联反应制备。其中A 环炔烃和CD环烯三氟甲基磺酸酯分别由（S）-香芹酮（S-carvone）和格伦德曼（Grundmann）酮为起始原料，格伦德曼酮通常由维生素D3 或维生素D2 臭氧化降解产物二醇6制得。其合成路线如下：（3） 通过C6-C7键连接A 环和CD环的合成策略通过C6-C7键连接A 环和CD环的合成策略如下：Vandewalle小组以环丙烷醛衍生物作为A 环合成子，以烯溴衍生物作为CD环合成子，完成了临床试验治疗银屑病药物TX522的合成。在Sato提出的维生素D3 合成方法中，最终两个分子片段的链接就是利用溴代烯烃化合物与硼酸酯化合物的Suzuki偶联反应来完成的。（4） 烯炔的钯催化环化反应法———Trost法Tros发展了一个利用烯炔的钯催化环化反应合成维生素D3 的方法，其特点是通过CD环与烯炔反应，同时连接C6-C7键和C10-C15键从而实现1α，25-二羟基维生素D3 的合成。其合成路线如下。Yoshitomo等用Torst策略合成了各种2α-取代的1α，25-二羟基维生素D3类似物。自从1922年麦克勒姆（McCllum）发现维生素D，1927年温道斯（Windaus）推导出麦角甾醇是食物中维生素D的前体以后，早期人们仅仅将其视为一种维生素类物质，后来生物学表明：维生素D也是一种内源性激素物质。以往人们仅仅把维生素D 作为钙和磷的调节剂，用其治疗小儿佝偻病、软骨病和骨质疏松症。1971 年德卢卡（Deluca）、诺曼（Norman）和科迪塞克（Kodicek）三个小组几乎同时确认维生素D最终活性形式为1α，25-二羟基维生素D3。随后的研究表明，活性维生素D类化合物具有细胞诱导分化作用和阻止肿瘤细胞增生作用，可用于治疗肿瘤、银屑病和自身免疫疾病等。活性维生素D 类化合物的化学和生物学研究引起人们高度重视。有机化学家通过各种方法合成了1α，25-二羟基维生素D3 及其大量类似物。对活性维生素D3 的合成至今仍以传统的液相反应为主。由于活性维生素D3 的合成往往要经历很长的反应路线、多步操作及纯化等，目前，合成化学家们利用固相合成的高转化率、简单的洗涤式纯化过程等特点，开发出了用固相方式合成活性维生素D3 的方法。如维生素D3 衍生物骨化三醇（calcitriol）的合成，可对A、C及D环进行完全方式的固相组装，而且A 环增加了结构多样性修饰。近年来由于不对称合成的发展，使用新反应和新试剂提高立体选择性和专一性，人们的注意力更多地转移到汇聚合成的方法上。参考文献[1]Zhu G D，Okamura W H.Chem Rev， 1995，95：1877.[2]Trost B M，Dumas J，Villa M.J Am Chem Soc，1992，114： 9836.[3]Wu Y，Zhao Y，Tian H，et al.Eur J Org Chem，2001，3779.