Aducanumab-avwa

仅供医学专业人士阅读参考 百年迷雾：从“老年斑”到“毒蛋白”的认知革命 在人类与疾病的漫长斗争中，阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）无疑是一座难以逾越的高山。时间回溯到1901年，德国法兰克福的阿洛伊斯·阿尔茨海默医生接诊了一位举止异常的女性患者。她答非所问、胡言乱语，仿佛被困在自己构建的迷雾之中，无法理解周遭的世界。阿尔茨海默医生凭借其敏锐的医学直觉，对这位患者的症状进行了详尽的记录。然而，真正的发现发生在患者去世之后。1906年，患者去世5年后，在解剖其大脑时，阿尔茨海默病医生震惊地发现，患者的大脑出现了明显的萎缩，且大脑皮层中散布着大量深色的沉积物，宛如在脑中长出了“老年斑”。这些异常的沉积物，成为了后续研究的关键线索。 1910年，这种神秘的疾病被正式命名为阿尔茨海默病。然而，在随后的近70年里，受限于当时的基础科学水平和研究技术，AD的研究进展缓慢，如同在浓雾中摸索前行。直到1984年，科学家们才成功解析了阿尔茨海默医生当年所描述的异常沉积物的成分——一种错误折叠的蛋白，因其具有β折叠的二级结构，被命名为β淀粉样蛋白（β-amyloid，Aβ）。这一发现犹如一道曙光，穿透了长期以来的迷茫，为AD的研究开辟了新的方向。Aβ的“前身”是正常存在于神经元中的淀粉样前体蛋白（APP），在某些情况下被蛋白酶错误切割而产生。在AD患者的大脑中，Aβ的生成源源不断地进行，远远超出了患者的清除能力。这些Aβ逐渐聚集，如同滚雪球一般，从单体汇聚成寡聚体，再进一步形成原纤维，这些原纤维持续聚集、交联，最终发展成不溶性的淀粉样斑块，沉积在大脑神经元之间。 Aβ不仅具有直接的神经毒性，能够杀死正常神经细胞，还像多米诺骨牌一样，引发一系列连锁反应。它会促进另一种细胞骨架蛋白tau蛋白的磷酸化，导致神经元的缠结；同时，还会激发炎症反应和氧化损伤等瀑布效应，加速神经细胞的死亡进程。这些复杂的病理变化相互交织，共同推动了AD的发展。 寻找幕后真凶：AD病理机制的世纪之辩 在早期研究中，巨大的不可溶的Aβ斑块被认为是引发患者症状的头号元凶。科学家们普遍认为，这些斑块的形成是AD的核心病理特征，也是导致认知功能障碍的主要原因。因此，大量的研究资源和精力被投入到针对Aβ斑块的治疗策略中，希望能够通过清除这些斑块来改善患者的症状。然而，随着研究的深入，科学家们逐渐发现，事情并非如此简单。一些患者尽管大脑中存在大量Aβ斑块，但其认知功能下降的程度并不完全与斑块的数量匹配。这一现象引起了研究者的警觉，促使他们重新审视Aβ斑块在AD发病机制中的作用。 近年来的研究揭示了一个更为复杂和微妙的图景。科学家们将目光聚焦在Aβ斑块形成之前的中间产物——可溶性的Aβ寡聚体和原纤维。研究发现，这些可溶性的Aβ聚集体具有更强的神经毒性，能够更直接地损害突触功能，干扰神经元之间的信号传递，进而导致神经元的退行性变。与单体Aβ或大分子纤维化斑块相比，可溶性Aβ寡聚体更容易与神经元相互作用，引发细胞内的毒性反应，从而加速病理进展。它们就像是一群隐藏在大脑中的“破坏分子”，在斑块形成之前就已经对神经元造成了严重的损害。 图片来源：https://www.yxj.org.cn/detailPage?articleId=344947 这一发现犹如拨开云雾见月明，为AD的治疗带来了新的希望和方向。科学家们意识到，要真正攻克AD，关键在于在疾病早期，针对这些最具毒性的可溶性Aβ聚集体进行干预，阻止其进一步聚集和损害神经元。 在这场与时间赛跑的马拉松式探索中，全球科学家基于对Aβ级联假说的理解，展开了长达三十余年的药物攻坚。早期的治疗策略聚焦于清除已形成的淀粉样斑块或抑制Aβ生成。2003年首个Aβ疫苗AN1792进入临床试验时，科学界曾为之振奋——通过主动免疫清除斑块的设想如此优雅而直接。然而试验中出现的严重脑膜脑炎让这个"希望之星"黯然退场，也给整个领域敲响了警钟：我们对Aβ生物学复杂性的理解还远远不够。此后，γ-分泌酶抑制剂、BACE抑制剂等靶向Aβ斑块生成路径的药物接连在临床试验中折戟沉沙，有些甚至导致患者认知功能加速恶化。这些挫折揭示出关键问题：单纯减少Aβ斑块总量可能干扰其生理功能，而Aβ斑块形成过程中，针对错误折叠聚集体的精准干预才是破局关键。 火种还是灰烬？精准狙击AD进展的核武器 转机出现在对Aβ斑块动态聚集过程的重新认知。2012年Nature里程碑研究证实，可溶性Aβ寡聚体的浓度与认知损伤程度直接相关。这一发现彻底改变了药物研发范式，科学家开始构建能特异性识别不同聚集形态Aβ的"分子探针"。单克隆抗体因其高特异性成为理想载体，但如何让抗体穿越血脑屏障、精准中和Aβ毒性聚集体而不影响正常单体，成为新的技术壁垒。 这一挑战在早期临床试验中得到充分体现：首代抗Aβ药物Solanezumab因仅靶向可溶性单体，未能阻断具有神经毒性的寡聚体而宣告失败；2021年获批的Aducanumab虽可清除斑块，但其引发的淀粉样蛋白相关性影像异常（ARIA）副作用和疗效争议暴露了广谱清除淀粉样蛋白的局限性；后续礼来公司开发的Donanemab虽然通过特异性结合焦谷氨酸化Aβ显著提升斑块清除效率，其实但仍未根本解决对已形成纤维化斑块的"滞后干预"问题——此时神经元损伤往往已不可逆。 经过十余年迭代优化，科学家最终将靶点锁定在Aβ聚集级联反应中最具毒性的可溶性寡聚体阶段。新一代抗体药物终于突破瓶颈——2023年完全获批的仑卡奈单抗（Lecanemab）标志着精准医疗的重大突破。 仑卡奈单抗是一种人源化单克隆抗体，经过精心设计和优化，能够特异性地识别并结合可溶性的Aβ寡聚体和原纤维。就像精准制导的导弹一样，仑卡奈单抗直接锁定这些最具毒性的“破坏真凶”，并中和它们的毒性，阻止其进一步聚集和损伤神经元，有效降低Aβ负荷。同时，通过优先清除可溶性 Aβ，仑卡奈单抗ARIA的发生率也控制在轻度水平。仑卡奈单抗在中国3000例真实临床应用中，表现出良好的耐受性，所有ARIA事件均为轻度且无症状，未对患者造成严重不良影响。 随着Aducanumab的退市，仑卡奈单抗成为 AD 疾病修饰疗法（DMT）药物领域的重要支柱。同时，礼来公司一系列 AD 药物研发成果，为该领域注入了新的活力。这些进展不仅为 AD 患者带来新的治疗希望，也为整个 AD 治疗药物研发提供了关键思路与方向 。DMT药物/抗Aβ新药的涌现给广大的AD患者提供了一种新的治疗选择，更在于它改变了整个AD治疗领域的观念。它让我们认识到，在疾病早期，针对可溶性Aβ寡聚体进行干预，可以更有效地延缓病情进展。这种“早期干预”的理念，犹如在森林火灾刚刚冒烟时就将其扑灭，而不是等到大火烧起来再去清理灰烬（Aβ斑块），为患者争取了更多的时间和希望。 未来可期：从单点突破到多维布防 展望未来，AD的诊疗正朝着更早期筛查、更精准干预的方向发展。随着早期筛查和生物标志物监测技术的不断进步，我们有望在临床症状出现前就启动干预，避免大脑发生大范围神经元损伤。同时，科学家们也在探索更多潜在的成药靶点，如tau蛋白、神经炎症等，以开发出更全面、更有效的治疗方案。此外，人工智能辅助药物筛选、分子影像学在早期诊断中的应用等新兴技术，也将为AD的精准治疗提供强大的支持。 AD的治疗之路虽然漫长而曲折，但AD的靶向抗Aβ治疗让我们看到了希望的曙光。未来，随着对不同聚集形态Aβ及相关病理机制的深入理解、早期干预策略的不断优化，以及新兴技术的快速发展，我们正一步步向更有效、更全面的治疗方案迈进。相信在不久的将来，我们能够为AD患者带来真正的治愈希望，让他们在记忆的森林中重新找回属于自己的那片宁静与美好。 参考文献： 1.Christopher H. van Dyck, M.D., Chad J. Swanson, Ph.D.et al.Lecanemab in Early Alzheimer’s Disease.N Engl J Med 2023; 388:9-21. 2.Huang YR, Liu RT. The Toxicity and Polymorphism of β-Amyloid Oligomers. Int J Mol Sci. 2020;21(12):4477. 3.Söllvander S, Nikitidou E, Gallasch L, Zyśk M, Söderberg L, Sehlin D, Lannfelt L, Erlandsson A. The Aβ protofibril selective antibody mAb158 prevents accumulation of Aβ in astrocytes and rescues neurons from Aβ-induced cell death. J Neuroinflammation. 2018;15(1):98. 4.Tahami Monfared AA, Ye W, Sardesai A, et al. A Path to Improved Alzheimer’s Care: Simulating Long-Term Health Outcomes of Lecanemab in Early Alzheimer’s Disease from the CLARITY AD Trial. Neurol Ther. 2023;12(3):863-881. 5.Suzanne E. Hickman, Elizabeth K. Allison and Joseph El Khoury.Microglial Dysfunction and Defective β-Amyloid Clearance Pathways in Aging Alzheimer’s Disease Mice.Journal of Neuroscience  2008;28 (33) 8354-8360

导语：在阿尔茨海默病治疗领域折戟沉沙后，生物科技公司 Alector 正经历一场痛苦的战略收缩。2025 年 3 月，这家总部位于旧金山的公司宣布将在第三季度裁员 13%（约 25 人），这是其半年内第二次大规模裁员。随着现金储备逐渐耗尽，Alector 的 “阿尔茨海默病救赎计划” 正面临严峻考验。一、连续裁员：从 17% 到 13% 的 “止血行动” Alector 的裁员风暴始于 2024 年 11 月，当时因阿尔茨海默病抗体 AL002 的 II 期临床试验失败，公司宣布裁员 17%（41 人），并终止该药物的长期扩展研究。2025 年 3 月，公司再次宣布裁员 13%，将员工总数降至约 170 人，预计现金储备可支撑至 2026 年。 财务压力显现：2024 年净亏损 1.19 亿美元（较 2023 年收窄 8.5%），但研发投入仍高达 1.35 亿美元，占营收的 87%。 战略重心转移：公司表示将聚焦两款候选药物：针对额颞叶痴呆的 latozinemab（III 期 INFRONT-3 试验）和阿尔茨海默病的 AL101/GSK4527226（II 期 PROGRESS-AD 试验）。二、管线困境：阿尔茨海默病赛道的 “生死时速” Alector 的困境折射出阿尔茨海默病治疗领域的残酷竞争： Latozinemab 的不确定性：III 期试验预计 2025 年第四季度公布数据，该药物通过补充缺失的前颗粒蛋白（progranulin）治疗额颞叶痴呆，但同类药物如礼来的 donanemab 在早期试验中已展现优势。 AL101 的潜在风险：与葛兰素史克（GSK）合作开发的 AL101 正招募早期阿尔茨海默病患者，但该靶点（TREM2 通路）的生物学机制尚未完全明确，且竞品百健的 Aduhelm 因疗效争议导致市场遇冷。 “阿尔茨海默病领域的失败率高达 99%，Alector 的处境并不意外。” 投行 SVB Leerink 分析师指出，“但连续裁员可能影响研发士气，进而拖慢管线进度。”三、行业震荡：生物技术寒冬下的 “断臂求生” Alector 的裁员潮是生物技术行业寒冬的缩影： 融资环境恶化：2025 年第一季度，全球生物技术公司融资额同比下降 42%，中小药企面临资金链断裂风险。 靶点同质化竞争：阿尔茨海默病领域过度集中于淀粉样蛋白（Amyloid）和 tau 蛋白靶点，导致 “红海厮杀”，而 Alector 选择的 TREM2 通路虽具创新性，但临床验证周期漫长。 然而，并非所有药企都在收缩。礼来、渤健等巨头仍在加码阿尔茨海默病研发，2024 年全球相关临床试验数量突破 300 项。Alector 的 “撤退” 凸显了中小药企在资金与研发能力上的双重短板。四、未来展望：生存还是毁灭？ Alector 的命运取决于两款核心药物的表现： Latozinemab：若 III 期试验成功，可能成为额颞叶痴呆领域的首个获批药物，但市场规模有限（全球患者约 50 万）。 AL101/GSK4527226：若 II 期数据积极，或可吸引大药企收购，但需证明其与现有疗法的差异化优势。 此外，公司还在推进清除毒性蛋白、恢复神经功能的早期研究，但短期内难见成效。“Alector 需要在 2026 年前找到新的资金来源或合作伙伴，否则将面临被收购或破产的命运。” 行业观察家评论道。五、专家观点：行业整合加速 “阿尔茨海默病治疗已进入‘淘汰赛阶段’。” 阿尔茨海默病协会首席科学家 Maria Carrillo 指出，“只有具备差异化技术、充足资金和强大临床执行力的公司才能笑到最后。” 对于 Alector 而言，这场 “止血行动” 只是生存之战的开始。当管线数据揭晓时，等待它的可能是涅槃重生，也可能是黯然离场 —— 而这，正是生物技术行业最真实的写照。 六、结语从明星初创公司到裁员 “常客”，Alector 的沉浮揭示了阿尔茨海默病治疗领域的高风险与高回报并存的残酷现实。在这场与时间赛跑的战役中，技术突破、资本耐力与战略眼光缺一不可。而 Alector 的故事，或将成为生物技术行业 “适者生存” 法则的又一注脚。 参考来源：https://www.biospace.com/job-trends/alector-will-cut-staff-again-this-time-laying-off-13-of-workforce 识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入 生物制品微信群！ 请注明：姓名+研究方向！ 版 权 声 明 本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观不本站。