Plastoquinonyl decyl triphenylphosphonium

关键词酒石酸伐尼克兰鼻喷雾剂；干眼；治疗进展近日，箕星药业宣布国家药品监督管理局药品审评中心已受理酒石酸伐尼克兰鼻喷雾剂治疗干眼症状和体征的新药上市申请。酒石酸伐尼克兰鼻喷雾剂（商品名：Tyrvaya）是一种高选择性的乙酰胆碱能受体激动剂，通过激活三叉神经副交感神经通路，增加基础泪液分泌治疗干眼。2021年10月，该药被FDA批准用于治疗干眼的症状和体征，成为第一款且唯一一款获批治疗干眼症的鼻喷雾剂。2023年4月，该药获海南省药品监督管理局批准，作为进口临床急需药品正式落地乐城先行区内的博鳌超级医院国际眼视光眼科中心。酒石酸伐尼克兰鼻喷雾剂由Oyster Point Pharma开发。2021年8月，箕星药业和Oyster Point Pharma达成独家许可及合作协议，在大中华区开发和商业化酒石酸伐尼克兰鼻喷雾剂（研发代号OC-01）和OC-02 (simpinicline)鼻喷雾剂。2023年7月，箕星药业与东生华制药达成战略合作协议，将伐尼克兰鼻喷雾剂在中国台湾地区的商业化权益授权给东生华制药。此次，酒石酸伐尼克兰鼻喷雾剂在国内的上市申请是基于全球3项超过1000例干眼症患者的关键临床研究和在中国完成的1期和3期临床研究结果。其中中国3期临床研究是一项多中心、随机、安慰剂对照、双盲试验，在全国20个研究中心共入组了340名干眼症受试者。结果显示，该研究达到了预设的主要疗效终点：与对照组相比，伐尼克兰鼻喷雾组至第4周仍显示具有统计学和临床意义的显著改善，受试者的自然泪液分泌较基线明显增加（Schirmer评分增加≥10毫米的受试者比例）。此外，在包括眼干燥评分等多项次要疗效终点方面均获得有临床意义的结果，并显示出与既往全球研究结果一致的疗效和安全性特征。关于干眼症及其治疗现状干眼是一种慢性渐进性疾病，可能导致持续的刺痛、搔痒、烧灼感、对光敏感、视力模糊和眼疲劳。干眼是一种由多种因素导致的眼表疾病，以泪膜受损为特征。据《中国干眼专家共识》统计，我国干眼患者至少3亿人，发病率高达21%~30%。目前，干眼治疗方法主要分三类，即润滑眼表和促进修复、抗炎治疗、抗菌药治疗。润滑眼表和促进修复是干眼的主要治疗方法，相关药物包括人工泪液和促泌剂。其中人工泪液是干眼治疗的一线用药，它可替代人体泪液的作用，使眼表得到润滑，增加其润湿度，稀释其可溶性炎症介质的浓度，降低泪液渗透压，以达到治疗效果。目前已获批的人工泪液种类较多，如玻璃酸钠、羟丙甲纤维素、羟糖甘、聚丙烯酸凝胶、羧甲基纤维素、卡波姆和维生素A棕榈酸酯。不过多数人工泪液含有防腐剂（如苯扎氯铵），长时间使用可能损伤角结膜上皮。干眼抗炎治疗的常用药物是环孢素，目前全球已批准多款治疗干眼的环孢素滴眼液，如艾尔建的Restasis（0.05%，乳剂）、参天制药的Ikervis（0.1%，阳离子纳米乳剂）、韩国taejoon Pharm的Cyporin N（0.05%，纳米水溶液）、兴齐眼药的环孢素滴眼液(II)。干眼抗菌治疗分为局部用药和全身用药，其中局部用抗菌药如甲硝唑、红霉素、金霉素眼膏，全身用抗菌药物如四环素类、大环内酯类抗生素。此外，据不完全统计，近年来全球监管机构还批准了几款干眼新药，如Shire的Xiidra(lifitegrast 5%滴眼液)、Kala Pharmaceuticals的Eysuvis（KPI-121 0.25％）、Novaliq/博士伦的Miebo（全氟己基辛烷滴眼液，NOV03）、Novaliq的Vevye（0.1%环孢素滴眼液，CyclASol）。XiidraXiidra活性成分是一种新型小分子整合素抑制剂，可结合整合素LFA-1（淋巴细胞功能相关抗原-1），阻断LFA-1与同源配体ICAM-1的相互作用而发挥抗炎作用，是FDA批准的首款用于治疗眼损伤迹象和患者症状的干眼病疗法。EysuvisEysuvis是唯一获FDA批准的皮质醇类干眼用药，利用Kala Pharmaceuticals的Ampplify黏液穿透颗粒（MPP）给药技术，以增强皮质类激素在眼表的渗透性，用于短期（长达两周）治疗干眼的体征和症状。MieboMiebo是一款 first-in-class 的无水、非甾体、单组分、无防腐剂的滴眼液，活性成分全氟己基辛烷是一种半氟烷烃，可防止泪液过度蒸发并具有恢复泪膜平衡的能力。2023年5月，该药被FDA批准用于治疗干眼的症状，成为FDA批准的首个，且唯一一个直接针对干眼泪液蒸发的药物。VevyeVevye是一款用于干眼症体征和症状治疗的免疫调节剂，含有0.1%的环孢素A，每天每眼滴两次，每次1滴，间隔12h。Vevye使用全氟丁基戊烷和无水乙醇作为溶剂，不使用水、油、表面润滑剂或防腐剂，具有更好的溶解性、稳定性、生物利用度、安全性和舒适性，因为不含有水，该产品无pH和渗透压。2023年6月，该药被FDA批准用于治疗干眼的体征和症状，成为首个且唯一一个在4周治疗后疗效得到证明的治疗干眼症的环孢素滴眼液。值得一提的是，2019年11月，恒瑞医药从Novaliq公司Miebo（SHR8058滴眼液）和Vevye（SHR8028滴眼液）。目前，SHR8058滴眼液已于2023年2月在国内申报上市，用于治疗睑板腺功能障碍相关干眼病。SHR8028滴眼液于2023年3月在国内申报上市，用于治疗干眼的体征和症状。然而，已获批的干眼药物主要限于改善眼表不适和其他症状。而且，由于患病率较高且疾病负担显著，干眼治疗仍存在大量未被满足的临床需求。多款在研，Reproxalap申请上市，超8款进入3期临床据不完全统计，目前全球还有多款在研干眼新药，详见下表。其中Reproxalap进展相对较快，2023年2月其治疗干眼症的新药申请（NDA）获FDA受理，PDUFA日期为2023年11月23日。全球部分在研干眼症新药来源：药渡数据库ReproxalapReproxalap是一款潜在“first-in-class”的小分子活性醛化物质（RASP）抑制剂，通过降低RASP水平，达到抑制炎症缓解症状的作用。RASP含量在眼部和全身性炎症疾病中升高，可造成眼睛发炎，泪液分泌量降低以及泪液内脂质组成改变，许多干眼症患者通常具有较高的RASP含量。Reproxalap的作用机制得到了在多种生理学上不同的晚期临床适应症中具有统计学意义和临床相关活性的证明的支持。2022年6月，Aldeyra宣布Reproxalap治疗干眼症的3期临床试验TRANQUILITY-2达到主要终点，与载体相比，Reproxala在Schirmer测试结果和≥10 mm Schirmer测试应答者比例两项预定主要终点表现出统计优效性。值得一提的是，与载体相比，接受Reproxalap治疗的患者进入干燥眼房仅10分钟，患者眼睛发红就会显著减少，该现象一直持续到最后一个测量的时间点（90分钟）。此外，Reproxalap 0.25%滴眼液用于治疗过敏性结膜炎的3期临床试验INVIGORATE-2于今年6月取得积极顶线结果，可减少患者的眼部瘙痒。此外，目前全球多款干眼症新药进入3期临床。RGN-259RGN-259是一种新型治疗性肽（胸腺素β4），具有保护组织以及促进修复及再生的特性，拟用于治疗中重度干眼病。一项在美国完成的3期试验结果显示：与安慰剂相比，RGN-259 在眼部不适及角膜荧光素染色方面有统计显著性降低，同时还表现出良好的安全性。2012年7月，李氏大药厂与RegeneRx订立许可协议，获得后者RGN-259和其他基于胸腺素β4的候选药物在大中华区的开发、生产和销售授权，2019年李氏大药厂将其转让给兆科眼科。TanfanerceptTanfanercept是全人源肿瘤坏死因子（TNF）的受体片段经分子工程改造后，具有优良的组织渗透性、稳定性、和强效的局部TNF中和效力的蛋白质药物组成的滴眼液,可潜在治疗包括干眼、虹膜炎及湿性黄斑变性在内的炎症性眼科疾病。遗憾的是，2023年5月，HanAll Biopharma宣布Tanfanercept治疗中重度干眼病（DED）患者的3期临床试验VELOS-3失败：第8周时，Tanfanercept治疗组患者角膜中央染色评分（CCSS）或干眼评分（EDS）的改善均未显示出统计学意义，没有达到主要终点。2017年9月，和铂医药从HanAll Biopharma引进Tanfanercept（即HBM9036滴眼液）。目前，HBM9036滴眼液在国内已进入3期临床。BRM421BRM421由BRIM Biotechnology（全福生技）研发，可加速角膜缘干细胞的分裂增殖，促进眼表修复以治疗干眼症。在美国完成的2期临床研究数据显示：与目前已上市的治疗干眼症的环孢素类滴眼液相比，BRM421安全性高且刺激性小，具有能够在两星期内迅速缓解干眼症症状和体征的潜力。2020年1月，远大医药与全福生技订立授权协议，获得后者BRM421及相关技术的中国大陆、香港及澳门地区（「大中华地区」）的开发及商业化权利。今年4月，该药在国内获批2期临床试验。SkQ1SkQ1通过一种创新的作用机制在细胞层面上作用于线粒体，来达到治疗干眼症的目的。与现行多数采用抗炎机制的治疗手段不同的，SkQ1通过靶向阻断眼部氧化应激反应，不仅可减轻炎症反应，更是能改善眼组织退化、泪液质量下降等问题。先前在美国开展的2期临床研究（NCT02121301）显示：SkQ1能有效改善干眼症受试者症状及体征。2022年10月，亿胜生物与Mitotech 签订与SkQ1（一种活性药物成分）相关的专利及专有技术许可协议及专利转让契据。据协议，Mitotech授予亿胜生物在全球范围内（不包括亚美尼亚、白俄罗斯、哈萨克斯坦、吉尔吉斯斯坦及俄罗斯）的SkQ1眼科领域的可转让和不可撤销的独家权益。PL-9643PL-9643是Palatin公司研发的一款黑素皮质素受体（MCR）激动剂。临床前研究显示：PL-9643可显著减少角膜上皮损伤，具有与Restasis（环孢菌素滴眼液）相似的效果。2022年8月，Palatin公告宣布，PL9643滴眼液治疗中重度干眼症患者的关键3期MELODY-1研究的中期分析结果积极，且没有发现任何安全问题。TivanisiranTivanisiran是Sylentis公司开发的一种基于RNA干扰的药物，能够将TRPV1基因沉默，降低TRPV1的表达从而治疗干眼症。已公布的2期和3期临床试验结果显示：Tivanisiran能够明显减轻眼部不适及疼痛，同时改善干眼患者的结膜充血状态，安全性也较好。目前，该药处于3期试验，是开发得最快的针对神经性疼痛干眼症的RNA干扰疗法。AR-15512AR-15512是Aerie Pharmaceuticals收购AVX Pharma获得的瞬时受体电位TRPM8激动剂。TRPM8受体是位于角膜神经末梢的冷热感受器离子通道，AR-15512可通过激活角膜中的冷热感受器，增加泪液的产生和眨眼速度，恢复泪膜的稳定性，减少眼部不适。2021年9月，Aerie Pharmaceuticals宣布AR-15512滴眼液治疗干眼症的2b期临床研究COMET-1取得积极结果：该药对眼部多种症状和体征有统计学意义改善，不过该研究未达到主要终点。此外，随着再生医学的发展，间充质基质细胞（MSCs）凭借具有抗炎、组织修复和免疫调节作用，有望成为治疗干眼症的新方法。总结随着生活方式改变，电子产品使用频繁，用眼过度、眼疲劳、眼干涩已成普遍现象。据统计，干眼全球发病率达8%-34%，已成为全球最常见的眼表疾病。据医药经济报报道，2020年全球干眼产品销售额约为52.4亿美元，预测2023-2024年全球干眼产品销售额达峰值，约为58.0亿美元，2030年为55.1亿美元。目前，环孢素眼用制剂是全球销售额最高的治疗干眼药物。不过随着新疗法的获批上市，未来干眼药物市场格局如何还充满很大的不确定性，让我们拭目以待。END👇关注药渡数据媒体矩阵

关注并星标CPHI制药在线作者：马瑞  当前，大众爱眼护眼意识的加强，对于白内障、青光眼、干眼病、眼部炎症等眼部疾病的忠实不断提高。眼科用药的市场开始呈现空间广阔、潜力大等特点，是公认的黄金赛道。1外资抢占7成市场份额2016年至2020年，全球眼科药物市场规模从277亿美元增长至350亿美元，预计2025年将达到425亿美元，2030年将达到734亿美元。2016-2020年，中国眼科药物市场规模从151亿元增长至188亿元，复合年增长率为5.7%；预计2025年将达到440亿元，2030年将达到1166亿元。2015-2030年全球及中国眼科医药市场来源：Frost&Sullivan从全球到全国，可以看出，眼科药物市场正在快速增长，空间巨大。不过由于技术壁垒高、新药研发难度大，想要站稳脚跟、甚至在市场拔得头筹，对于国内药企来说，并非易事。据悉，眼科药物市场的不断扩大，与全球老龄化趋势、电子产品泛滥、用眼常识缺乏等关系密切。从市场布局来看，诺华、罗氏、拜耳、艾尔建（艾伯维旗下）、爱尔康、日本参天制药、基因泰克、再生元等外资企业，及恒瑞医药、兴齐眼药、兆科眼科、极目生物和欧康维视等本土企业已纷纷入局。从市场份额来看，外资企业依然占据中国大部分市场，份额达60%-70%。其中，诺华、日本参天和爱尔康三家占近一半市场。康弘药业、兴齐眼药等本土眼科企业也不断在眼科抗感染药、环孢素滴眼液等产品上进行开拓，争取一席之地。诺华和美国爱尔康主要眼科产品为妥布霉素滴眼液、妥布霉素地塞米松滴眼液/眼膏等；相比之下，日本参天制药在中国处方药市场的表现尤为出色，其生产的可乐必妥和爱丽分别是目前国内销售额较高的眼科抗感染药物和干眼症治疗药物。2022年，爱尔康在国内上市了散光矫正型三焦点人工晶状体（AcrySofIQ PanOptixToric），这也是目前国内首个通过美国FDA首次批准的三焦点散光矫正型晶状体。上市不到四个月，PanOptixToric植入手术已达200例；同时在诊断领域推出里程碑式的产品——LuxOR Revalia Ophthalmic Microscope 眼科显微镜，将会成为爱尔康在中国上市的首款眼科显微镜产品；此外还针对干眼症患者推出了治疗睑板腺功能障碍的Systane iLux MGD 治疗系统等。今年4月11日，罗氏眼科双抗法瑞西单抗（faricimab）新适应症在华申报上市。根据罗氏公司2022年的财报，法瑞西单抗的年销售额为5.91亿瑞士法郎（按照去年平均汇率计算约为6.19亿美元）。这种出色的销售表现与其卓越的疗效密不可分。此前，阿柏西普（2mg）、雷珠单抗、布西珠单抗等治疗方法最多只能将wAMD患者的用药频率维持在每3个月一次，而法瑞西单抗可以将注射频率降低至每4个月一次。此外，再生元/拜耳公司已经开发了阿柏西普的新规格（8mg），同样可以将注射频率降低至每4个月一次。2干眼症、过敏性结膜炎仍受关注在我国，眼部疾病主要有眼部炎症、青光眼、白内障、视疲劳、近视眼和干眼症等。其中，治疗角膜/沙眼病的药物、改善视疲劳的药物以及治疗白内障的药物市场需求较大。据相关统计，在2021年，我国角膜/沙眼病用药市场规模72.06亿元，占比35.05%；改善视疲劳药物规模56.48亿元，占比27.47%；白内障用药市场规模18.30亿元，占比8.90%。而2021年国内中重度干眼症市场规模接近12亿元，未来五年平均增速将达到30%以上。此外，目前我国干眼症患者约有3.6亿，患病率在20%左右，而治疗率仅为10%。来源：智研咨询，制图：贝壳社从产品剂型来看，2022年我国滴眼剂市场规模为138.45亿元，口服用药市场规模为26.66亿元，注射剂型市场规模为19.21亿元，其他剂型市场规模为28.88亿元。来源：智研咨询，制图：贝壳社事实上，干眼症已成为我国患者最多的眼科疾病。据统计，2019年的干眼症患者已超过2亿1千万人，并且还在以2%的年复合增速增长，预计到2030年，将有超过2亿6千万人。鉴于干眼症的市场潜力，近几年，本土企业在干眼症领域布局较多，亿胜生物、远大医药、恒瑞医药、和铂医药、康哲药业、维眸生物、欧康维视、未名生物、熙健医药等企业均有布局，有望成为新蓝海。此外过敏性结膜炎也备受关注。目前，本土药企通过仿制、自主研发或合作的方式深入干眼症市场，投入颇大，部分企业营收初见成效。玻璃酸钠眼用制剂是医院市场销售规模最大的干眼症眼药水，市场占比超25%，透明质酸眼用制剂占比25.85%，重组牛碱性成纤维细胞生长因子眼用制剂占比25.58%。其中，国内玻璃酸钠滴眼液市场的大部分份额仍被国外企业德国悟兹法姆药业和参天制药包揽，份额超8成，其余份额则由珠海联邦、齐鲁制药、浙江尖峰药业等企业分享。透明质酸眼用制剂市场则由Abott、LG Life Sciences、华熙生物、昊海生物和协合医疗等国内外企业占据。不过，近两年玻璃酸钠和透明质酸在医院呈现下滑态势，而重组牛碱性成纤维细胞生长因子眼用制剂则呈上升趋势。据悉，重组牛碱性成纤维细胞生长因子眼用制剂是由珠海亿胜生物独家生产的的干眼症眼药水，近年来在我国院内的销售额均超6亿元，2021年同比增长35.93%，达到8.84亿元，2022年全年销售额将近10亿元。此外，亿胜生物科技在2018年与Mitotech公司合作，获得其干眼症在研新药SkQ1滴眼液于新加坡及大中华地区的独家永久商业化许可权利，此后还获得眼科领域与该药相关的发明及专利所有权。至2022年12月31日，亿胜生物科技用于SkQ1临床开发的实际投资成本合计约3.54亿元。远大医药在今年4月公布用于治疗干眼症的小分子多肽药物GPN00136(BRM421)的II期临床试验申请已获得国家药监局(NMPA)临床试验默示许可。远大医药还推出了全球创新的小分子多肽滴眼液GPN00153，能够在两周内缓解干眼症症状和体征。该药品在国内的IND申请已于今年1月获得受理，目前正在海外进行III期临床研究。今年2月，恒瑞医药SHR8058滴眼液（又称NOV03）上市申请获药监局受理，用于治疗睑板腺功能障碍相关干眼症。据悉，该药是恒瑞医药从Novaliq公司引进的CyclASol（0.1%环孢菌素A制剂），是一种创新眼药水疗法。截至目前，恒瑞医药在该干眼症眼药水相关项目上累计投入研发费用约7851万元。今年3月，其子公司成都盛迪医药SHR8028滴眼液的上市许可申请获得国家药监局受理。据悉该药品是从Novaliq GmbH公司引进的CyclASol（1%环孢菌素A制剂），属于抗炎和免疫调节剂，用于干眼症的治疗。截至目前，SHR8028滴眼液相关项目累计已投入研发费用约8433万元。全福生物科技近日宣布，其治疗干眼症的新药BRM421自2022年12月启动第三期人体临床试验以来，已成功在美国完成了第一位患者的收案，为美国多中心、双盲、随机、制剂对照（vehicle-controlled）的三期临床试验，将招募700多名中重度干眼症患者。预计该试验将于2023年第四季度完成。今年4月份，远大医药获得了全福生技授予开发及商业化该产品的权利。兴齐眼药的三类仿制药0.05%环孢素滴眼液（Ⅱ）（商品名“兹润”）在2020年获批上市，预计该药在中国的市场规模大约为18亿元。兆科眼科开发的干眼症创新药——环孢素A眼凝胶的上市申请于2022年6月获国家药监局受理。该药今年1月陆续通过国家药监局的药品注册及临床试验现场核查，并通过广东省药品监督管理局的GMP符合性检查，向着最终注册及商业化迈进。该药如果上市，将是兴齐眼药的强势竞争对手。此外，和铂医药授权引进的特那西普滴眼液（HBM9036，环孢素）也已经进展到三期临床。除了干眼症，过敏性结膜炎药物研发同样备受关注。据Reseach and Markets相关市场研究预测，全球结膜炎治疗市场有望在2021年至2028年期间增长约11亿美元，复合年增长率约5.4%。今年1月，日本参天公司的创新药环孢素滴眼液（Ⅲ）被纳入国家医保目录，该药用于治疗4岁及以上儿童和青少年的严重性春季角/结膜炎。4月，欧康维视称其引进Nicox公司的具有抗敏特性的强效及高选择性组胺H-1受体拮抗剂OT-1001（Zerviate）（用于治疗过敏性结膜炎相关的眼痒）的新药上市申请已获得国家药监局受理。创新药方面，益承生物于2021年披露的其自主研发治疗过敏性结膜炎、已完成二期临床研究的化学1类新药——广谱抗炎创新药伊匹乌肽滴眼液随后再未披露临床研究新进展，背后原因不得而知。3创新才是出口药物治疗作为眼科疾病的基础治疗手段，眼科药物技术的迭代与发展对于全民眼健康的整体水平提升具有重要意义，创新型的、具备更优疗效的眼科药物的出现将填补部分空白适应症领域，并为眼病患者带来更为丰富的药物选择。目前，国内眼科药企的主流管线仍以仿制药、改良型新药为主，药物研发主要集中在开发已获批药物的改良工艺和剂型上，少有关注新靶点或新的作用机制，使得产品同质化相对严重。国内研发基础相对薄弱、资本市场认知有限、患者疾病治疗意识薄弱、前沿领域法规不明晰等都是掣肘国内眼科药物发展的因素。本土企业想要实现突破还需要一定时间。亦有专业人士表示，眼科疾病的治疗机制尚未完全明确，因此开发针对性的创新疗法仍然面临重大挑战。为了帮助患者改善症状甚至获得治愈，该领域不仅需要更多全新的分子机制或具有变革性的创新疗法，还需要新的递送手段来优化现有产品的疗效和安全性。参考资料：1.《眼科用药市场将破170亿！康弘抢攻、齐鲁搅局，恒瑞首仿不断，昔日神药止跌》，米内网，2022-06-08.2.《30亿干眼症眼药水市场！玻璃酸钠市场最大，多款新药值得关注》，药融云，2023-02-03.3.《罗氏first in class眼科双抗新适应症在华申报上市》，医药魔方，2023-04-11.4.《诺华出售眼科资产加速战略调整：注重发展优先治疗领域》，药时代，2023-03-22.5.《医药行业专题报告：眼科用药空间广阔，近视、干眼症赛道值得关注》，东方证券，2022-06-16.6.《四月46款1类新药获批临床，多款为首次在国内获批》，人民日报健康客户端，2023-04-30 . 来源：贝壳社声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼点击阅读原文，进入智药研习社~