A Phase 3, Multi-Center, Randomized, Double-Masked, Placebo-Controlled Study of Safety and Efficacy of SkQ1 Ophthalmic Solution in the Environment and the Controlled Adverse Environmental (CAE®) Model for the Treatment of Dry Eye Syndrome

The purpose of this study is to evaluate whether SkQ1 Ophthalmic Solution is safe and effective compared to Vehicle for the treatment of the signs and symptoms of dry eye syndrome.

开始日期2019-12-20

申办/合作机构

Mitotech SA

[+1]

NCT03764735

/ Completed临床3期

A Phase 3, Multi-Center, Randomized, Double-Masked, Placebo-Controlled Clinical Study to Assess the Safety and Efficacy of SkQ1 Ophthalmic Solution for the Treatment of Dry Eye Syndrome

The purpose of this study is to evaluate whether SkQ1 ophthalmic solutions are safe and effective compared to placebo for the treatment of the signs and symptoms of dry eye syndrome.

开始日期2018-12-06

申办/合作机构

Mitotech SA

[+1]

NCT02121301

/ Completed临床2期

Phase 2, Single-Center, Randomized, Double-Masked, Placebo-Controlled Clinical Study to Assess the Safety and Efficacy of SkQ1 Ophth Sol'n in the Environment and During Challenge in the Controlled Adverse Environment (CAE) Model for the Treatment of DES

The purpose of this study is to evaluate whether SkQ1 ophthalmic solutions are safe and effective compared to placebo for the treatment of the signs and symptoms of dry eye syndrome.

开始日期2014-04-01

申办/合作机构

Mitotech SA

[+1]

100 项与 Plastoquinonyl decyl triphenylphosphonium 相关的临床结果

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100 项与 Plastoquinonyl decyl triphenylphosphonium 相关的转化医学

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100 项与 Plastoquinonyl decyl triphenylphosphonium 相关的专利（医药）

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251

项与 Plastoquinonyl decyl triphenylphosphonium 相关的文献（医药）

2025-07-01·BIOCHIMIE

Divergent ferroptotic pathways in breast cancer cells: IGFBP6-regulated mitochondrial lipid peroxidation under erastin and omega-3 DHA treatment

Article

作者: Nikulin, Sergey ; Razumovskaya, Alexandra ; Fatkulin, Artem ; Averinskaya, Darya ; Kolodeeva, Oksana ; Silkina, Mariia ; Kolodeeva, Olga ; Tonevitsky, Alexander ; Kulagin, Timur ; Olkhovik, Darya ; Klycheva, Karina

Breast cancer remains a major challenge and new therapeutic approaches are needed for its treatment. Ferroptosis is considered a promising alternative cell death mechanism to eliminate resistant cancer cells. In previous works, we identified that lower IGFBP6 gene expression in tumor tissue corresponds to a worse prognosis for breast cancer patients and, at the same, time makes them more sensitive to ferroptosis. In this study, we further investigated the mechanism of ferroptosis induction in IGFBP6 knockdown and control MDA-MB-231 breast cancer cells by the canonical ferroptosis inducer erastin and omega-3 docosahexaenoic acid (DHA). Our results indicate that there is a significant overlap between the mechanisms of action of both of these molecules, as they regulate the same subset of genes, and their action can be inhibited by canonical ferroptosis inhibitors. On the other hand, we also observed significant differences between the effects of erastin and DHA. The most notable of these are the additional activation of apoptosis-related genes by DHA and its minor peroxidation of mitochondrial lipid membranes. Interestingly, our kinetic analysis of ferroptosis induction showed that IGFBP6 knockdown cells began to die earlier and could hardly be rescued from erastin-induced ferroptosis by mitochondrial antioxidant SkQ1, in contrast to control cells. Overall, our data suggest that the action of DHA is less dependent on mitochondrial membrane peroxidation during ferroptosis induction, and this molecule can be a promising candidate for the treatment of breast cancer, especially in the case of reduced IGFBP6 gene expression in cancer cells.

2025-06-01·Redox Biology

Redox signaling modulates axonal microtubule organization and induces a specific phosphorylation signature of microtubule-regulating proteins

Article

作者: Wienbeuker, Eike ; Conze, Christian ; Trushina, Nataliya I ; Monteiro-Abreu, Nanci ; Holtmannspötter, Michael ; Schwarze, Anna-Sophie ; Romero, Daniel Villar ; Bakota, Lidia ; Brandt, Roland ; Singh, Lisha

Many life processes are regulated by physiological redox signaling, but excessive oxidative stress can damage biomolecules and contribute to disease. Neuronal microtubules are critically involved in axon homeostasis, regulation of axonal transport, and neurodegenerative processes. However, whether and how physiological redox signaling affects axonal microtubules is largely unknown. Using live cell imaging and super-resolution microscopy, we show that subtoxic concentrations of the central redox metabolite hydrogen peroxide increase axonal microtubule dynamics, alter the structure of the axonal microtubule array, and affect the efficiency of axonal transport. We report that the mitochondria-targeting antioxidant SkQ1 and the microtubule stabilizer EpoD abolish the increase in microtubule dynamics. We found that hydrogen peroxide specifically modulates the phosphorylation state of microtubule-regulating proteins, which differs from arsenite as an alternative stress inducer, and induces a largely non-overlapping phosphorylation pattern of MAP1B as a main target. Cell-wide phosphoproteome analysis revealed signaling pathways that are inversely activated by hydrogen peroxide and arsenite. In particular, hydrogen peroxide treatment was associated with kinases that suppress apoptosis and regulate brain metabolism (PRKDC, CK2, PDKs), suggesting that these pathways play a central role in physiological redox signaling and modulation of axonal microtubule organization. The results suggest that the redox metabolite and second messenger hydrogen peroxide induces rapid and local reorganization of the microtubule array in response to mitochondrial activity or as a messenger from neighboring cells by activating specific signaling cascades.

2025-05-01·METABOLISM-CLINICAL AND EXPERIMENTAL

Ceramides increase mitochondrial permeabilization to trigger mtDNA-dependent inflammation in astrocytes during brain ischemia

Article

作者: Pan, An ; Qi, Lian-Wen ; Huang, Feng-Qing ; Wang, Hong-Fei ; Liu, Shi-Jia ; Alolga, Raphael N ; Liu, Peian ; Ma, Gaoxiang ; Yang, Tong ; Liu, Baolin ; Yang, Dai

The brain is rich in lipids, and disorders or abnormalities in lipid metabolism can induce neurotoxicity. Ceramides are the central intermediates of sphingolipid metabolism. This study was designed to investigate the potential lipotoxicity of ceramides in brain ischemia. First, a pseudo-targeted lipidomics analysis of plasma samples from stroke patients found significantly elevated levels of long-chain ceramides. A similar observation was made in mice subjected to permanent middle cerebral artery occlusion (pMCAO) surgery. In cultured cells, it was found that the altered ceramides were mainly derived from astrocytes via de novo pathway, and SPTLC2 was a key regulator because Sptlc2 knockdown largely blocked ceramide production. Ceramides induced astrocyte activation and triggered oxidative stress to impair mitochondrial homeostasis by increasing mitochondrial permeabilization. Moreover, ceramides triggered the formation of voltage-dependent anion channel (VDAC) oligomers in the mitochondrial outer membrane, through which mtDNA was released into the cytoplasm. Similar to oxygen and glucose depletion treatment, ceramides also increased cGAS activity and STING protein expression. However, this activity was diminished in the presence of the mitochondrial ROS scavenger SKQ1, indicating the involvement of oxidative stress in ceramide action. By facilitating cGAS/STING signaling cascades, ceramides resultantly induced interferon response to aggravate inflammatory damage in the ischemic brain. To address the impact of ceramides on brain ischemic injury in vivo, ceramide generation was blocked in the brain by injection of AAV9-Sptlc2 shRNA in pMCAO mice. Sptlc2 knockdown in the brain reduced ceramide generation and attenuated brain ischemic damage with astrocyte inactivation. As expected, Sptlc2 deficiency effectively blocked cGAS/STING pathway-dependent interferon responses. Together, these findings suggest a new therapeutic strategy for pharmacological intervention to attenuate neuroinflammation.

项与 Plastoquinonyl decyl triphenylphosphonium 相关的新闻（医药）

2025-05-08

·DrugAI

Nat. Commun. | 经过实验验证！MolE预训练赋能抗生素发现

DRUGAI今天为大家介绍的是来自德国慕尼黑大学Christian L. Müller率领的团队发表的一篇论文。抗生素耐药性正在全球范围内日益严重，这使得常见抗生素的效力不断下降。通过实验方法测试新化学化合物的抗菌活性不仅耗时，而且成本高昂。尽管以化合物为中心的深度学习模型有望加速这一筛选过程，但现有方法通常需要大量专门的训练数据。本研究提出了一种轻量级计算策略用于抗菌素发现，该策略基于MolE（Molecular representation through redundancy reduced Embedding）。MolE是一种自我学习的深度学习框架，它能够利用未标记的化学结构数据自动学习分子的通用特征表示。作者将MolE的表示学习能力与已有的实验验证数据相结合，开发出一个通用预测模型，可以评估化合物的抗菌潜力。作者的模型成功识别了近期发现的生长抑制化合物，这些化合物在结构上与现有抗生素有明显区别。更重要的是，通过这一方法，作者发现并实验证实了三种原本用于人类治疗的药物可以有效抑制金黄色葡萄球菌的生长。这一研究框架为加速抗生素发现提供了一种可行且经济高效的策略，有望帮助解决日益严峻的抗生素耐药性挑战。面对日益严重的抗生素耐药性问题，开发新型抗生素已成为当务之急。传统上，科研人员通过筛选大型化学库来寻找潜在的抗生素候选物，但这种方法成功率仅有1-3%，且耗费大量人力物力。更令人担忧的是，现有化学库中分子多样性有限，难以验证新发现或新合成的化学物质。在这一背景下，研究团队开发了一种创新的深度学习辅助策略，可以大幅提高筛选效率。这一方法采用两阶段深度学习架构（如图1所示）：图 1第一阶段使用名为MolE的自监督学习框架（分子冗余减少嵌入表示法）进行分子特征提取。MolE能够从PubChem数据库中大量未标记的化学结构中学习通用的分子表示。第二阶段利用MolE学到的分子表示，结合公开可获取的FDA批准药物对多种细菌的抑制效果数据，计算出一系列抗菌潜力（AP）评分，用于化合物筛选优先级排序。与以往需要大量特定任务训练数据的方法不同，MolE采用图同构网络（GINs）进行表示学习，并创新性地将Barlow-Twins非对比学习框架应用到分子领域。这使得该方法能够在多种分子性质预测任务上取得竞争性能。研究证明，MolE计算的抗菌潜力评分能够准确反映不同结构化合物（如Halicin和Abaucin）的广谱和窄谱抗菌活性。在一个包含2000多种化合物的库中，研究团队成功识别出约200种具有高抗菌潜力评分的化合物。更令人鼓舞的是，团队从预测的高抗菌潜力但无已知抗菌活性的分子中，优先选择了六种进行实验验证，结果证实其中三种对人类病原体金黄色葡萄球菌具有显著抑制作用，成功率远高于行业平均水平。这一研究为微生物学家提供了一种通用且经济高效的方法，用于优先筛选和发现具有抗生素特性的新分子，有望加速新型抗生素的开发进程，应对全球抗生素耐药性危机。MolE：一种智能分子表示学习方法开发新型抗生素的关键前提是能够高效、通用地表示分子结构。研究团队开发的MolE（分子冗余减少嵌入表示法）框架正是为此而设计。这一创新方法采用自我学习机制，无需人工标注数据，就能自动理解分子的结构特征。MolE的工作原理类似于人类学习识别物体：通过反复观察不同角度的同一物体来理解其本质特征。具体来说，系统首先将分子的文本表示（SMILES）转换为图结构，其中原子作为节点，化学键作为边。然后，系统通过“遮盖”分子结构的部分内容，创建同一分子的两种变体，并学习识别它们代表相同分子的能力。这一过程使MolE能够专注于分子的本质特征，而非表面细节。图 2研究表明，MolE能够智能地识别分子的关键结构特征。如图2所示，具有相似功能基团或拓扑结构的分子在MolE的表示空间中被放置在一起。例如，含有萘基团连接长碳链的化合物、含有吡啶环的化合物、含有醚键的苯环化合物，以及含氮杂环化合物等都被分别聚类。特别值得注意的是，MolE甚至能够识别短氨基酸链的相似性，这些肽类分子在表示空间中形成了独特的聚类。与传统的分子指纹表示法（ECFP4）相比，MolE能够捕捉更多化学上有意义的特征。以雷克托胺（Ractopamine）为例，MolE识别出的最相似分子都共享两个酚基团和一个胺基团，而ECFP4只能识别一个酚环和一个甲基。这表明MolE能够更全面地理解分子的化学结构。在分子性质预测方面，MolE结合机器学习算法（如XGBoost）在多项任务中表现出色。在六项分类任务中，MolE在四项任务上取得最佳结果，平均性能提升3%。特别是在临床毒性预测（ClinTox）基准测试中，MolE达到了92.85%的准确率，甚至超过了一些需要数百万训练样本的大型模型。最令人印象深刻的是，MolE只需约10万个未标记分子结构就能学习到有意义的表示，计算资源需求远低于其他需要数百万样本的方法。这种高效性使MolE特别适合那些标记数据稀缺的任务，为抗生素发现提供了一种经济实用的计算工具。MOIE精准预测化合物抗菌活性图 3在MolE框架的第二阶段，研究团队将其强大的分子表示能力应用于抗菌药物筛选领域。如图3所示，他们利用一个包含1197种市售药物对40种人类肠道细菌影响的公开数据集，训练了名为MolE-XGBoost的预测模型。这一模型能够为任何化合物生成一个“抗菌活性指纹”——预测该化合物对40种不同细菌的抑制概率。这种预测能力有两个关键应用：一是判断化合物是否能抑制特定细菌的生长；二是评估化合物的抗菌谱范围——即它能抑制多少种不同的细菌。所谓“广谱”抗生素能够对抗多种细菌，而“窄谱”抗生素则只针对特定类型的细菌有效。与现有方法相比，MolE-XGBoost展现出明显优势。在精确度和召回率（两个衡量预测准确性的重要指标）方面，它大幅超越了传统的ECFP4指纹方法和其他使用化学描述符的模型。一个典型例子是对人类靶向药物Diacerein（洛芬待因）的预测——MolE-XGBoost正确识别了该药物在实验中显示的33种抑制效果中的25种，而基于ECFP4的模型完全未能发现其任何抗菌活性。更令人印象深刻的是，MolE-XGBoost能够“重新发现”近期突破性研究中发现的新型抗生素。它准确预测了Halicin（一种由人工智能发现的广谱抗生素）对大肠杆菌和艰难梭菌的抑制作用。对于Abaucin（一种窄谱抗菌药物），模型也正确识别了其高度特异性的活性模式。在对24种已知具有广谱抗菌活性的化合物的测试中，MolE-XGBoost展现出最高的预测准确率。而传统的ECFP4模型未能识别大多数人类靶向药物的抗菌活性，基于化学描述符的模型则倾向于过度预测，导致大量假阳性结果。特别值得一提的是，MolE-XGBoost成功识别了5种具有广谱活性的化合物，这些化合物是ECFP4模型完全忽略的。这些结果表明，MolE-XGBoost不仅能准确预测已知抗菌药物的活性，还能发现那些原本被开发用于其他治疗目的但具有潜在抗菌特性的药物。这种能力对于药物重新定位和新型抗生素发现具有重要意义，为应对日益严重的抗生素耐药性危机提供了新的希望。MOIE预测化学库中的抗菌潜力研究团队使用MolE-XGBoost模型预测了一个包含2,320种FDA批准药物、食品同源产品和人体内源代谢物的正交化学库中的抗菌潜力评分。他们设计了四种抗菌潜力(AP)评分变体来对个别化合物进行排序：(i)预测被抑制的菌株总数K；(ii)所有40个菌株估计概率的log2几何平均值G；(iii)所有22个革兰氏阳性菌株概率的log2几何平均值G+；(iv)所有18个革兰氏阴性菌株概率的log2几何平均值G-。图 4如图4a所示，在MolE基础的UMAP嵌入中，2320种化合物中有235种被预测为广谱抑制剂化合物。在这些化合物中，158种是非抗生素。文献回顾显示，这158种化合物中有53种先前已被报道抑制各种细菌物种的生长，如天然产物鞣花酸和紫杉酮，以及人类靶向药物氟尿嘧啶。这33%的命中率大大改善了大规模化学筛选常见的1-3%的命中率。研究团队进一步评估了所提出的AP评分的有效性，测试了它们对化学库中93种已知抗生素的排序能力。图4c显示了所有化合物的一般AP评分G与预测抑制菌株数量K的分布。观察到强大的排序能力，在大AP评分处抗生素化合物富集。此外，93种抗生素中有77种被预测抑制10种或更多菌株，证实两种评分方案对未见过的抗生素化合物都有很好的泛化能力。最后，研究团队通过同时对先前预测为广谱的158种非抗生素化合物进行排序，评估了针对革兰氏阳性和革兰氏阴性菌株的精细AP评分的区分潜力。与当前关于革兰氏阳性细菌对化学应激源敏感性的知识一致，大多数化合物对革兰氏阳性菌株的AP评分高于对革兰氏阴性菌株的评分。然而，观察到核苷酸类似物，如尿苷和尿苷衍生物，被预测对革兰氏阴性菌株更活跃，证实了最近的证据，即尿苷分子是氨基糖苷类抗生素对抗大肠杆菌的有力辅助剂。AI预测与实验验证为了验证MolE-XGBoost模型预测的可靠性，研究团队进一步探索了其抗菌潜力评分与实际实验数据之间的关系。他们通过广泛文献调研，收集了158种被预测具有广谱抗菌活性的非抗生素化合物的实验数据。在这些研究中，科学家们使用“最小抑菌浓度”(MIC)来衡量化合物的抗菌效力——这一指标表示能够抑制细菌生长所需的最低药物浓度，数值越低意味着抗菌效力越强。研究团队发现，31种化合物在实验中显示出较强的抗菌活性，其MIC值不超过128微克/毫升。图 5分析结果令人信服：如图5a所示，MolE-XGBoost预测的抗菌潜力评分与实验测定的最小抑菌浓度之间存在显著的负相关关系（相关系数为-0.5）。这意味着模型给予高评分的化合物，在实验中确实表现出更强的抗菌能力（需要更低的浓度就能抑制细菌生长）。这一关系对革兰氏阳性细菌（蓝色标记）和革兰氏阴性细菌（黄色标记）均成立。图5b进一步展示了抗菌效力最强和最弱的几种化合物，以及它们能抑制的细菌种类。值得注意的是，这些实验数据中包含了一些模型训练时从未见过的细菌种类，如肺炎链球菌、金黄色葡萄球菌和克雷伯菌等。模型对这些“陌生”细菌的准确预测，证明了其良好的泛化能力——能够应用于新的化合物和细菌组合。研究团队还发现，针对特定类型细菌的抗菌潜力评分（G+和G-）与相应细菌类型的最小抑菌浓度也存在类似的相关性。这进一步证实了评分系统的准确性和实用性。对比之下，当使用传统的ECFP4分子表示方法时，预测评分与实际抗菌效力之间没有显著关联。此外，ECFP4方法识别的高评分化合物中，能在实验中证实有效（MIC ≤128μg/mL）的数量也明显少于MolE-XGBoost方法。化合物生成验证研究团队在MolE-XGBoost AP评分的指导下，从发现库中选择了六种化合物进行实验验证：Cetrorelix、Ebastine、Elvitegravir、Opicapone、Thymidine和Visomitin。选择这些化合物的标准是：(i)预测为广谱(K≥10)；(ii)AP评分G+ > −10和G− > −10；(iii)覆盖各种功能和化学结构；(iv)商业可获得。重要的是，所选化合物在结构上都与训练集中的抗生素不同(Tanimoto相似性≤0.3)。除Visomitin外，这些化合物此前未被报道抑制细菌或真菌菌株的生长。图 6如图6所示，六种测试化合物中有三种被证实对革兰氏阳性病原体金黄色葡萄球菌的生长有可测量的影响。最强的效果观察到的是Elvitegravir，它在8μg/mL的浓度下抑制了金黄色葡萄球菌的生长。此外，Opicapone在128μg/mL的浓度下显著限制了金黄色葡萄球菌的生长，最大光密度为0.38±0.01。在较低的16μg/mL浓度下，它延长了滞后期的持续时间和种群倍增时间约1小时。最后，Ebastine将金黄色葡萄球菌的滞后期延长了约2小时。值得注意的是，实验重新发现了Visomitin的广谱活性，表明它可以在64μg/mL的浓度下抑制铜绿假单胞菌和肺炎克雷伯菌的生长，从而扩大了已知对这种化合物敏感的物种列表。虽然研究团队没有观察到对Cetrorelix和Thymidine的生长抑制反应，但它们预测的抗菌潜力可以通过训练集中存在的影响细菌生长的类似分子来解释，如叠氮胸苷。这种药物是Thymidine的化学类似物，先前已被证明抑制十二种菌株(九种革兰氏阴性和三种革兰氏阳性)的生长。因此，模型预测Thymidine对革兰氏阴性菌株特别有效。讨论面对抗菌药物发现中的数据稀缺问题，MolE框架创新性地利用大量未标记分子结构进行深度学习，捕捉关键化学特征，显著提升了分子性质预测的准确性。基于MolE的预训练表示，作者的XGBoost模型能准确评估化合物的抗菌潜力，成功重新发现了如Halicin等新型抗生素，并识别了传统方法容易忽略的广谱抗菌物质。作者设计的抗菌潜力评分系统可靠地预测了化合物对不同细菌的抑制能力，在实验验证中取得了显著成果——六种测试化合物中有三种对金黄色葡萄球菌显示出明显抑制效果。这些化合物结构上与已知抗生素截然不同，证明了系统发现创新抗菌物质的能力。随着耐药性威胁不断增加，这种计算引导的药物发现方法为加速新型抗生素研发提供了高效途径。编译|于洲审稿|王梓旭参考资料Olayo-Alarcon R, Amstalden M K, Zannoni A, et al. Pre-trained molecular representations enable antimicrobial discovery[J]. Nature Communications, 2025, 16(1): 3420.

2025-04-28

·汇聚南药

中国药科大学王涛副研究员：靶向线粒体的糖尿病干预策略及相关药物研究进展

王涛中国药科大学副研究员，硕士生导师，博士，美国贝勒医学院（Baylor College of Medicine）访问学者。中国药学会应用药理专委会委员，江苏省研究型医院学会脂肪肝多学科防治专委会副主任委员，江苏省毒理学会药物安全与临床毒理专委会委员，《中草药》杂志首届青年编委。主要从事代谢性疾病（糖尿病、脂肪肝）药理研究和新药药理毒理评价，基于外周组织线粒体功能和代谢灵活性调节，研究代谢性疾病的病因学机制，探讨相关药物机制和干预策略，为代谢性疾病的早期治愈和病程阻断提供科学依据。主持国家自然科学基金青年项目1项，江苏省产学研合作1项，南京市产学研合作后补助项目1项。作为课题骨干参与国家自然科学基金重大国际合作研究项目1项，科技部“863计划”1项，国家自然科学基金项目4项，科技部重大新药创制中药肝毒性早期发现关键技术、国家中医药管理局中医药行业专项、重大新药创制筛选平台、科技部“十五”攻关项目、国家科技支撑计划等10余项省部级纵向课题。在国内外核心刊物发表研究论文30余篇，以第一或通信作者发表SCI论文14篇，授权专利4项。获教育部科学技术进步奖二等奖（2014，8/9），新疆维吾尔自治区科技进步奖三等奖（2014，6/12）。靶向线粒体的糖尿病干预策略及相关药物研究进展 PPS 徐一凡，张雨建，郑嘉溢，王涛*（中国药科大学多靶标天然药物全国重点实验室，江苏南京210009）[摘要]线粒体是葡萄糖、脂肪酸和氨基酸三大物质代谢的共同场所，其结构异常及功能障碍与系统性代谢紊乱可互为因果、互相促进，在胰岛素抵抗与糖尿病发生发展中发挥重要作用。已阐明的病理机制为糖尿病的对因干预和药物研发提供了潜在靶点和新方向。抑制线粒体氧化损伤、刺激线粒体生物发生、调控线粒体动力学、解偶联氧化磷酸化过程，甚至适度抑制线粒体功能均表现出改善代谢紊乱的作用。综述了以线粒体为靶点的糖尿病干预策略及相关药物的研究进展。1引言糖尿病在世界范围内广泛流行，国际糖尿病联合会（IDF）的最新报告显示，2021年全球成人糖尿病患者人数为5.37亿（10.5%），预计到2030年，这一数字将上升到6.43亿[1]。线粒体作为细胞能量代谢的核心参与者，通过氧化磷酸化以三磷酸腺苷（ATP）的形式产生大部分能量供细胞使用。此外，线粒体也与氧化还原平衡、钙离子稳态、细胞死亡等生物过程息息相关[2]。线粒体复杂多样的功能使其涉及多种疾病的发生发展，尤其是糖尿病这种最常见的代谢疾病，许多证据表明线粒体结构异常和功能障碍在糖尿病发病机制和进展中发挥关键作用[3-4]。从线粒体含量降低、线粒体生物发生受损、线粒体动力学紊乱，到线粒体功能障碍导致的脂质积累和活性氧（ROS）产生增加[5]，都进一步损害了胰岛素敏感性和能量代谢。本文探讨了线粒体与糖尿病之间的关系，总结了靶向线粒体改善糖尿病的治疗策略，并介绍相关药物的研究进展，以期为糖尿病的预防和治疗提供新思路。2线粒体与糖尿病的关系2.1糖尿病分型糖尿病是一种复杂的代谢性疾病，主要特征是慢性高血糖，主要分为1型和2型糖尿病。1型糖尿病的特点是胰腺中产生胰岛素的β细胞受到自身免疫性破坏，导致胰岛素分泌受损[6]。2型糖尿病更加普遍，其主要特征是胰岛素抵抗，即肝脏、肌肉等靶器官对胰岛素的响应减弱。糖尿病患者中90%是2型糖尿病，不健康的饮食和久坐不动的生活方式是其全球范围流行的主要驱动因素[7]。2.2线粒体结构、功能和调控线粒体是一种半自主细胞器，拥有独立于细胞核的遗传物质——线粒体DNA（mtDNA），主要用于编码呼吸链复合体相关的13种蛋白质、22个tRNA和2个rRNA[8]。氧化磷酸化（OXPHOS）是线粒体最主要的功能，呼吸链氧化糖酵解和三羧酸循环过程中产生的还原当量，同时产生的电化学质子梯度将二磷酸腺苷（ADP）磷酸化生成ATP，以供机体能量使用。然而呼吸链的氧气利用似乎并不完美，其中0.4%~4%的氧气并未完全被还原为水并导致线粒体活性氧（mROS）的产生[9]。mROS的产生和mtDNA突变均可能造成线粒体功能损伤。为此，线粒体已经进化出多种质量调控系统，以确保存在必要数量的功能性线粒体来满足细胞的需求。线粒体质量控制主要包括两种相反的调节方式，即线粒体通过自噬清除受损部分[10]，以及通过生物发生产生新的健康线粒体替换受损线粒体[11]。此外线粒体还可通过维持分裂与融合的微妙平衡，响应机体能量需求。当机体缺乏能量时，线粒体会倾向于融合，增强氧化磷酸化能力，产生更多的ATP；而当出现有害因素损伤时，线粒体更多表现为分裂，以清除损伤的线粒体[12]。2.3mtDNA作为糖尿病炎症的生物标志物mtDNA的缺失会影响呼吸链复合体的功能，mtDNA拷贝数与线粒体功能及质量呈正相关[13]。特定mtDNA突变导致胰岛β细胞功能障碍，胰岛素分泌受损[14]。此外，mtDNA是线粒体损伤相关分子模式（DAMP）的一种，释放进入血液循环后可能引起全身炎症反应。糖尿病患者血浆游离mtDNA水平升高并诱导巨噬细胞中黑色素瘤缺乏因子2（AIM2）炎症小体依赖的半胱天冬酶-1（Caspase-1）激活以及白介素（IL）-1β和IL-18的分泌[15]。因此血浆mtDNA拷贝数升高与糖尿病炎症反应密切相关，血浆mtDNA拷贝数可能是预测胰岛素抵抗和糖尿病的有效生物标志物[16-17]。2.4糖尿病伴随线粒体功能障碍线粒体功能对于胰岛β细胞和胰岛素敏感组织（肝脏、肌肉、脂肪）的正常运作至关重要。胰岛β细胞具有独特的代谢特征，由葡萄糖刺激的胰岛素分泌作用很大程度上依赖于线粒体功能。多项证据表明线粒体功能障碍会导致胰岛β细胞衰竭[18]。在糖尿病患者的β细胞中可观察到线粒体呼吸减少、氧化磷酸化受损以及ATP合成减少[19]。胰岛素抵抗是2型糖尿病的主要特征，且被发现与线粒体功能障碍密切相关[20]。骨骼肌是胰岛素刺激葡萄糖消耗的主要部位，也是胰岛素抵抗的最早部位之一。在糖尿病状态下，骨骼肌线粒体含量、氧化磷酸化水平和ATP产量均明显降低[21]。此外，线粒体功能障碍产生的过量mROS也会通过激活丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）损害骨骼肌胰岛素信号传导[例如抑制胰岛素受体底物1（IRS1）/蛋白激酶（Akt）/葡萄糖转运蛋白4（GLUT4）信号通路]，抑制葡萄糖摄取[22]。肝脏在葡萄糖和脂质代谢中发挥核心作用，肝脏胰岛素抵抗与肝脂质含量密切相关，脂质过氧化会引起肝脏线粒体的氧化应激并引发一系列炎症反应[23]。肝脏线粒体功能受损会增加肝细胞中脂质的积累，使游离脂肪酸（FFA）和mROS产生增加，最终导致肝脏的胰岛素抵抗[24]。脂肪组织不仅是重要的能量储库，脂肪组织中的线粒体功能障碍也会导致mROS的过度产生，干扰胰岛素信号传导。糖尿病患者和模型动物均表现出脂肪组织的线粒体功能受损[25]。脂肪组织胰岛素抵抗时脂肪分解增多，FFA的释放增加，FFA从脂肪细胞转移到骨骼肌和肝脏以形成异位脂肪沉积，加剧全身胰岛素抵抗[26]。2.5糖尿病中的线粒体质量调控受损线粒体生物发生和自噬是调控细胞线粒体结构和数量、维持线粒体稳态的主要方式。线粒体生物发生的主要调节因子是过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活因子-1α（PGC-1α）。糖尿病患者和模型动物的许多组织器官中可见PGC-1α蛋白和mRNA表达水平的降低[27]。线粒体自噬选择性破坏不必要或功能失调的线粒体以维持线粒体稳态。研究发现，线粒体自噬相关蛋白（PINK1、Parkin等）的表达在糖尿病前期患者的组织中增加[28]。而随着糖尿病的发展，线粒体特异性自噬在许多组织和器官（如胰腺、脂肪、骨骼肌）中受到抑制[29]，这可能与腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）和沉默调节蛋白1（SIRT1）激活的减少有关[30]。线粒体并非静止的细胞器，其以动态网络状结构存在，为适应机体的能量需求不断分裂、融合，调节自身功能。线粒体融合使代谢物能够在相邻的线粒体之间快速交换，从而给受损的线粒体补充营养物质并改善其功能。线粒体外膜的融合由线粒体融合蛋白（MFN）1和MFN2介导，而内膜的融合通过视神经萎缩蛋白1（OPA1）进行。线粒体分裂是细胞生长的必要条件，以便为细胞提供足够数量的线粒体，该过程主要由动力蛋白相关蛋白1（DRP1）和裂变蛋白1（FIS1）介导[31]。细胞中胰岛素信号传导的改变可能导致负责线粒体融合的蛋白质的水平和线粒体网络结构的变化。研究发现，糖尿病模型动物许多组织中线粒体融合功能减弱，分裂能力增强，表现为融合相关蛋白（MFN2、OPA1）表达显著降低而分裂相关蛋白（DRP1、FIS1）表达增加[32-33]。3靶向线粒体治疗糖尿病的策略综上所述，糖尿病发生发展与线粒体的结构和功能异常密切相关。靶向线粒体可以在不同方面、不同组织中治疗胰岛素抵抗并最终改善糖尿病的代谢紊乱，为糖尿病药物的开发提供了新的思路。以下总结了一些针对线粒体治疗糖尿病的策略及相关药物研究情况（见图1）。3.1线粒体靶向抗氧化剂线粒体功能障碍和ROS的过量产生在糖尿病的发生和进展中发挥着重要作用。因此，以抗氧化剂靶向线粒体的治疗策略已成为减轻氧化应激和恢复线粒体功能的潜在干预措施。MitoQ和SkQ1是已经被报道的两种靶向线粒体的抗氧化剂，可在线粒体内特异性积累并中和ROS，防止氧化损伤，从而维持线粒体健康状态，增强机体代谢功能。在2型糖尿病的模型动物中，MitoQ和SkQ1已被证明能够有效减少氧化应激、改善线粒体功能和增强胰岛素敏感性[33-34]。这些发现凸显了线粒体靶向抗氧化剂作为糖尿病的新型治疗方法的潜力。3.2刺激线粒体生物发生线粒体生物发生是细胞内产生新线粒体的过程，在维持线粒体功能和能量代谢中发挥着关键作用。线粒体生物发生的关键调节因子是PGC-1α，它的激活或表达增加可以刺激新线粒体的生成。白藜芦醇是一种在葡萄和浆果等食物中发现的化合物，可与SIRT1相互作用激活PGC-1α。在糖尿病模型动物中进行的研究表明，白藜芦醇可增强线粒体生物发生、减少氧化应激并提高胰岛素敏感性[35]。此外，运动也是诱导线粒体生物发生的有效刺激。研究表明运动可以促进线粒体含量增加，并改善线粒体的氧化磷酸化能力[36]。运动期间的肌肉收缩会导致钙离子、一氧化氮、ROS和单磷酸腺苷（AMP）/ADP增加，其作为应激信号，进一步激活许多激酶和信号转导通路（其中包括AMPK和钙离子信号通路），从而上调PGC-1α，促进线粒体的生物发生[37]。AICAR是公认的AMPK激活剂，也被认为是一种运动模拟剂。研究表明给予AICAR可通过激活AMPK通路促进线粒体生物发生，增强线粒体功能，从而改善胰岛素抵抗并增强代谢功能[38]。运动是最好的治疗方式，尤其是针对那些因不良生活习惯导致2型糖尿病的患者。但对于那些运动不便的患者，类似AICAR的运动模拟剂或可成为一种有效的治疗策略。3.3调控线粒体动力学线粒体动力学，包括融合、分裂和线粒体自噬，在维持线粒体健康和功能中发挥着至关重要的作用。线粒体融合允许相邻线粒体内容物交换和受损成分的重新分配，从而维持线粒体健康状态。增强线粒体融合已被提出可作为减轻糖尿病线粒体功能障碍的策略。芍药醇是一种从白芍药根中提取的生物活性化合物，被证明是一种新型线粒体融合促进剂，可以与酪蛋白激酶Ⅱ亚基α（CK2α）相互作用并恢复其激酶活性，随后促进Janus激酶（JAK2）/信号转导及转录激活因子3（STAT3）通路磷酸化并提高OPA1的转录水平，促进线粒体的融合，预防糖尿病心肌病[39]。线粒体通过分裂形成两个新的更小的线粒体，过度分裂会导致线粒体断裂和功能受损。通过靶向分裂调节因子抑制线粒体分裂被发现有改善线粒体动力学和胰岛素抵抗的效果[40]。DRP1是线粒体分裂的关键参与者，Midiv-1可以通过抑制DRP1，减少线粒体分裂并促进线粒体融合，从而改善线粒体功能，减少氧化应激，提高糖尿病模型动物的胰岛素敏感性[41]。线粒体自噬选择性降解受损或功能失调的线粒体，自噬受损与糖尿病中的线粒体功能障碍有关，增强线粒体自噬可以改善糖尿病患者的线粒体功能。尿石素A是鞣花酸经肠道微生物分解代谢后的主要产物，在细胞和动物模型中，被证明可以增强线粒体自噬，促进线粒体生物发生，并改善线粒体功能和胰岛素抵抗[42]。靶向线粒体动力学，增强融合、抑制过度裂变和促进线粒体自噬为改善糖尿病患者的线粒体功能和代谢紊乱提供了新思路。3.4线粒体解偶联剂线粒体解偶联剂可以打破氧化磷酸化过程中氧化和磷酸化的偶联，从而将用于合成ATP的能力以热能形式释放。因此，解偶联剂可以加速脂质的消耗，是对抗异位脂质蓄积的有效策略。2，4-二硝基苯酚（DNP）作为一种众所周知的解偶联剂，曾被批准在临床上治疗肥胖，但因其严重不良反应而被撤市。Jiang等[43]筛选得到化合物6j（10），其可激活丙酮酸脱氢酶（PDH），同时将呼吸链电子传递与氧化磷酸化解偶联，优先诱导葡萄糖氧化，降低高脂饮食（HFD）小鼠和db/db小鼠的血糖水平，改善胰岛素抵抗。此外，氯硝柳胺（11）已用于驱虫超过50年，最近被发现可作为解偶联剂改善2型糖尿病小鼠症状，与细胞能荷的改变、AMPK的激活以及肝脏甘油二酯（DAG）含量降低有关[44]。解偶联剂是改善肥胖相关糖尿病症状的重要策略之一，但需要有效调控解偶联的强度，以避免不良反应，提高治疗安全性。3.5线粒体功能抑制剂虽然许多证据表明线粒体功能障碍与2型糖尿病的胰岛素抵抗有关，但之间的因果关系仍然没有定论。有趣的是，线粒体功能抑制剂被发现具有改善胰岛素抵抗的潜力，这可能与“线粒体过热”（胰岛素抵抗机制之一）有关[45]。线粒体过热是指在底物供应过剩条件下（例如高脂肥胖），胰岛素敏感细胞无视能量需求，产生大量额外的ATP，这些ATP通过抑制AMPK通路，诱导高胰岛素血症，抑制线粒体生物发生和自噬，造成线粒体功能障碍，最终导致全身胰岛素抵抗[46]。线粒体功能抑制剂暂时且适度地抑制ATP的产生，从而激活AMPK通路，纠正线粒体过热，改善胰岛素抵抗。呼吸链被认为是线粒体功能抑制剂的主要靶点。研究发现，小檗碱（12）、噻唑烷二酮类和二甲双胍通过抑制呼吸链复合物Ⅰ[47-49]，而白藜芦醇和槲皮素通过抑制ATP合酶[50]，抑制线粒体氧化磷酸化功能，诱导升高AMP/ATP比率，激活AMPK通路，改善糖脂代谢。此外，于2020年在日本获批用于治疗2型糖尿病的imeglimin（13）可直接作用于线粒体电子传递链（ETC），通过抑制复合物I（NADH脱氢酶）的过度活性，减少ROS生成，同时优化三羧酸循环效率，减轻因能量代谢失衡导致的细胞功能障碍[51]。对于营养过剩导致的伴有肥胖的糖尿病，这种通过抑制线粒体功能来减少ATP产生以激活AMPK通路，从而纠正线粒体过热，提高胰岛素敏感性的方式可能更为有效，这或许是二甲双胍治疗糖尿病的重要机制之一。3.6干预线粒体与相关细胞器的相互作用此外，除了通过直接靶向线粒体治疗糖尿病，一些研究还发现，线粒体与其相关细胞器之间的相互作用也可间接调控代谢，具有成为药物靶标的潜质。线粒体是高度活跃的细胞器且与其他膜室保持动态接触。线粒体通过建立物理接触与脂滴（LD）、肌浆网（SR）、内质网（ER）等进行交流[52]。研究人员在营养剥夺的细胞模型中发现，线粒体与脂滴的相互作用有利于脂肪酸的β氧化，以及保护线粒体功能[53]。而线粒体与肌浆网相互作用的增强被发现与线粒体融合及脂肪酸氧化增加有关，相反当线粒体与肌浆网相互作用减弱时线粒体裂变增加，糖酵解活性升高[54]。线粒体和内质网的功能和应激信号紧密相关，尤其是在代谢方面。内质网应激导致线粒体结构和功能改变，以及葡萄糖/脂质稳态受损[55]。线粒体正常功能的破坏会导致内质网应激激活，从而诱导异常的胰岛素信号传导[56]。作为细胞的动力源和建造工厂，线粒体和内质网不仅在功能上而且在结构上也相互联系。内质网膜和线粒体之间的物理接触称为线粒体相关膜（MAM）。MAM允许不同离子和代谢物的交换，并在调节线粒体动力学/生物能量学、钙稳态、脂质代谢、线粒体自噬和细胞凋亡中发挥重要作用[57]。MAM有望成为一个重要枢纽，胰岛素和营养信号在此处受到严格调节，以确保代谢稳态。然而，这两种细胞器的沟通不畅与代谢疾病发生之间的确切关系仍有待阐明。4结语与展望线粒体作为细胞能量代谢的核心，与糖尿病的发生发展密切相关，然而至今仍然无法解释线粒体功能障碍与胰岛素抵抗之间的因果关系。许多糖尿病患者和模型动物中都可发现在质量调控、 ATP 合成、 ROS 水平等层面表现出线粒体功能损伤。作用于相关靶点的药物可以有效改善上述指标，提高线粒体功能，并纠正代谢紊乱。有趣的是，不仅线粒体功能障碍会造成代谢紊乱，营养过剩条件下，线粒体的过度活跃也会导致胰岛素抵抗，即线粒体过热现象。而小檗碱、二甲双胍等线粒体抑制剂可以通过减少线粒体 ATP 生成以激活 AMPK 通路，改善代谢紊乱，纠正过热现象，可能是这类药物发挥胰岛素增敏作用的机制之一。目前已有多种药物及活性成分在其研究过程中被发现可通过调控线粒体功能改善糖脂代谢，从而发挥糖尿病治疗作用或具有治疗潜力，对此进行了归纳整理（见表1）。然而，大多数在研活性成分的临床转化仍然面临一些挑战：线粒体调控机制复杂精密，难以确定线粒体损伤的主要指标，药物干预的靶点与病因不一致时反而可能加剧线粒体负担；还需要确定线粒体引起代谢紊乱的原因，是线粒体功能障碍还是营养过剩所致的线粒体过热。此外，线粒体作为高度活跃的动态细胞器与其他膜室有着密切的接触和信号传递，线粒体相关膜结构在调节线粒体动力学以及代谢信号上发挥重要作用，也是靶向线粒体治疗糖尿病策略不可忽视的重要方向。参考文献：[1] Sun H, Saeedi P, Karuranga S, et al. 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临床研究

2025-04-28

·药学进展

独家原创 | 王涛副研究员：靶向线粒体的糖尿病干预策略及相关药物研究进展

“点击蓝字关注我们王涛中国药科大学副研究员，硕士生导师，博士，美国贝勒医学院（Baylor College of Medicine）访问学者。中国药学会应用药理专委会委员，江苏省研究型医院学会脂肪肝多学科防治专委会副主任委员，江苏省毒理学会药物安全与临床毒理专委会委员，《中草药》杂志首届青年编委。主要从事代谢性疾病（糖尿病、脂肪肝）药理研究和新药药理毒理评价，基于外周组织线粒体功能和代谢灵活性调节，研究代谢性疾病的病因学机制，探讨相关药物机制和干预策略，为代谢性疾病的早期治愈和病程阻断提供科学依据。主持国家自然科学基金青年项目1项，江苏省产学研合作1项，南京市产学研合作后补助项目1项。作为课题骨干参与国家自然科学基金重大国际合作研究项目1项，科技部“863计划”1项，国家自然科学基金项目4项，科技部重大新药创制中药肝毒性早期发现关键技术、国家中医药管理局中医药行业专项、重大新药创制筛选平台、科技部“十五”攻关项目、国家科技支撑计划等10余项省部级纵向课题。在国内外核心刊物发表研究论文30余篇，以第一或通信作者发表SCI论文14篇，授权专利4项。获教育部科学技术进步奖二等奖（2014，8/9），新疆维吾尔自治区科技进步奖三等奖（2014，6/12）。靶向线粒体的糖尿病干预策略及相关药物研究进展 PPS 徐一凡，张雨建，郑嘉溢，王涛*（中国药科大学多靶标天然药物全国重点实验室，江苏南京210009）[摘要]线粒体是葡萄糖、脂肪酸和氨基酸三大物质代谢的共同场所，其结构异常及功能障碍与系统性代谢紊乱可互为因果、互相促进，在胰岛素抵抗与糖尿病发生发展中发挥重要作用。已阐明的病理机制为糖尿病的对因干预和药物研发提供了潜在靶点和新方向。抑制线粒体氧化损伤、刺激线粒体生物发生、调控线粒体动力学、解偶联氧化磷酸化过程，甚至适度抑制线粒体功能均表现出改善代谢紊乱的作用。综述了以线粒体为靶点的糖尿病干预策略及相关药物的研究进展。1引言糖尿病在世界范围内广泛流行，国际糖尿病联合会（IDF）的最新报告显示，2021年全球成人糖尿病患者人数为5.37亿（10.5%），预计到2030年，这一数字将上升到6.43亿[1]。线粒体作为细胞能量代谢的核心参与者，通过氧化磷酸化以三磷酸腺苷（ATP）的形式产生大部分能量供细胞使用。此外，线粒体也与氧化还原平衡、钙离子稳态、细胞死亡等生物过程息息相关[2]。线粒体复杂多样的功能使其涉及多种疾病的发生发展，尤其是糖尿病这种最常见的代谢疾病，许多证据表明线粒体结构异常和功能障碍在糖尿病发病机制和进展中发挥关键作用[3-4]。从线粒体含量降低、线粒体生物发生受损、线粒体动力学紊乱，到线粒体功能障碍导致的脂质积累和活性氧（ROS）产生增加[5]，都进一步损害了胰岛素敏感性和能量代谢。本文探讨了线粒体与糖尿病之间的关系，总结了靶向线粒体改善糖尿病的治疗策略，并介绍相关药物的研究进展，以期为糖尿病的预防和治疗提供新思路。2线粒体与糖尿病的关系2.1糖尿病分型糖尿病是一种复杂的代谢性疾病，主要特征是慢性高血糖，主要分为1型和2型糖尿病。1型糖尿病的特点是胰腺中产生胰岛素的β细胞受到自身免疫性破坏，导致胰岛素分泌受损[6]。2型糖尿病更加普遍，其主要特征是胰岛素抵抗，即肝脏、肌肉等靶器官对胰岛素的响应减弱。糖尿病患者中90%是2型糖尿病，不健康的饮食和久坐不动的生活方式是其全球范围流行的主要驱动因素[7]。2.2线粒体结构、功能和调控线粒体是一种半自主细胞器，拥有独立于细胞核的遗传物质——线粒体DNA（mtDNA），主要用于编码呼吸链复合体相关的13种蛋白质、22个tRNA和2个rRNA[8]。氧化磷酸化（OXPHOS）是线粒体最主要的功能，呼吸链氧化糖酵解和三羧酸循环过程中产生的还原当量，同时产生的电化学质子梯度将二磷酸腺苷（ADP）磷酸化生成ATP，以供机体能量使用。然而呼吸链的氧气利用似乎并不完美，其中0.4%~4%的氧气并未完全被还原为水并导致线粒体活性氧（mROS）的产生[9]。mROS的产生和mtDNA突变均可能造成线粒体功能损伤。为此，线粒体已经进化出多种质量调控系统，以确保存在必要数量的功能性线粒体来满足细胞的需求。线粒体质量控制主要包括两种相反的调节方式，即线粒体通过自噬清除受损部分[10]，以及通过生物发生产生新的健康线粒体替换受损线粒体[11]。此外线粒体还可通过维持分裂与融合的微妙平衡，响应机体能量需求。当机体缺乏能量时，线粒体会倾向于融合，增强氧化磷酸化能力，产生更多的ATP；而当出现有害因素损伤时，线粒体更多表现为分裂，以清除损伤的线粒体[12]。2.3mtDNA作为糖尿病炎症的生物标志物mtDNA的缺失会影响呼吸链复合体的功能，mtDNA拷贝数与线粒体功能及质量呈正相关[13]。特定mtDNA突变导致胰岛β细胞功能障碍，胰岛素分泌受损[14]。此外，mtDNA是线粒体损伤相关分子模式（DAMP）的一种，释放进入血液循环后可能引起全身炎症反应。糖尿病患者血浆游离mtDNA水平升高并诱导巨噬细胞中黑色素瘤缺乏因子2（AIM2）炎症小体依赖的半胱天冬酶-1（Caspase-1）激活以及白介素（IL）-1β和IL-18的分泌[15]。因此血浆mtDNA拷贝数升高与糖尿病炎症反应密切相关，血浆mtDNA拷贝数可能是预测胰岛素抵抗和糖尿病的有效生物标志物[16-17]。2.4糖尿病伴随线粒体功能障碍线粒体功能对于胰岛β细胞和胰岛素敏感组织（肝脏、肌肉、脂肪）的正常运作至关重要。胰岛β细胞具有独特的代谢特征，由葡萄糖刺激的胰岛素分泌作用很大程度上依赖于线粒体功能。多项证据表明线粒体功能障碍会导致胰岛β细胞衰竭[18]。在糖尿病患者的β细胞中可观察到线粒体呼吸减少、氧化磷酸化受损以及ATP合成减少[19]。胰岛素抵抗是2型糖尿病的主要特征，且被发现与线粒体功能障碍密切相关[20]。骨骼肌是胰岛素刺激葡萄糖消耗的主要部位，也是胰岛素抵抗的最早部位之一。在糖尿病状态下，骨骼肌线粒体含量、氧化磷酸化水平和ATP产量均明显降低[21]。此外，线粒体功能障碍产生的过量mROS也会通过激活丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）损害骨骼肌胰岛素信号传导[例如抑制胰岛素受体底物1（IRS1）/蛋白激酶（Akt）/葡萄糖转运蛋白4（GLUT4）信号通路]，抑制葡萄糖摄取[22]。肝脏在葡萄糖和脂质代谢中发挥核心作用，肝脏胰岛素抵抗与肝脂质含量密切相关，脂质过氧化会引起肝脏线粒体的氧化应激并引发一系列炎症反应[23]。肝脏线粒体功能受损会增加肝细胞中脂质的积累，使游离脂肪酸（FFA）和mROS产生增加，最终导致肝脏的胰岛素抵抗[24]。脂肪组织不仅是重要的能量储库，脂肪组织中的线粒体功能障碍也会导致mROS的过度产生，干扰胰岛素信号传导。糖尿病患者和模型动物均表现出脂肪组织的线粒体功能受损[25]。脂肪组织胰岛素抵抗时脂肪分解增多，FFA的释放增加，FFA从脂肪细胞转移到骨骼肌和肝脏以形成异位脂肪沉积，加剧全身胰岛素抵抗[26]。2.5糖尿病中的线粒体质量调控受损线粒体生物发生和自噬是调控细胞线粒体结构和数量、维持线粒体稳态的主要方式。线粒体生物发生的主要调节因子是过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活因子-1α（PGC-1α）。糖尿病患者和模型动物的许多组织器官中可见PGC-1α蛋白和mRNA表达水平的降低[27]。线粒体自噬选择性破坏不必要或功能失调的线粒体以维持线粒体稳态。研究发现，线粒体自噬相关蛋白（PINK1、Parkin等）的表达在糖尿病前期患者的组织中增加[28]。而随着糖尿病的发展，线粒体特异性自噬在许多组织和器官（如胰腺、脂肪、骨骼肌）中受到抑制[29]，这可能与腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）和沉默调节蛋白1（SIRT1）激活的减少有关[30]。线粒体并非静止的细胞器，其以动态网络状结构存在，为适应机体的能量需求不断分裂、融合，调节自身功能。线粒体融合使代谢物能够在相邻的线粒体之间快速交换，从而给受损的线粒体补充营养物质并改善其功能。线粒体外膜的融合由线粒体融合蛋白（MFN）1和MFN2介导，而内膜的融合通过视神经萎缩蛋白1（OPA1）进行。线粒体分裂是细胞生长的必要条件，以便为细胞提供足够数量的线粒体，该过程主要由动力蛋白相关蛋白1（DRP1）和裂变蛋白1（FIS1）介导[31]。细胞中胰岛素信号传导的改变可能导致负责线粒体融合的蛋白质的水平和线粒体网络结构的变化。研究发现，糖尿病模型动物许多组织中线粒体融合功能减弱，分裂能力增强，表现为融合相关蛋白（MFN2、OPA1）表达显著降低而分裂相关蛋白（DRP1、FIS1）表达增加[32-33]。3靶向线粒体治疗糖尿病的策略综上所述，糖尿病发生发展与线粒体的结构和功能异常密切相关。靶向线粒体可以在不同方面、不同组织中治疗胰岛素抵抗并最终改善糖尿病的代谢紊乱，为糖尿病药物的开发提供了新的思路。以下总结了一些针对线粒体治疗糖尿病的策略及相关药物研究情况（见图1）。3.1线粒体靶向抗氧化剂线粒体功能障碍和ROS的过量产生在糖尿病的发生和进展中发挥着重要作用。因此，以抗氧化剂靶向线粒体的治疗策略已成为减轻氧化应激和恢复线粒体功能的潜在干预措施。MitoQ和SkQ1是已经被报道的两种靶向线粒体的抗氧化剂，可在线粒体内特异性积累并中和ROS，防止氧化损伤，从而维持线粒体健康状态，增强机体代谢功能。在2型糖尿病的模型动物中，MitoQ和SkQ1已被证明能够有效减少氧化应激、改善线粒体功能和增强胰岛素敏感性[33-34]。这些发现凸显了线粒体靶向抗氧化剂作为糖尿病的新型治疗方法的潜力。3.2刺激线粒体生物发生线粒体生物发生是细胞内产生新线粒体的过程，在维持线粒体功能和能量代谢中发挥着关键作用。线粒体生物发生的关键调节因子是PGC-1α，它的激活或表达增加可以刺激新线粒体的生成。白藜芦醇是一种在葡萄和浆果等食物中发现的化合物，可与SIRT1相互作用激活PGC-1α。在糖尿病模型动物中进行的研究表明，白藜芦醇可增强线粒体生物发生、减少氧化应激并提高胰岛素敏感性[35]。此外，运动也是诱导线粒体生物发生的有效刺激。研究表明运动可以促进线粒体含量增加，并改善线粒体的氧化磷酸化能力[36]。运动期间的肌肉收缩会导致钙离子、一氧化氮、ROS和单磷酸腺苷（AMP）/ADP增加，其作为应激信号，进一步激活许多激酶和信号转导通路（其中包括AMPK和钙离子信号通路），从而上调PGC-1α，促进线粒体的生物发生[37]。AICAR是公认的AMPK激活剂，也被认为是一种运动模拟剂。研究表明给予AICAR可通过激活AMPK通路促进线粒体生物发生，增强线粒体功能，从而改善胰岛素抵抗并增强代谢功能[38]。运动是最好的治疗方式，尤其是针对那些因不良生活习惯导致2型糖尿病的患者。但对于那些运动不便的患者，类似AICAR的运动模拟剂或可成为一种有效的治疗策略。3.3调控线粒体动力学线粒体动力学，包括融合、分裂和线粒体自噬，在维持线粒体健康和功能中发挥着至关重要的作用。线粒体融合允许相邻线粒体内容物交换和受损成分的重新分配，从而维持线粒体健康状态。增强线粒体融合已被提出可作为减轻糖尿病线粒体功能障碍的策略。芍药醇是一种从白芍药根中提取的生物活性化合物，被证明是一种新型线粒体融合促进剂，可以与酪蛋白激酶Ⅱ亚基α（CK2α）相互作用并恢复其激酶活性，随后促进Janus激酶（JAK2）/信号转导及转录激活因子3（STAT3）通路磷酸化并提高OPA1的转录水平，促进线粒体的融合，预防糖尿病心肌病[39]。线粒体通过分裂形成两个新的更小的线粒体，过度分裂会导致线粒体断裂和功能受损。通过靶向分裂调节因子抑制线粒体分裂被发现有改善线粒体动力学和胰岛素抵抗的效果[40]。DRP1是线粒体分裂的关键参与者，Midiv-1可以通过抑制DRP1，减少线粒体分裂并促进线粒体融合，从而改善线粒体功能，减少氧化应激，提高糖尿病模型动物的胰岛素敏感性[41]。线粒体自噬选择性降解受损或功能失调的线粒体，自噬受损与糖尿病中的线粒体功能障碍有关，增强线粒体自噬可以改善糖尿病患者的线粒体功能。尿石素A是鞣花酸经肠道微生物分解代谢后的主要产物，在细胞和动物模型中，被证明可以增强线粒体自噬，促进线粒体生物发生，并改善线粒体功能和胰岛素抵抗[42]。靶向线粒体动力学，增强融合、抑制过度裂变和促进线粒体自噬为改善糖尿病患者的线粒体功能和代谢紊乱提供了新思路。3.4线粒体解偶联剂线粒体解偶联剂可以打破氧化磷酸化过程中氧化和磷酸化的偶联，从而将用于合成ATP的能力以热能形式释放。因此，解偶联剂可以加速脂质的消耗，是对抗异位脂质蓄积的有效策略。2，4-二硝基苯酚（DNP）作为一种众所周知的解偶联剂，曾被批准在临床上治疗肥胖，但因其严重不良反应而被撤市。Jiang等[43]筛选得到化合物6j（10），其可激活丙酮酸脱氢酶（PDH），同时将呼吸链电子传递与氧化磷酸化解偶联，优先诱导葡萄糖氧化，降低高脂饮食（HFD）小鼠和db/db小鼠的血糖水平，改善胰岛素抵抗。此外，氯硝柳胺（11）已用于驱虫超过50年，最近被发现可作为解偶联剂改善2型糖尿病小鼠症状，与细胞能荷的改变、AMPK的激活以及肝脏甘油二酯（DAG）含量降低有关[44]。解偶联剂是改善肥胖相关糖尿病症状的重要策略之一，但需要有效调控解偶联的强度，以避免不良反应，提高治疗安全性。3.5线粒体功能抑制剂虽然许多证据表明线粒体功能障碍与2型糖尿病的胰岛素抵抗有关，但之间的因果关系仍然没有定论。有趣的是，线粒体功能抑制剂被发现具有改善胰岛素抵抗的潜力，这可能与“线粒体过热”（胰岛素抵抗机制之一）有关[45]。线粒体过热是指在底物供应过剩条件下（例如高脂肥胖），胰岛素敏感细胞无视能量需求，产生大量额外的ATP，这些ATP通过抑制AMPK通路，诱导高胰岛素血症，抑制线粒体生物发生和自噬，造成线粒体功能障碍，最终导致全身胰岛素抵抗[46]。线粒体功能抑制剂暂时且适度地抑制ATP的产生，从而激活AMPK通路，纠正线粒体过热，改善胰岛素抵抗。呼吸链被认为是线粒体功能抑制剂的主要靶点。研究发现，小檗碱（12）、噻唑烷二酮类和二甲双胍通过抑制呼吸链复合物Ⅰ[47-49]，而白藜芦醇和槲皮素通过抑制ATP合酶[50]，抑制线粒体氧化磷酸化功能，诱导升高AMP/ATP比率，激活AMPK通路，改善糖脂代谢。此外，于2020年在日本获批用于治疗2型糖尿病的imeglimin（13）可直接作用于线粒体电子传递链（ETC），通过抑制复合物I（NADH脱氢酶）的过度活性，减少ROS生成，同时优化三羧酸循环效率，减轻因能量代谢失衡导致的细胞功能障碍[51]。对于营养过剩导致的伴有肥胖的糖尿病，这种通过抑制线粒体功能来减少ATP产生以激活AMPK通路，从而纠正线粒体过热，提高胰岛素敏感性的方式可能更为有效，这或许是二甲双胍治疗糖尿病的重要机制之一。3.6干预线粒体与相关细胞器的相互作用此外，除了通过直接靶向线粒体治疗糖尿病，一些研究还发现，线粒体与其相关细胞器之间的相互作用也可间接调控代谢，具有成为药物靶标的潜质。线粒体是高度活跃的细胞器且与其他膜室保持动态接触。线粒体通过建立物理接触与脂滴（LD）、肌浆网（SR）、内质网（ER）等进行交流[52]。研究人员在营养剥夺的细胞模型中发现，线粒体与脂滴的相互作用有利于脂肪酸的β氧化，以及保护线粒体功能[53]。而线粒体与肌浆网相互作用的增强被发现与线粒体融合及脂肪酸氧化增加有关，相反当线粒体与肌浆网相互作用减弱时线粒体裂变增加，糖酵解活性升高[54]。线粒体和内质网的功能和应激信号紧密相关，尤其是在代谢方面。内质网应激导致线粒体结构和功能改变，以及葡萄糖/脂质稳态受损[55]。线粒体正常功能的破坏会导致内质网应激激活，从而诱导异常的胰岛素信号传导[56]。作为细胞的动力源和建造工厂，线粒体和内质网不仅在功能上而且在结构上也相互联系。内质网膜和线粒体之间的物理接触称为线粒体相关膜（MAM）。MAM允许不同离子和代谢物的交换，并在调节线粒体动力学/生物能量学、钙稳态、脂质代谢、线粒体自噬和细胞凋亡中发挥重要作用[57]。MAM有望成为一个重要枢纽，胰岛素和营养信号在此处受到严格调节，以确保代谢稳态。然而，这两种细胞器的沟通不畅与代谢疾病发生之间的确切关系仍有待阐明。4结语与展望线粒体作为细胞能量代谢的核心，与糖尿病的发生发展密切相关，然而至今仍然无法解释线粒体功能障碍与胰岛素抵抗之间的因果关系。许多糖尿病患者和模型动物中都可发现在质量调控、 ATP 合成、 ROS 水平等层面表现出线粒体功能损伤。作用于相关靶点的药物可以有效改善上述指标，提高线粒体功能，并纠正代谢紊乱。有趣的是，不仅线粒体功能障碍会造成代谢紊乱，营养过剩条件下，线粒体的过度活跃也会导致胰岛素抵抗，即线粒体过热现象。而小檗碱、二甲双胍等线粒体抑制剂可以通过减少线粒体 ATP 生成以激活 AMPK 通路，改善代谢紊乱，纠正过热现象，可能是这类药物发挥胰岛素增敏作用的机制之一。目前已有多种药物及活性成分在其研究过程中被发现可通过调控线粒体功能改善糖脂代谢，从而发挥糖尿病治疗作用或具有治疗潜力，对此进行了归纳整理（见表1）。然而，大多数在研活性成分的临床转化仍然面临一些挑战：线粒体调控机制复杂精密，难以确定线粒体损伤的主要指标，药物干预的靶点与病因不一致时反而可能加剧线粒体负担；还需要确定线粒体引起代谢紊乱的原因，是线粒体功能障碍还是营养过剩所致的线粒体过热。此外，线粒体作为高度活跃的动态细胞器与其他膜室有着密切的接触和信号传递，线粒体相关膜结构在调节线粒体动力学以及代谢信号上发挥重要作用，也是靶向线粒体治疗糖尿病策略不可忽视的重要方向。参考文献：[1] Sun H, Saeedi P, Karuranga S, et al. 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Adv Exp Med Biol, 2017, 997: 13-31.美编排版：何裕爽感谢您阅读《药学进展》微信平台原创好文，也欢迎各位读者转载、引用。本文选自《药学进展》2025年第 3 期。《药学进展》杂志由国家教育部主管、中国药科大学和中国药学会共同主办，中国科技核心期刊（中国科技论文统计源期刊）。刊物以反映药学科研领域的新方法、新成果、新进展、新趋势为宗旨，以综述、评述、行业发展报告为特色，以药学学科进展、技术进展、新药研发各环节技术信息为重点，是一本专注于医药科技前沿与产业动态的专业媒体。《药学进展》注重内容策划、加强组稿约稿、深度挖掘、分析药学信息资源、在药学学科进展、科研思路方法、靶点机制探讨、新药研发报告、临床用药分析、国际医药前沿等方面初具特色；特别是医药信息内容以科学前沿与国家战略需求相合，更加突出前瞻性、权威性、时效性、新颖性、系统性、实战性。根据最新统计数据，刊物篇均下载率连续三年蝉联我国医药期刊榜首，复合影响因子1.216，具有较高的影响力。《药学进展》编委会由国家重大专项化学药总师陈凯先院士担任主编，编委由新药研发技术链政府监管部门、高校科研院所、制药企业、临床医院、CRO、金融资本及知识产权相关机构近两百位极具影响力的专家组成。联系《药学进展》↓↓↓编辑部官网：pps.cpu.edu.cn；邮箱：yxjz@163.com；电话：025-83271227。欢迎投稿、订阅！往期推荐聚焦“兴药为民·2023生物医药创新融合发展大会”“兴药为民·2023生物医药创新融合发展大会”盛大启幕！院士专家齐聚杭城，绘就生物医药前沿赛道新蓝图“兴药强刊”青年学者论坛暨《药学进展》第二届青年编委会议成功召开“兴药为民·2023生物医药创新融合发展大会”路演专场圆满收官！校企合作新旅程已启航我知道你在看哟

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适应症	国家/地区	公司	日期
干眼症	俄罗斯	-	2012-07-01

未上市

10 条进展最快的记录,

后查看更多信息

适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
干眼综合征	临床3期	美国	Mitotech SA	2018-10-27
Leber氏遗传性视神经萎缩	临床2期	俄罗斯	Mitotech LLC	2018-12-31
失衡综合征	临床2期	美国	Mitotech SA	2014-04-01
干燥综合征性角膜结膜炎	临床2期	美国	Mitotech SA	2014-04-01
青光眼	临床1期	美国	Mitotech SA	2022-01-30
黄斑变性	临床1期	美国	Mitotech LLC	2018-12-07
葡萄膜炎	临床1期	美国	Mitotech LLC	2018-11-16
结核	临床前	中国	华中农业大学	2023-12-14
急性肾损伤	临床前	美国	Mitotech LLC	2018-11-20
Barth综合征	临床前	美国	Mitotech LLC	-

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临床结果

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


ARVO2022	N/A	Leber氏遗传性视神经萎缩 mitochondrial optic neuropathy \| LHON-related mutations in mtDNA	43	Visomitin (SkQ1 ophthalmic solution)	觸鹽鏇蓋築積艱齋蓋窪(鹹糧觸築網艱蓋醖鹹觸) = 鑰鹹獵鹹範鑰膚鬱願製齋壓願衊網築蓋廠餘願 (夢襯築淵膚獵夢願鹹願 )	积极	2022-05-01
NCT03764735 (VISTA-1, CTgov)	临床3期	干眼综合征	452	SkQ1 (Vehicle) (SkQ1 Vehicle)	襯廠壓鹽願鑰膚膚積襯(簾範淵憲簾蓋選糧齋廠) = 淵膚鏇鬱鹽鹹衊壓糧網築醖窪鹽膚醖鹹憲製襯 (膚觸鑰膚網淵鹹遞鬱淵, 0.773) 更多	-	2022-01-19
				Low Dose - SkQ1 (Low Dose - SkQ1)	襯廠壓鹽願鑰膚膚積襯(簾範淵憲簾蓋選糧齋廠) = 壓壓網築鏇鹽夢糧糧遞築醖窪鹽膚醖鹹憲製襯 (膚觸鑰膚網淵鹹遞鬱淵, 0.816) 更多
NCT04206020 (VISTA-2, CTgov)	临床3期	干眼综合征	610	SkQ1 Vehicle Solution	願餘襯蓋積夢壓網齋獵(簾廠艱築鹽夢築網繭選) = 醖窪觸膚鹽夢範製願齋製選獵夢醖構簾夢願憲 (齋廠齋願夢襯簾鏇簾夢, 1.36) 更多	-	2022-01-19
NCT04206020 (VISTA-2, NEWS) 人工标引	临床3期	干眼综合征	610	SkQ1	襯壓範鹽鬱淵艱觸窪鹹(艱鬱窪糧醖繭築觸膚鏇) = Showed a statistically significant clearance of central fluorescein staining 衊製壓鬱艱襯鑰網網遞 (簾製構遞願遞齋衊糧簾 ) 更多	积极	2021-02-24
				Vehicle
NCT02121301 (CTgov)	临床2期	干燥综合征性角膜结膜炎 \| 失衡综合征	91	Low Dose 0.155µg/mL SkQ1 ophthalmic solution (Low Dose SkQ1)	餘遞齋鏇築製簾齋顧衊(積鑰蓋鏇淵選觸網範選) = 鏇壓築選鑰鬱廠憲衊膚願淵顧製襯顧鹹繭顧範 (齋繭壓淵願積繭繭鹹顧, 0.675) 更多	-	2020-10-14
				High Dose 1.55µg/mL SkQ1 ophthalmic solution (High Dose SkQ1)	餘遞齋鏇築製簾齋顧衊(積鑰蓋鏇淵選觸網範選) = 淵繭築艱鹽廠鹹艱選顧願淵顧製襯顧鹹繭顧範 (齋繭壓淵願積繭繭鹹顧, 0.704) 更多