SSGJ-707

4月23日，康方生物宣布其全球首创的PD-1/VEGF双抗依沃西单抗（商品名：依达方®）在晚期鳞状非小细胞肺癌（sq-NSCLC）一线治疗的III期头对头临床试验（HARMONi-6）中取得显著阳性结果。这项研究以当前标准疗法替雷利珠单抗（百济神州PD-1单抗）联合化疗为对照组，结果显示依沃西联合化疗组的无进展生存期（PFS）在统计学和临床意义上均显著优于对照组，且安全性与现有方案相当。依沃西的双特异性抗体设计同时靶向PD-1和VEGF两大通路。PD-1抑制剂通过解除肿瘤对免疫系统的抑制，而VEGF抑制剂则通过抑制肿瘤血管生成，切断肿瘤的营养供应。传统上，这两种疗法需联合使用，但依沃西通过单一药物实现双重阻断，理论上可更高效地协同抗肿瘤。这种机制在HARMONi-6试验中得到了充分体现：在532例晚期鳞状NSCLC患者（含63%中央型鳞癌）中，依沃西组无论PD-L1表达水平如何，均显著延长PFS，且未增加严重出血风险。这突破了贝伐珠单抗（抗VEGF单抗）因出血风险无法用于鳞癌的限制，为这类患者提供了首个“免疫+抗血管”联合方案。依沃西多次在头对头试验中击败PD-1单抗。早在2024年，其单药一线治疗PD-L1阳性NSCLC的III期研究（HARMONi-2）便以风险比（HR）0.51（即疾病进展风险降低49%）显著优于帕博利珠单抗（K药），成为首个在头对头试验中击败“药王”的PD-1类药物。此次HARMONi-6研究则是第二次成功挑战PD-1疗法，且针对的是联合化疗场景。替雷利珠单抗联合化疗原本是sq-NSCLC的一线标准方案，其长期随访数据显示4年总生存率（OS）可达32.2%，但依沃西的PFS优势可能进一步拉大生存获益差距，这一结果直接挑战了现有治疗格局，有望推动依沃西成为新的标准疗法。依沃西的适应症布局也值得讨论一番。2024年5月，其首个适应症获批用于EGFR-TKI治疗失败的EGFR突变非鳞NSCLC，填补了耐药后治疗的空白。随后，通过HARMONi-2和HARMONi-6研究，其适应症迅速向一线扩展：单药覆盖PD-L1阳性患者，联合化疗覆盖PD-L1阴性或鳞癌患者。2025年CSCO指南已将其纳入EGFR耐药后治疗的Ⅰ级推荐，以及PD-L1阳性鳞癌/非鳞癌一线治疗的Ⅱ级推荐，形成“后线+一线”的全周期覆盖。这种多维布局不仅增强了临床实用性，也为其商业化提供了广阔空间。安全性方面，双抗药物常因毒性叠加引发担忧，但依沃西表现较为亮眼，HARMONi-6显示，其三级及以上出血事件发生率与替雷利珠单抗组相当，且未发现新的安全性信号。此前的HARMONi-2试验中，其不良反应谱与K药单药治疗相似，未因VEGF抑制导致高血压或蛋白尿等典型问题。这可能得益于双抗的精准设计：通过结构优化降低脱靶效应，同时平衡PD-1与VEGF的剂量比例，避免毒性叠加。这种安全性优势为其在联合治疗（如与化疗或ADC药物联用）中探索更高疗效提供了可能。市场竞争方面，依沃西作为全球首个获批的PD-1/VEGF双抗，在机制创新和临床验证上占据先机。其通过单药设计同时阻断PD-1免疫检查点和VEGF血管生成通路，解决了传统联合疗法需多药并用的问题，且安全性优于单抗联用方案。目前，全球仅依沃西单抗获批上市，另有19款同靶点药物处于临床阶段，其中普米斯的PM8002（PD-L1/VEGF双抗）和荣昌生物的RC148（PD-1/VEGF双抗）进展最快，分别处于III期和II期临床。康方凭借首个上市产品的先发优势，已在肺癌、胃癌等多个适应症布局，并通过医保准入迅速扩大市场份额。跨国药企正加速通过合作或收购抢占PD-1/VEGF双抗赛道。2024年11月，默沙东以总金额32.88亿美元引进礼新医药的LM-299（PD-1/VEGF双抗），BioNTech则以9.5亿美元收购普米斯，核心目标均为获取其PD-（L）1/VEGF双抗管线。这反映了国际药企对双抗潜力的认可，也间接验证了依沃西的临床价值，康方自身在2022年与Summit Therapeutics达成50亿美元的依沃西海外授权协议，覆盖欧美、中东等市场，进一步巩固其全球化地位。国内PD-1单抗市场已高度同质化，16款产品获批且超150家企业布局，但双抗领域尚处早期。目前国内在研PD-（L）1/VEGF双抗共17款，三生制药的SSGJ-707、君实生物的JS207等处于II期临床，天士力的B1962（PD-L1/VEGF双抗）则处于I期。康方通过“头对头”击败K药的临床数据（PFS风险比0.51）建立了疗效护城河，尤其在鳞状NSCLC等适应症上填补了贝伐珠单抗无法应用的空白。此外，其与ADC药物联用的探索可能进一步拓展治疗场景，形成差异化竞争力。依沃西已纳入2024年国家医保目录，患者自付成本大幅降低，但未来面临同类产品医保谈判的降价压力。2024年医保初审名单中另有3款双抗（包括罗氏的法瑞西单抗），若均通过谈判，市场竞争将加剧。产能方面，康方湾区科技园规划总产能超16万升，可支撑全球商业化需求，而部分国内竞品仍受限于生产规模。此外，依沃西的OS数据尚未成熟，若后续未能证明长期生存获益，可能影响医生处方偏好。PD-1单抗的专利到期将加速双抗替代。康方通过依沃西的“免疫+抗血管”机制，可能抢占PD-1联用方案的市场份额。而跨国药企如默沙东已启动TIGIT/PD-1双抗的III期头对头研究，试图通过新一代双抗延续竞争优势。长期来看，双抗与ADC、细胞疗法的联合应用或成为新竞争焦点，依沃西在此领域的早期布局（如与辉瑞合作）可能为其赢得更多主动权。依沃西通过双抗机制打破治疗瓶颈，以头对头试验颠覆现有标准，凭借安全性拓展联合潜力。不过，能否将这种优势转化为跨瘤种的普适性方案，并克服商业化与全球化挑战，将决定其能否真正重塑肿瘤免疫治疗格局。信息来源：［1］Kangfang Biotech.HARMONi-6 Phase III Trial of Ivonescimab (PD-1/VEGF Bispecific Antibody) Demonstrates Superior PFS in Advanced Squamous NSCLC.Press Release. April 23, 2024. ［2］Mullard A. Bispecific antibodies take on checkpoint inhibitor dominance in NSCLC.Nat Rev Drug Discov. 2025;24(3):167-169. doi:10.1038/d41573-025-00018-6 药事纵横投稿须知：稿费已上调，欢迎投稿

近日，三生制药自主研发的抗VEGF/PD-1双特异性抗体（研发代码：707）正式被国家药品监督管理局纳入突破性治疗品种，适应症为一线治疗PD-L1表达阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌。根据全球癌症统计数据，肺癌的发病率和死亡率均居于所有癌症之首，其中非小细胞肺癌约占全部肺癌的80%-85%。临床治疗中，抗PD-1/L1单药效果有限，抗PD-1/L1联合化疗的5年生存率也仅为17%-30%，且常伴随诸多化疗相关副作用。因此，寻找全新且更有效的治疗手段成为临床的迫切需求。707是三生制药基于CLF2专利平台开发的靶向VEGF/PD-1双特异性抗体，可同时抑制VEGF和PD-1双靶点。II期临床阶段性分析数据显示，707在非小细胞肺癌（NSCLC）患者的治疗上获得了优异的客观缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR），无论单药还是与化疗联用，均展示出显著的抗肿瘤活性和良好的安全性，具有best-in-class（同类最优）的潜力。除非小细胞肺癌外，三生制药还在推进707用于治疗结直肠癌、子宫内膜癌、卵巢癌等领域的临床研究。同时，707也获得了FDA的IND批准。此外，三生制药还通过对外合作进一步拓宽707的应用前景。2月，三生制药与百利天恒达成合作，共同推进707和BL-B01D1联合用药，在中国大陆地区用于实体瘤的治疗，探索双抗+双抗ADC在肿瘤治疗上的潜在价值。根据《突破性治疗药物审评工作程序（试行）》，国家药监局药品审评中心将对纳入突破性治疗品种的药品提供政策支持，优先配置资源进行沟通交流，加强指导并促进药物研发，加快药品的上市进程。一审| 黄佳二审| 李芳晨三审| 李静芝