Canakinumab

点击“蓝字”关注我们前言糖尿病和肝脏病是我国常见的慢性病，二者在发病机制、临床表现、诊疗靶点等多方面存在着相互作用或互为危险因素，共同管理有利于减轻疾病负担。为助力我国糖尿病肝脏病共管事业发展，本刊携手CHESS肝脏健康联盟共同推出“糖肝共管”文献月评专栏，每月分享有关于糖尿病合并肝脏病的疾病机制研究、诊疗进展等相关文献，并邀请国内相关领域的专家进行文献点评，希望为相关领域专家、研究人员及一线医务工作者开展科学研究和临床诊治提供一定的思路和帮助。本期“中国糖尿病肝脏病共管行动计划”文献月评将分享糖尿病及肝病相关的6篇临床研究文献。本期特邀点评专家：沈阳市第六人民医院王岩教授，昆明医科大学第一附属医院杨红菊教授，太原市第三人民医院郭瑛教授。王岩教授杨红菊教授郭瑛教授点评专家王岩教授沈阳市第六人民医院沈阳市第六人民医院科教科科长，主任医师，硕士研究生导师。担任中国研究型医院学会脂肪肝病专业委员会委员、中华中医药学会肝胆病分会第三届委员会常务委员、辽宁省中西医结合学会肝病专业委员会主任委员、辽宁省免疫学会感染免疫分会主任委员、辽宁省中医药学会肝病专业委员会 副主任委员。近三年主持或参与国家级课题7项；省级课题4项；市级课题及研究者发起课题多项。获辽宁省科技进步奖二等奖1项。012型糖尿病是未经治疗的慢性乙型肝炎合并肝脂肪变性患者出现显著肝纤维化的独立预测因素Type 2 Diabetes mellitus as an independent predictor of significant fibrosis in treatment-naïve chronic hepatitis B patients with concurrent hepatic steatosis.Li J, Xu L, Rui F, et al. Hepatology. 2025. doi: 10.1097/HEP.00000000000014422型糖尿病（T2DM）、脂肪性肝炎以及慢性乙型肝炎（CHB）常同时存在，但T2DM与肝脏组织学之间的关联尚未得到充分阐明。本研究旨在探究T2DM对经活检证实为脂肪性肝炎的CHB患者肝脏纤维化和炎症的存在及严重程度的影响。结果表明，在同时患有肝纤维化的CHB患者中，T2DM是与显著纤维化相关的独立因素，HBeAg+是与肝脏炎症相关的因素，BMI是与中度至重度脂肪变性相关的因素，这表明病毒控制和代谢控制在患有肝纤维化的CHB患者管理中都至关重要。研究从19个医疗中心（5个国家/地区）收集了1990年至2024年期间接受肝脏活检的脂肪性肝炎患者（CHB-HS）。通过年龄、性别、HBeAg和HBV DNA水平的倾向评分匹配（PSM），以1：3的比例平衡了患有和未患有T2DM脂肪性肝炎患者的背景风险。研究纳入了1019名CHB-HS患者（平均年龄40.3±10.4岁，75.4%为男性，10.5%患有T2DM）。在倾向评分匹配队列（106例T2DM患者，320例非T2DM患者）中，T2DM患者与非T2DM患者相比纤维化程度显著更高（≥2期）（62.3% vs. 42.2%，P<0.01），但肝炎炎症或中重度脂肪变性（均分级≥2级）情况则无显著差异。在多因素逻辑回归分析中，T2DM是与显著纤维化相关的独立因素（aOR：1.86，95%CI：1.15~3.01，P=0.01），但与代谢综合征的其他组成部分无关。同时，HBeAg+和体重指数（BMI）分别与显著的肝脏炎症和中重度脂肪变性相关，而非T2DM，这一结论在总pre-PSM队列中亦得到类似验证。点评代谢相关脂肪性肝病（MASLD）影响全球超过32%的人口。在CHB流行的亚洲地区，MASLD的患病率接近30%。MASLD作为最新术语更新时，明确将T2DM作为诊断核心之一，提示代谢因素在包括CHB在内的多种肝病中的重要性。CHB、肝脂肪变性和T2DM常常共存。然而，在CHB合并MASLD的患者中，T2DM与肝脏组织学的关联缺乏系统研究。本研究为代谢因素T2DM在CHB进展中的关键作用提供直接病理学证据。结果显示：在同时患有肝纤维化的CHB患者中，T2DM是与显著纤维化相关的独立因素，HBeAg+是与肝脏炎症相关的因素，BMI是与中度至重度脂肪变性相关的因素，这表明病毒控制和代谢控制在患有肝纤维化的CHB患者管理中都至关重要。综合管理CHB患者时要坚持代谢-病毒共管的核心原则，不仅需控制病毒复制和肝脏炎症，还应重视代谢疾病如T2DM的管理和体重控制，以减少肝纤维化进展及相关肝脏并发症的风险。对于慢性乙型肝炎合并肝脂肪变性和糖尿病的高危患者，应提高肝纤维化筛查频率，特别关注高龄、肝酶升高和血糖控制不佳的患者。基础筛查可通过非侵入性评分体系，如FIB-4或NFS，进行初步评估。对于FIB-4或NFS提示高风险的患者，建议进一步进行瞬时弹性成像（FibroScan）或磁共振弹性成像（MRE），以提高检测的敏感性。本研究的主要局限性有二方面：首先作为一项国际多中心的回顾性研究，研究中大多数患者为亚洲种族，且均为初治患者。由于这是一项针对真实世界患者的研究，不同中心和不同医生之间的肝活检适应症可能存在差异，这可能会引入偏倚。其次，未来需开展长期前瞻性研究，评估T2DM的血糖控制、糖尿病持续时间及治疗对肝纤维化进展和临床结局的影响。02不同类别的降糖药物对2型糖尿病合并MASLD患者肝脏相关事件风险的影响Effect of antidiabetic drug classes on the risk of liver-related events in individuals with T2D and MASLD. Shi Y, Kim SU, Yip TC,et al.Clin Gastroenterol Hepatol. 2025:S1542-3565（25）00464-1. doi: 10.1016/j.cgh.2025.06.001.研究对患有T2DM且伴有MASLD的患者使用包括吡格列酮、胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RAs）和钠-葡萄糖协同转运蛋白-2抑制剂（SGLT-2i）在内的各类T2DM药物进行了研究，并在一项回顾性队列研究中探讨了这些药物对肝脏相关事件（LREs）的长期风险以及肝脏硬度的影响。结果表明，在亚洲人群中，使用SGLT-2抑制剂的比例高于西方人群。对于患有T2DM和MASLD的患者而言，使用SGLT-2抑制剂可降低LREs的发生风险。2004年2月至2023年1月期间，研究在16家三级转诊中心招募了7867名患有T2DM且伴有MASLD的患者，记录了吡格列酮、GLP-1RAs和SGLT-2i的使用情况，并分析了这些降糖药物对发生新发LRE风险以及肝脏硬度的影响，随访时间中位数为5.1年。对于患有T2DM且伴有MASLD的患者，分别有1238人（15.7%）、863人（11.0%）和2386人（30.3%）被开具了吡格列酮、GLP-1RAs和SGLT-2i药物。从2010~2017年再到2017~2023年，GLP-1RAs和SGLT-2i的使用率显著增加，其中吡格列酮和SGLT-2i在亚洲国家的使用频率高于西方国家（吡格列酮：17.9% vs. 3.8%，SGLT-2i：34.4% vs. 7.3%；P<0.001）。经过倾向评分匹配后，在竞争风险模型中，在调整了潜在干扰因子后，SGLT-2i的使用与降低LREs（HR：0.23，95%CI：0.08~0.69，P=0.009）和肝脏硬度进展（HR：0.54，95%CI：0.35~0.86，P=0.008）风险有关。点评MASLD已成为全球最常见的慢性肝病，可导致肝纤维化、肝硬化和肝细胞癌（HCC）等LREs。约70%的T2DM患者合并MASLD，这类患者发生LREs的风险显著增高，造成了严重的疾病负荷和医疗负担。尽管吡格列酮、GLP-1RAs和SGLT-2i等抗高血糖药物在T2DM治疗中广泛应用，但其对MASLD患者肝脏结局的影响尚缺乏系统评估。来自16家三级医疗中心的研究团队通过大规模回顾性队列研究，首次全面比较了这三类药物对T2DM合并MASLD患者患者LREs风险和肝硬度进展的长期影响。SGLT-2抑制剂在亚洲人群中使用更普遍，且与T2DM合并MASLD患者的LREs风险和肝硬度进展降低显著相关。SGLT-2i使用者发生LREs的风险降低77%（SHR：0.23），肝硬度进展风险降低46%（HR：0.54）。吡格列酮和GLP-1RAs虽显示保护趋势，但未达统计学显著性。亚组分析显示SGLT-2i的保护作用在基线肝硬度≥8 kPa人群中更为显著。该研究首次证实SGLT-2i可显著改善T2DM合并MASLD患者的肝脏长期预后，为临床优先选择SGLT-2i治疗合并MASLD的T2DM患者提供了高级别证据。研究同时揭示了东西方用药差异，提示需考虑种族因素制定个体化治疗方案。本研究的主要局限性有四方面：1、回顾性研究的固有局限性：作为回顾性队列研究，无法完全避免混杂因素（如患者基线肝病严重程度、合并用药等）的影响，可能导致结果偏倚，未来需前瞻性研究验证。2、接受GLP-1RAs的个体数量少，现有随访时间和样本量可能难以证明其对LREs的益处。3、缺乏肝脏组织学的直接证据：仅约20%参与者进行肝活检且缺乏纵向配对数据，用肝脏硬度测量替代肝纤维化有局限性，而组织学改变是评估MASLD进展的金标准。4、研究人群以亚洲患者为主，西方患者样本较少，结果的普适性需进一步验证。点评专家杨红菊教授昆明医科大学第一附属医院昆明医科大学第一附属医院老年医学中心、老年消化科主任，博士研究生导师，教授。担任中华预防医学会老年病预防和控制委员会全国常委、全国疑难及重症肝病攻关协作组全国委员、中国老年学学会老年医学委员会全国委员、老龄健康专家委员会全国委员、云南省代谢相关性脂肪肝创新团队负责人、云南省医学会老年病分会主任委员、云南省医院协会老年病分会主任委员。获得云南省万人计划名医、云南省老年病领军人才、云南省医学学科带头人、云南省中青年科技带头人等荣誉，享受云南省政府特殊贡献津贴。担任《中国老年医学保健》编委。03在患有肥胖症、糖尿病前期或2型糖尿病的受试者中，循环单核细胞中的白细胞介素-1β可预测减重后脂肪肝疾病的改善情况Interleukin-1β in circulating mononuclear cells predicts steatotic liver disease improvement after weight loss in subjects with obesity and prediabetes or type 2 diabetes.Simeone PG, Costantino S, Liani R, et al. Cardiovasc Diabetol. 2025;24(1):247. doi: 10.1186/s12933-025-02706-8.MASLD是心血管疾病风险（CV）的重要因素。白细胞介素-1β（IL-1β）是一种参与肥胖相关炎症和T2DM发病机制的细胞因子，它会促进肝脏脂肪变性。Canakinumab单抗抗炎血栓治疗试验（CANTOS）表明，抑制IL-1β通路与高危患者心血管事件的减少有关。本研究旨在确定：1）利拉鲁肽或生活方式改变所带来的相同程度的体重减轻对患有糖尿病前期或早期T2DM的肥胖受试者MASLD程度以及外周血单核细胞中IL-1β表达的影响是否不同；2）基线IL-1β水平是否可以预测体重减轻的程度以及相关的代谢变化。研究选取32名患有糖尿病前期（n=16）或新诊断为T2DM（n=16）的肥胖患者，将其随机分为接受GLP1-RA利拉鲁肽治疗组或接受生活方式指导组，直至两组体重减轻程度相当。分别通过磁共振成像和实时聚合酶链反应法（PCR）评估内脏脂肪组织（VAT）以及外周血单个核细胞中IL-1β的基因表达情况。结果表明，对于患有肥胖症且初始存在葡萄糖代谢障碍的患者，成功减重与IL-1β水平降低以及MASLD指数降低均有关联。值得注意的是，IL-1β的基础水平能够预测MASLD的改善程度，且不受干预措施的影响。本研究可能为基线IL-1β水平作为药物反应生物标志物的专项研究奠定基础。在基线阶段，IL-1β与体重指数（BMI）、空腹血糖、糖化血红蛋白（HbA1c）、VAT、MASLD程度、血小板计数、趋化素（chemerin）以及白介素-1受体拮抗剂（IL1-RA）呈正相关。在两组中实现减重目标后，两组的IL-1β水平均显著降低（P=0.56），同时血糖控制、C反应蛋白（CRP）、体重指数（BMI）和MASLD也得到了相当程度的改善。此外，基线时的IL-1β水平独立预测了MASLD的降低程度（P=0.030），在最高三分位组中，中位降幅为-8.0（95%CI：-12.3~-4.8），而最低三分位组中的降幅为-23.0（95%CI：-39.5~-16.3）。点评本研究聚焦于肥胖伴糖尿病前期或新发T2DM患者，首次通过前瞻性随机对照试验，比较了GLP-1受体激动剂利拉鲁肽与生活方式干预实现等量减重（均为体重减少7%）对MASLD及炎症因子IL-1β的影响。最具创新性的是，作者不仅验证了减重可同步改善MASLD与降低外周单核细胞IL-1β水平，还发现基线IL-1β表达高低能够独立预测减重后MASLD的改善幅度，无论是药物还是生活方式干预均适用。这为炎症相关分子作为MASLD干预“反应预测标志物”提供了直接证据，填补了此前人群循证研究的空白。未来如能纳入更多受试者、多中心长期随访，并结合蛋白水平和多组学特征，IL-1β有望成为“糖肝”患者药物筛选和个体化管理的新型生物标志物。总体而言，本研究强调了肥胖及糖尿病人群中炎症调控的重要性，提出了IL-1β这一炎症因子在MASLD管理中的“诊断+预测”双重价值。对于“糖肝”高危人群，IL-1β有望成为筛查及疗效预判的重要补充工具，助力精准防治和慢病共管新模式的实践落地。041型糖尿病患者以及伴有代谢功能障碍的脂肪肝疾病患者中，动脉粥样硬化性心血管疾病的发病率和风险均有所上升Increased prevalence and risk of atherosclerotic cardiovascular disease in individuals with Type 1 diabetes and metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease. Mertens J, Weyler J, Dirinck E, et al. Cardiovasc Diabetol. 2025;24(1):230. doi: 10.1186/s12933-025-02764-y.本研究旨在探究1型糖尿病（T1DM）患者中，MASLD与动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）之间的关联。结果表明，对于T1DM患者而言，MASLD与ASCVD患病率增加以及致命性/非致命性ASCVD的计算风险增加均存在关联。研究对659名T1DM患者进行了连续筛查，通过腹部超声检查其肝脏脂肪沉积情况。通过电子病历确定是否存在大血管疾病，包括冠状动脉疾病（CAD）、外周动脉疾病（PAD）或缺血性中风（CVA，脑血管意外）。通过Steno1型风险引擎评估5年和10年致命/非致命ASCVD的风险。通过估算葡萄糖清除率（eGDR）评估胰岛素抵抗。MASLD的患病率为16.8%，与非MASLD患者相比，MASLD患者中ASCVD（18.9 vs. 6.8%，P<0.001）、CAD（9.9 vs. 4.7%，P=0.031）、PAD（9.0 vs. 2.2%，P<0.001）和CVA（6.3 vs. 1.1%，P=0.002）患病率更高。与非MASLD患者相比，MASLD 患者5年[7.8（2.1~14.4）vs. 4.8（1.6~12.0）%，P=0.034]和10年[15.0（4.1~26.8）vs. 9.4（3.1~22.5）%，P=0.035]患ASCVD风险更高。MASLD与ASCVD的患病情况相关（aOR：4.26，95%CI：1.79~10.11，P<0.001），且不受年龄、性别、糖尿病病程、吸烟、他汀类药物使用、低密度脂蛋白胆固醇、肾小球滤过率、蛋白尿和代谢综合征的影响。点评本研究亮点在于不仅通过腹部超声和多项非侵入性指标系统评估了MASLD患病率（16.8%），还首次在T1DM人群中证实：MASLD显著增加ASCVD及其各亚型（冠心病、外周动脉病、缺血性脑卒中）的患病率，且MASLD患者未来5年、10年致命/非致命ASCVD风险显著升高。值得强调的是，多因素回归分析表明MASLD与ASCVD的关联独立于传统心血管危险因素、代谢综合征和胰岛素抵抗，MASLD对ASCVD风险的预测优于代谢综合征（AIC模型判别力更强）。此研究的贡献在于：发现在T1DM患者中系统筛查MASLD并积极干预，或能实现更有效的心血管风险分层与管理。MASLD不仅是肝脏结局的独立风险标志，更可能成为ASCVD早筛与风险控制的新靶点。研究存在一定局限性：本研究为横断面设计，无法判定因果关系。此外，随访时间较短，未能捕捉心血管事件的长期动态。总体而言，本研究明确指出，MASLD已成为T1DM患者ASCVD风险的“新危象”，其独立风险作用不容忽视。建议内分泌、肝病及心血管团队联合开展MASLD筛查、风险评估及多学科干预，为T1DM患者带来更个体化的慢病共管方案，助力实现“糖肝共管”的精准医疗目标。点评专家郭瑛教授太原市第三人民医院太原市第三人民医院肝病五科主任，硕士研究生导师。担任山西省肝病重点专科负责人、中国民族医药学会传染病分会常务理事、中国医药教育协会肝病专业委员会委员、山西省医学会肝病专业委员会副主任委员、山西省医师协会肝病医师分会副会长、山西省中西医学会肝病专业委员会副主任委员。获得山西省百千方人才高端领军人才、三晋英才拔尖骨干人才荣誉称号。05脂肪性肝病对心房颤动患者糖尿病风险的影响：一项全国性人群研究Impact of steatotic liver diseases on diabetes mellitus risk in patients with atrial fibrillation: a nationwide population study. Ryu H, Lee SR, Choi EK, et al.Cardiovasc Diabetol. 2025;24(1):242. doi: 10.1186/s12933-025-02795-5.心房颤动（AF）常与糖尿病并存，若两者同时存在，则预后会更差。脂肪肝疾病（SLD）也可能导致糖尿病，但其在心房颤动患者中的影响尚不明确。研究旨在确定MASLD、伴有饮酒量增加的MASLD（MetALD）或酒精相关性肝病（ALD）是否会增加心房颤动患者的糖尿病风险。结果表明，对于AF患者，SLD会增加新发糖尿病的风险，尤其是在较年轻的患者中。针对患有SLD的AF患者实施预防糖尿病的管理策略，或许能够降低糖尿病风险及其对AF相关结果的潜在影响。研究从韩国国民健康保险服务数据库中选取了2010~2018年期间首次患上AF的非糖尿病患者。脂肪肝指数（FLI）低于30的患者被归类为非严重肝脏疾病组（non-SLD），而FLI≥30且至少存在一种心血管代谢风险因素的患者则根据每日饮酒量被分为MetALD、ALD或MASLD组。通过Cox回归模型估算糖尿病发病的风险比（HRs）在195 195名患者中（平均年龄64.4±13.0岁，57.5%为男性）；其中108 918人（55.8%）未患有SLD，71 795人（36.8%）患有MASLD，7644人（3.9%）患有MetALD，6838人（3.5%）患有ALD。平均随访时间为6.0±2.9年，期间有25 632人（13.0%）患上了糖尿病。与非SLD组组相比，MASLD、MetALD和ALD组新发糖尿病调整后风险比及其95%置信区间（CI）分别为：1.930（1.879~1.983）、1.789（1.682~1.904）、1.932（1.817~2.054）。在20-39岁年龄组中，调整后的风险比及其95%CI分别为：5.844（4.501~7.587）、5.354（3.681~7.787）、7.033（4.660~10.615）。点评心房颤动并发糖尿病在临床非常多见且预后差，本研究揭示房颤患者存在脂肪肝疾病增加了糖尿病的发生风险，年轻患者风险更高，所以对于大多数在心血管就诊的此类患者应尽早实施预防糖尿病的管理策略，将延缓或降低糖尿病发生风险，从而改善临床预后。06评估基层医疗机构中2型糖尿病患者代谢功能障碍相关脂肪性肝病的患病率和严重程度Evaluating the prevalence and severity of metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease in patients with type 2 diabetes mellitus in primary care.Balkhed W, Bergram M, Iredahl F, et al.  J Intern Med. 2025 Jun 16. doi: 10.1111/joim.20103随着肥胖症的流行，MASLD的发病率也有所上升，T2DM与MASLD进展有关。因此，许多指南都建议对患有T2DM的患者进行MASLD的筛查。大多数关于MASLD患者的研究都是在专科医疗机构进行的，本研究对来自基层医疗机构T2DM患者中MASLD的患病率和严重程度进行了调查。研究从基层医疗机构中前瞻性地纳入患有T2DM的患者，对其进行瞬时弹性成像检查（采用受控衰减参数）以及全身磁共振成像（MRI），以评估肝脏脂肪含量、心脏功能、肌肉成分以及体脂分布情况。结果表明，在患有T2DM的基层医疗患者中，59%的人存在MASLD，7%的人疑似存在晚期纤维化。肥胖是导致纤维性MASLD的重要预测因素。MASLD与左心室结构的改变以及异位脂肪沉积增加有关。在308名参与者中，59%患有MASLD，7%疑似晚期纤维化（瞬时弹性成像≥10 kPa），1.9%患有肝硬化。平均年龄为63.9±8.1岁，37%为女性，MASLD组和非MASLD组在性别方面无差异。患有MASLD的参与者体重指数更高（31.1±4.4 vs. 27.4±4.1 kg/m2，P<0.001），肥胖发生率也更高（60% vs. 21%，P<0.001）。多因素分析证实，肥胖使纤维性MASLD的风险增加了8倍。患有MASLD的参与者内脏和腹部皮下脂肪组织以及肌肉脂肪浸润也有所增加。在心脏磁共振成像检查中，MASLD患者的左心室每搏量指数较低、左心室舒张末期容积指数较低，且左心室同心性增加。点评T2DM与代谢相关脂肪性肝病作为我国的常见病和多发病，构成严重的疾病负担，两者的发病机制均与代谢功能障碍密切相关。本研究对来自基层医疗机构T2DM患者中MASLD的患病率和严重程度进行了调查。提示在T2DM患者中50%伴发MASLD，且晚期纤维化患者占到7%，将T2DM与MASLD纳入共同管理路径将更好的改善这部分人群的临床预后。近两年随着糖尿病肝脏病共管行动计划的推出普及及减重门诊的成立，肥胖人群的早期干预和肝糖共管意识的强化将延缓疾病的进展。主编：李婕、祁小龙往期回顾“糖肝”共管（中国糖尿病肝脏病共管行动计划）文献月评——2025年6月第二十九期“糖肝”共管（中国糖尿病肝脏病共管行动计划）文献月评——2025年5月第二十八期“糖肝”共管（中国糖尿病肝脏病共管行动计划）文献月评——2025年4月第二十七期“糖肝共管”文献月评——2025年3月第二十六期“糖肝共管”文献月评——2025年2月第二十五期“糖肝共管”文献月评——2025年1月第二十四期“糖肝共管”文献月评——2024年10月第二十三期“糖肝共管”文献月评——2024年10月第二十二期“糖肝共管”文献月评——2024年10月第二十一期CDL（中国糖尿病肝脏病共管行动计划）文献月评——2024年9月第二十期CDL（中国糖尿病肝脏病共管行动计划）文献月评——2024年8月第十九期CDL（中国糖尿病肝脏病共管行动计划）文献月评——2024年7月第十八期CDL（中国糖尿病肝脏病共管行动计划）文献月评——2024年6月第十七期CDL（中国糖尿病肝脏病共管行动计划）文献月评——2024年5月第十六期CDL（中国糖尿病肝脏病共管行动计划）文献月评——2024年4月第十五期CDL（中国糖尿病肝脏病共管行动计划）文献月评——2024年3月第十四期CDL（中国糖尿病肝脏病共管行动计划）文献月评——2024年2月第十三期CDL（中国糖尿病肝脏病共管行动计划）文献月评——2024年1月第十二期CDL（中国糖尿病肝脏病共管行动计划）文献月评——2023年12月第十一期CDL（中国糖尿病肝脏病共管行动计划）文献月评——2023年11月第十期CDL（中国糖尿病肝脏病共管行动计划）文献月评——2023年10月第九期CDL（中国糖尿病肝脏病共管行动计划）文献月评——2023年9月第八期CDL（中国糖尿病肝脏病共管行动计划）文献月评——2023年8月第七期CDL（中国糖尿病肝脏病共管行动计划）文献月评——2023年7月第六期CDL（中国糖尿病肝脏病共管行动计划）文献月评——2023年6月第五期CDL（中国糖尿病肝脏病共管行动计划）文献月评——2023年5月第四期CDL（中国糖尿病肝脏病共管行动计划）文献月评——2023年4月第三期CDL（中国糖尿病肝脏病共管行动计划）文献月评——2023年3月第二期CDL（中国糖尿病肝脏病共管行动计划）文献月评——2023年2月第一期 声明：本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。最新《国际糖尿病》读者专属微信交流群建好了，快快加入吧！扫描左边《国际糖尿病》小助手二维码（微信号：guojitnb），回复“国际糖尿病读者”，ta会尽快拉您入群滴！（来源：《国际肝病》编辑部）

氨基观察-创新药组原创出品作者 | 沙晓威当高尿酸血症以1.77亿患病人数成为我国“第四高”，现有治疗药物却仍深陷局限困局。非布司他心血管风险争议如影随形，苯溴马隆肝毒性隐患挥之不去，止痛药则始终治标不治本，这些痛点，正推动新一代痛风药物加速研发。并且，相比海外药企的兴致乏乏，国内药企则正在试图全面革新痛风药物市场。2025年初，恒瑞医药的URAT1抑制剂SHR4640上市申报获得受理；6月5日，三生国健递交抗IL-1β单抗的上市申请；6月13日，一品红在国际风湿病大会（EULAR）上公布URAT1抑制剂AR882的临床积极数据；7月3日，金赛药业的伏欣奇拜单抗正式获批，用于急性痛风性关节炎。短短半年内，多个国产痛风新药集中迈入申报或上市阶段。此外，另有10余款产品已开展2期或3期临床，涵盖XO、URAT1、IL-1β、NLRP3在内多个痛风靶点。密集突破背后，是巨大的市场需求与清晰的靶点机制支撑。那么，这场由国产力量引发的变革，能否真正重塑国内痛风市场格局？/ 01 /未被满足的临床需求痛风及高尿酸血症已成为全球重大公共卫生问题。据《柳叶刀》研究显示，2025年全球痛风患者将逼近6000万人。聚焦国内，《中国高尿酸血症与痛风诊疗指南（2019）》及国家统计局第六次人口普查数据显示，我国高尿酸血症患病人数达1.77亿，痛风发病率为1.1%，成为仅次于糖尿病的第二大代谢类疾病。高尿酸更是被称为 “第四高”，其带来的系统性健康威胁不容忽视：患者关节病风险暴增506%，慢性肾病风险激增461%，心血管疾病风险上升87%，死亡率比常人高58%。然而，多数患者仍将痛风视为“可自愈的关节疼痛”。有高达68%的患者在发作期仅依赖止痛药缓解症状。这种“治标”策略无法有效降低血尿酸，而急性期使用的非甾体抗炎药（NSAID）、秋水仙碱等，甚至可能会诱发胃肠道损伤或骨髓抑制。针对复发期或慢性痛风的一线降尿酸药物同样存在较大的副作用。在中国高尿酸血症治疗指南中，别嘌醇和非布司他因其具有显著的降尿酸特征，是当前治疗复发性痛风的首选药物。然而，别嘌醇的使用会诱发皮疹甚至肾损伤，而非布司他有心血管风险争议，在美国、加拿大及原产国日本均被添加黑框警告。另一类一线用药苯溴马隆因严重肝毒性问题，已被欧盟撤销上市许可。国内指南虽仍将其列为一线首选（1B级推荐），但明确要求“用药期间需每月监测肝功能”。即使安全性争议不断，但国内样本医院痛风销售数据显示，这三类药物的销售额仍高达9.67亿元。作为我国年轻男性中增长最快的慢性疾病，现有药物不可逆的副作用，提示痛风领域还存在巨大的未满足的临床需求。不仅在中国，全球也是如此。目前，欧美高尿酸指南中除激素药外，仅保留别嘌醇一种降尿酸产品。显然，市场亟需一款兼顾有效性、安全性和长期性的痛风新药。这也是国内药企前赴后继的关键动力。/ 02 /成药靶点“内卷”不仅市场需求明确，痛风的病理机制也已经很清晰，核心靶点已在临床实践中充分验证，这为药企精准布局奠定了基础。目前药企的研发主要围绕尿酸合成过多、尿酸排泄障碍以及诱发的炎症反应这三大路径展开。首先是消除尿酸合成过剩。尿酸合成过多主要由嘌呤氧化酶（XO）活性过高导致。靶向XO的抑制剂是早期痛风药的研发思路，早在1966年获得FDA批准上市的别嘌醇即属此类。目前该靶点布局较少，国内在研药物主要为信达生物从LG引进的Tigulixostat。2022年12月，信达生物支付1000万美元预付款及最高8550万美元里程碑款引进该药。3期临床显示，Tigulixostat在治疗3个月后，所有剂量组均达到尿酸值（sUA）<5 mg/dL的主要终点，且未报告严重不良事件，也没有出现类似非布司他（XOI）的心血管风险增加的问题。目前，Tigulixostat正在开展与另一款XOI别嘌呤醇疗效对比的3期临床，有望成为针对XOI的痛风患者新治疗选择。其次是抑制尿酸转运体1（URAT1），促进尿酸排泄。肾小管URAT1转运体蛋白异常重吸收是90%患者尿酸排泄障碍的主因。抑制URAT1可减少尿酸盐重吸收，降低血尿酸水平。这也是目前竞争最激烈的赛道。卫材的多替诺雷是继苯溴马隆后的新一代URAT1靶点药物，2024年12月在中国提交NDA申请并获得CDE受理。其在中国开展的3期研究结果显示，4mg多替诺雷治疗24周后，73.6%的患者sUA<6 mg/dL，显著高于40mg非布司他组（38.1%）。国产URAT1抑制剂进展同样迅速，安全性则是核心突破点。恒瑞医药的鲁兹诺雷钠（SHR4640）作为国产首个申报上市的URAT1抑制剂，通过高选择性降低尿酸重吸收，避免苯溴马隆的肝毒性。在EULAR大会上公布的三期临床结果显示，773例患者治疗16周后，鲁兹诺雷纳组52.6%的患者sUA<6 mg/dL，优于别嘌呤组（34.5%），且疗效优势在52周的扩展治疗期中持续保持。与多替诺雷相比，鲁兹诺雷纳关注的是药物的长效可控性。在52周的治疗期内，鲁兹诺雷纳组仅出现轻度或中度的不良事件，且最常见的不良事件为痛风发作，这与患者类型有关。包括鲁兹诺雷钠在内，目前在研的国产URAT1抑制剂，从结构上看，均是在苯溴马隆的基础上进行优化改造。其中海创药业HP-501缓释片，通过优化药代动力学，实现药物在体内的持续释放，目前研发已经进入临床二期。一品红与Arthrosi合作的药物AR882，则是在苯溴马隆的基础上修饰1’-OH，并将苯并呋喃结构的苯环上氢原子全部氘化。通过改变代谢路径和产物，避免了可能发生的肝毒性。其2期临床实验数据显示，75mg的剂量可将89%的患者sUA水平降至6mg/dL以下。除了降酸，抗炎则是痛风治疗的另一治疗逻辑。痛风急性发作的核心机制，是尿酸盐结晶激活NLRP3炎性小体，触发IL-1β介导的炎症级联反应。而在IL-1β靶点上，诺华ACZ885（Canakinumab）早在2009年就被FDA批准用于Cryopyrin蛋白相关性周期综合征患者，2013年或欧盟批准用于急性痛风性关节炎。上市十余年才突破十亿美元大关。为此，诺华希望将ACZ885拓展至心血管、肺癌等领域，然而屡屡碰壁。相较于ACZ885，国内的IL-1β在痛风药的推进更具突破性。其中金赛医药的伏欣奇拜单抗作为国内首个获批的IL-1β单抗，与传统激素易引发胃肠道溃疡、NSAIDs止痛药的心血管与肾损伤隐患，伏欣奇拜单抗规避了“治标伤本”的副作用。在一项针对痛风性关节炎患者开展的3期临床实验中，对比激素药物复方倍他米松，伏欣奇拜单抗将急性痛风性关节炎的疼痛缓解窗口压缩至72小时内，且24周复发风险降低87%。在安全性方面，伏欣奇拜组无治疗相关严重不良事件(复方倍他米松组3例)。而在伏欣奇拜获批上市前不久，6月5日，三生国健的SSGJ-613，同为靶向IL-1β的单抗的上市申请也获得受理。同样是靶向抗炎机制，唯久生物靶向IL-1β上游分子NLRP3的口服小分子抑制剂IND则获美国FDA临床许可。整体来看，与海外药企相比，国内药企在痛风领域的布局更为活跃。/ 03 /西边不亮，东边亮？尽管欧美人群中痛风患者持续攀升，患者对止痛药的依赖，以及指南中唯一一款降尿酸药物别嘌醇存在副作用风险，但海外药企在该领域的布局仍十分保守。一方面，他们将更多资源投向减肥、糖尿病和心血管等高收益赛道。在欧美地区，痛风的发病率虽不容小觑，但肥胖问题更严重。且有研究显示肥胖者（BMI≥30）的痛风发病率是正常体重者的2-3倍，约50%-70%的痛风患者合并超重或肥胖，肥胖的痛风患者往往会优先治疗肥胖的问题。同时，Qsymia（ALVOGEN）等减肥药物、阿托伐他汀（辉瑞）等降血脂药物在临床治疗中还观察到降低患者血尿酸的现象。全球肥胖市场超千亿规模，而全球痛风药物市场规模预估仅33亿美元。这样对比下来，让海外药企在是否单独投入痛风创新药开发的问题上更趋谨慎。另一方面，欧美患者痛风就诊率较低，根据 Arthritis Rheumatol期刊文章，2015-2016年美国成人痛风患病率达3.9%，约920万人，但仅有约三分之一的痛风患者接受降尿酸疗法治疗。同时治疗依从性也不足，药物无法长期维持使用等问题，进一步压缩了创新药开发的商业潜力。当然，这也是全球痛风治疗普遍存在的状况。反观中国，国内药企则在痛风这个领域，有着不一样的选择。目前，国内约70%的痛风市场仍由非布司他与苯溴马隆占据，前者存在心血管风险，后者则因肝毒性在欧盟被撤市。因此，安全性与长期性是国产药最核心的商业化卖点。以伏欣奇拜单抗为例，每年仅需注射两次，患者依从性较高，其在急性期治疗中也避免了传统治疗如激素、NSAIDs带来的消化道、肾功能负担。在研药物中，一品红药物AR882，在2期临床实验结果中显示18个月治疗中无肝肾毒性信号；鲁兹诺雷纳在长达52周的临床治疗中，未出现过3级以上不良反应事件。然而，尽管有这些优势加持，要想在这一领域脱颖而出，药企还需经受商业化及市场竞争的考验。首先是药品价格问题。创新药研发成本高昂，如何与单价低至几元的老药竞争，是价格策略上的首要考验。其次，患者认知不足，同样掣肘痛风药物市场拓展。这要求药企强化患者教育、市场推广和医生端的学术渗透。同时，正如前文所说，多个国产痛风新药集中迈入申报或上市阶段，另有10余款产品已开展2期甚至3期临床，市场竞争激烈。参考司库奇尤单抗等创新药开拓国内自免市场的经历，要在竞争中脱颖而出，药企需要在定价策略和商业化能力上做足功课。痛风患者基数庞大的同时，也如银屑病等分布分散，这要求强大的商业化渠道下沉能力。司库奇尤单抗的成功推广不仅依靠一线城市，更得益于在下沉市场的广泛覆盖，例如诺华支持的“千县无银”项目。当然，无论如何，国产创新药在痛风领域的研发突破是事实。期待这种突破能够早日从临床转化为商业，为国内甚至全球患者带去更多新的选择。PS：欢迎扫描下方二维码，添加氨基君微信号交流。