Brolucizumab-dbll

关注并星标CPHI制药在线 在刚刚结束的2024年美国眼科学会（AAO）年会上，信达生物公布了其重组人血管内皮生长因子受体（VEGFR）-抗体-人补体受体1 (CR1) 融合蛋白Efdamrofusp alfa（IBI302）在新生血管性年龄相关性黄斑变性（nAMD）的临床II期数据，引起众多参会者关注。 IBI302在II期研究中展现出了积极的治疗效果，并且展现了长间隔的给药潜力。在nAMD治疗领域，VEGF药物已成为重要治疗手段，但存在药物频繁注射的问题，此次IBI302展现出的长间隔给药潜力，或将对眼科VEGF赛道带来新的竞争格局。 差异化竞争优势，助力IBI302出圈 IBI302是信达生物在2012年自圆祥生命科技（前称：ProtevoBio）引进的一款同时靶向VEGFR和CR1的双特异性融合蛋白。其N端为VEGF结合域，能够与VEGF家族结合阻断VEGF介导的信号通路，从而抑制血管新生，降低血管渗透性；C端为补体结合域，能够通过特异性结合C3b和C4b，抑制补体经典途径和旁路途经的激活，减轻补体活化介导的炎症反应。IBI302潜在通过同时抑制VEGF介导的新生血管生成和补体活化通路，发挥治疗作用。 本次公布的IBI302在nAMD受试者中的II期临床研究中，132例受试者以1:1:1随机分配至IBI302 6.4 mg组、IBI302 8.0mg组、阿柏西普2.0mg组。研究结果显示：第40周时，IBI302 6.4 mg组与8.0 mg组研究眼最 佳矫正视力（BCVA）改善情况非劣效于对照组：第40周时，IBI302 6.4 mg组、IBI302 8.0 mg组、阿柏西普 2.0 mg组BCVA较基线变化均值分别为+10.5、+11.0、+9.8个ETDRS字母数。在解剖学疗效终点上，第40周时，IBI302 6.4 mg组与8.0 mg组中央视网膜厚度（CST）较基线改善的均值分别为-163.19 μm、-184.46 μm，阿柏西普 2.0 mg组为-108.23 μm。 临床试验中最值得一提的是，观察到了IBI302长间隔给药的潜能：IBI302 6.4mg组与8.0mg组维持Q12W（每12周1次）给药间隔的受试者比例分别为81%、88%。基于这一结果，在III期临床研究（STAR）增加了IBI302维持Q16W给药间隔的治疗队列。 眼科VEGF赛道，长效产品研发是趋势 年龄相关性黄斑变性（AMD）是世界三大常见的致盲因素之一，堪称老年人的“视力杀手”。据《中国年龄相关性黄斑变性临床诊疗指南(2023年)》显示，2040年全球AMD患者数量预计将达到2.88亿例。 AMD进展到晚期称为nAMD，病理表现为新生和异常的血管在黄斑下不受控制地生长，能使人在短时间内视力迅速下降、视物变形，造成快速和严重的视力丧失。 nAMD的成因主要是视网膜色素上皮层下面产生异常的脉络膜新生血管，作为不成熟的毛细血管，它们可导致黄斑区出现渗漏、出血、脂质沉积等。当前临床上针对nAMD的标准疗法是眼球玻璃体内注射抗VEGF抑制剂。 目前，全球已获批用于治疗nAMD的抗VEGF药物共有5款：罗氏/诺华的雷珠单抗（Lucentis）；诺华的布西珠单抗（Beovu）、再生元/拜耳的阿柏西普（Eylea）；康弘药业的康柏西普（Langmu）和罗氏的法瑞西单抗（Vabysmo）。 这些药物主要通过玻璃体腔注射，其中除了法瑞西单抗外，其余四款均为单靶点VEGF药物。对于单靶点VEGF药物来说，由于半衰期短，通常需要多次进行玻璃体腔注射，才能达到治疗目的。一般来说，患者每1-2个月就要进行复查和注射，这不仅导致依从性差，还容易增加眼内炎症等风险。因此，延长药物注射间隔的长效疗法是未来的方向。 这一趋势在法瑞西单抗已得到验证。法瑞西单抗是一款双特异性抗体，可同时阻断两条致病关键通路——血管生成素-2（Ang-2）和VEGF-A，这两种通路都能破坏血管的稳定性，使血管发生渗漏，增加炎症的发生。同时靶向这两条通路可以起到一定的互补作用，因此法瑞西单抗可在原有抑制新生血管生成的基础上同时提高血管稳定性，降低血管异常渗漏。 更重要的是，法瑞西单抗只需每4个月注射一次，每年仅需注射3次。凭借便捷的给药方式，法瑞西单抗后来居上。 2023年，其年销售额达到26亿美元，2024上半年销售收入几近翻倍，达到20.27亿美元（+93%）。 长效产品，各显神通 为了降低抗VEGF药物的给药频次，药企从多个方面努力：开发双抗产品、利用新型递送系统、开发基因疗法等。 在双抗领域，国内除信达外，荣昌生物的RC28进度靠前。RC28是荣昌生物开发的一款VEGF/FGF双靶标融合蛋白药物，目前处于III期临床研究。在治疗nAMD的初步研究结果显示，RC28（0.5mg~2.0mg）表现出良好的安全性及耐受性，试验中发生的不良事件大多为轻度或中度。第48周时，RC28注射液0.5、1.0和2.0mg组的BCVA和黄斑中心区视网膜厚度均能得到明显改善。 在新型递送系统开发方面，EyePoint Pharmaceuticals公司开发了针对nAMD的长效产品EYP-1901，其是伏罗尼布的长效版本。伏罗尼布是国内贝达药业开发的一款（VEGFR）/ 血小板衍化生长因子受体（PDGFR）抑制剂，可间歇地抑制VEGFR/PDGFR，实现抑制血管生成作用。 EYP-1901的活性成分即为伏罗尼布，公司通过EyePoint缓释系统Durasert，可实现EYP-1901在玻璃体内至少6个月释放。临床数据显示，相比对照组（阿柏西普），EYP-1901在BCVA上达到了非劣效性，2mg和3mg EYP-1901剂量组分别仅比对照组差-0.3和-0.4个字母。次要终点方面，2mg和3mg?EYP-1901剂量组分别减少了89％和85％的治疗负担，分别有65％和64％的患者在六个月内无需接受任何补充治疗。 在基因疗法方面，国内眼科龙头康弘药业开发的新一代nAMD基因治疗药物KH631，是国内首个用于治疗nAMD的基因治疗产品。目前已完成国内和美国Ⅰ期临床试验首例给药。临床试验结果显示，KH631可显著降低患者抗VEGF药物的注射频次、未出现药物相关的不良反应。 随着人口老龄化的增加，眼科市场将是一块流淌着奶与蜜之地。在这块肥沃的土地上，只有真正瞄准临床需求者，才能立于不败之地。现在，靶向VEGF眼科药物的长效时代已来临。 参考来源：        1.信达AAO年会报告        2.https://www.roche.com/media/releases/med-cor-2022-10-2.        3.Lu Y, Yu X, Chen Y, et al. Safety and Efficacy of Multiple Escalating Doses of RC28-E for Neovascular Age-Related Macular Degeneration: A Phase 1b Trial. Ophthalmol Ther. Published online July 20, 2024. doi:10.1007/s40123-024-00994-z. END 来源：CPHI制药在线 声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。 投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com ▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼ 点击阅读原文，进入智药研习社~

尽管信达生物手握11款商业化产品，但除了氟泽雷塞和托莱西单抗面临的竞争环境相对良好，其余包括PD-1大单品信迪利单抗在内的产品均面临激烈的市场竞争，对于刚在2023年以36%的营收增长实现减亏的信达生物来说，想要维持稳健增长，还得不停地推出更具优势的品种。 在研的候选产品中，大多数人将目光投向炙手可热的减肥大药玛仕度肽，殊不知，信达生物的眼科板块已逐渐成熟，或将成为信达生物的下一个造富武器。 01 打造差异化AMD治疗单品 近日，信达生物在2024年美国眼科学会（AAO）年会上公布了其研发的抗VEGF-抗补体双特异性重组全人源融合蛋白Efdamrofusp alfa注射液（IBI302）在新生血管性年龄相关性黄斑变性（nAMD）的临床Ⅱ期数据，此次展示吸引了众多与会专家和学者的关注。IBI302最大的看点莫过于其在AMD赛道针对VEGF的双靶点设计。 年龄相关性黄斑变性（AMD）是引起严重、不可逆性视力损伤的主要原因，导致视网膜中央的黄斑区域发生进展性病变，患者视物变形、中心视力下降甚至丧失，治疗的首要目标是改善视功能或最大限度地减少患者视功能的丧失或延缓进展。 传统疗法如光动力疗法、激光光凝术治疗仅可作为AMD患者保留视力的治疗手段。抗VEGF药物可以稳定并一定程度提高新生血管性AMD患者的视功能，恢复黄斑区解剖结构，为新生血管性AMD的治疗开辟了新的方向。 目前，全球共有5款抗VEGF用于眼科治疗的药物被批准上市，分别是罗氏/诺华的雷珠单抗、诺华的布西珠单抗、再生元/拜耳的阿柏西普、康弘药业的康柏西普以及罗氏的法瑞西单抗。其中，除了法瑞西单抗是双靶点设计，其余均为单靶点VEGF药物。 图1 已上市抗VEGF药物信息 图片来源：华创证券 阿柏西普是目前最畅销的抗VEGF药物，自2011年获FDA批准上市，首年就卖出8.38亿美元，到2022年销售已高达96.5亿美元，是名副其实的重磅炸弹。 2022年1月，罗氏的法瑞西单抗作为首个获准用于眼部的双特异性抗体被FDA批准用于治疗AMD，相比单靶点的阿柏西普，法瑞西单抗只需每4个月注射一次，每年仅需注射3次，同时注射频次显著减少。 凭借便捷的给药方式设计，法瑞西单抗一上市颇受患者青睐，2023年销售额达到26亿美元，2024上半年销售收入几近翻倍，达到20.27亿美元（+93%），而阿柏西普由于受到法瑞西单抗的冲击，销售额自2022年接近100亿美元峰值后，于2023年开始下滑，降至92.15亿美元，市场份额进一步被挤压。 从上市至今，法瑞西单抗进入市场也不过短短两年多时间，但按照如今展现出来的业绩增长势头，今年很有希望冲击50亿美元大关，未来销售峰值或将超越巅峰时期的阿柏西普。 法瑞西单抗之所以销售增长如此迅猛，主要因为此前获批的单靶点抗VEGF药物半衰期短，为达到治疗目的或维持视力需多次进行玻璃体腔注射，患者每1—2个月就需要进行复查和注射，依从性较差。此外，高频次的注射还会增加眼内炎及其他眼部并发症的风险，并导致中央视网膜厚度水平随每次给药产生周期性波动。 延长药物玻璃体腔注射时间间隔、减少给药频次能极大地提升患者依从性，避免反复注射带来的副作用，双靶点设计的法瑞西单抗刚好解决单靶点存在的治疗劣势。 信达生物的IBI302和法瑞西单抗一样，也是双靶点设计，而且是全球首创抗VEGF-抗补体双靶点分子，一端能够与VEGF家族结合，阻断VEGF介导的信号通路抑制血管新生，另一端能够抑制补体经典途径和旁路途径的激活，减轻补体介导的炎症反应。 研究表明，高剂量IBI302展现出了积极的治疗效果，包括视力的提高，解剖结构的改善以及长间隔的给药潜力。其中IBI302 8.0mg组维持Q12W（每12周一次）给药间隔的受试者比例为88%， 另外，IBI302在已有Ⅱ期临床数据中非劣于阿柏西普，安全性方面，IBI302安全性特征与既往研究一致，整体安全性良好，与阿柏西普2.0 mg组相似。 目前IBI302已进入临床Ⅲ期，除了IBI302，信达生物抗VEGF药物的在研管线上还有2款双靶点候选物，分别是VEGF/Ang2双抗IBI324以及VEGF-A/VEGF-C的全人源融合蛋白双克隆抗体IBI333，由此可见，信达生物推进抗VEGF药物双靶点开发的决心。 目前，国内上市的4款VEGF药物只有法瑞西单抗是双靶点设计，总体来看，瞄准了VEGF双靶点，信达生物差异化突围胜算更大。 02 甲状腺眼病“独苗”，收获在即 除了抗VEGF药物，信达生物眼科板块还有一款重磅产品，便是针对甲状腺眼病（TED）的IGF-1单抗IBI311，这款药物是信达眼科板块最接近收获期的产品，今年5月已在国内提交上市申请并获得受理。 TED是一种累及眼部组织及视力的自身免疫性疾病，其症状包括眼球突出、复视、视力模糊、疼痛和面部畸形等，严重影响患者的生活质量。 目前对TED的治疗主要集中于支持性和姑息治疗，而中重度活动性TED的一线治疗方案为糖皮质激素静脉冲击治疗，但突眼改善不理想、复发率高以及激素相关的全身副作用等问题逐渐暴露，TED的治疗仍存在较大的未满足的临床需求，推出更有效的TED的靶向药物疗法势在必行。 由于TED是由自身抗原激活眼眶内细胞上IGF-1R介导的信号复合物引起，由IGF-1R靶向药治疗TED，不仅在眼眶成纤维细胞（OF）上高表达，且可靶向OF减轻脂肪化纤维化，靶向免疫细胞减轻炎症水肿，因此对TED具有更显著的疗效。2020年初，由Horizon Pharma开发的IGF-1R单抗Tepezza（Teprotumumab）在美国上市，实现了TED靶向药物零的突破。 但Tepezza并未在国内获批，甲状腺相关眼病在国内尚无靶向药物获批，国内患者可以选择的治疗药物依然非常有限，IBI311是中国首个递交NDA也是首个申报上市的用于治疗TED的IGF-1R抗体类药物。 研究显示，IBI311主要终点与Tepezza临床数据相当或更优。第24周时，接受IBI311治疗的受试者研究眼的眼球突出应答率显著优于安慰剂组。IBI311组和安慰剂组研究眼的眼球突出应答率分别为85.8%和3.8%，两组差异为81.9%（95%CI：69.8%～93.9%，P<0.0001）。 而Tepezza上市获批的一项随机、安慰剂对照的2/3期OPTIC研究结果显示，接受24周治疗后，Tepezza组和安慰剂组研究眼的眼球突出应答率分别为82.9%和9.5%，两组差异为73.4%（P<0.001）。 另外，使用IBI311的患者用药1次后即可见突眼回退，眼眶组织炎症、水肿缓解，整体安全性良好，未发生严重不良事件，多为轻度及一过性。 在研方面，IBI311对手也是寥寥无几，除信达生物，IGF-1R赛道进入临床阶段的只有普乐康、泽纳仕（引进自Viridian）、明慧医药三家，其中进度最快的也只有明慧医药MHBO18A，目前正处于临床Ⅱ期阶段。 根据相关市场预测，全球甲状腺眼病治疗市场增长前景看好，预计将较2022年的34.6亿美元大幅增长，市场规模将以13.24%的复合年增长率增长，到2029年将达到82.4亿美元。 IGF-1R靶向药物在甲状腺治疗市场的“吃香”程度从Tepezza上市后销量的快速爬坡便可一目了然。财报显示，2020年首年上市销售额就超过了8亿美元，2021—2022年销售额分别达到16.6亿美元、19.66亿美元，从2023年10月初（安进完成收购Horizon）到12月底，3个月不到的时间，Tepezza收入为4.48亿美元。 在中国，据流行病学调查显示，甲状腺相关眼病的患病率最高约为0.3%，患者人数约有420万，国内很多10亿大品种的流调患者数都不到100万，TED治疗药物对于信达生物来说，无疑是个大市场，IBI311如若顺利获批，凭借出色疗效为信达生物带来可观收益不在话下。 03 结语 从当前眼科管线布局看来，信达生物眼科的产品都具备差异化优势，远离内卷，如果进展顺利，眼科板块将成为其业绩提升的下一个重要助推力，期待信达生物带来更多惊喜。 参考资料： 1、《药品领域新风向：眼科抗VEGF药物市场竞争格局解读》CG Consulting 2、《“创新药二哥”急寻下一个大单品》时代财经APP 3、《创新药系列研究：眼科抗VEGF有望迎来超长效时代》华创证券 声明：本内容仅用作医药行业信息传播，为作者独立观点，不代表药智网立场。如需转载，请务必注明文章作者和来源。对本文有异议或投诉，请联系maxuelian@yaozh.com。 责任编辑 | 史蒂文 转载开白 | 马老师 18996384680（同微信） 商务合作 | 王存星 19922864877（同微信）  阅读原文，是受欢迎的文章哦