关注并星标CPHI制药在线1. CAR-T疗法开发最新进展 美国最大的癌症治疗和研究组织之一的 City of Hope 日前进行了一项开创性1期研究,针对CAR-T 细胞对胶质母细胞瘤的治疗。这项试验显示出了CAR-T针对无法治愈的脑肿瘤的巨大应用潜力。 这项研究是迄今为止报道过的规模最大的实体瘤 CAR-T 试验,评估CAR-T针对肿瘤相关抗原白细胞介素 13 受体 α 2 (IL13Rα2) 的活性。治疗脑癌的主要挑战之一是药物难以穿过血脑屏障。为了克服这一障碍,这项试验将 CAR T 细胞直接输送到脑肿瘤和脑脊液中,脑脊液是保护和包围大脑和脊髓的液体。 这项1期研究在 65 名复发性高级别胶质瘤患者中评估了靶向 IL-13Rα2的CAR-T 疗法,其中大多数是复发性胶质母细胞瘤 (rGBM)。50% (29/58) 的患者病情稳定或更好,在方案外额外的 CAR-T 周期后出现两次部分缓解、一次完全缓解和第二次完全缓解。对于复发性多形性胶质母细胞瘤,所有患者的中位总生存期为 7.7 个月。该试验最终对一组患者进行了治疗,这个患者组使用了优化的制造工艺,并将 CAR-T 细胞注射到肿瘤部位和脑脊液中。这些患者实现了10.2个月的中位总生存期,显著高于复发性胶质母细胞瘤患者 6 个月的预期生存率。这项研究结果发表在了最新一期的Nature Medicine上。 虽然CAR-T疗法开发方兴未艾,但涉及该疗法的安全性讨论却一直都是行业焦点。2024 年 1 月 23日 ,FDA 要求在目前获批的6 种 CAR-T 治疗产品中添加与继发性癌症风险相关的黑框警告。FDA 于 2024 年 1 月 19 日向各相关公司发出了单独的信函。这些 CAR-T 产品针对抗原 CD19 或 B 细胞成熟抗原 (BCMA)。FDA要求六款CAR-T产品的制造商添加黑框警告,指出“使用 BCMA 和 CD19 导向的转基因自体 T 细胞免疫疗法治疗后可能会导致 T 细胞恶性肿瘤”。 几乎与此同时,FDA 最终确定了CAR-T 治疗产品的指南,涵盖与癌症患者的开发和临床试验设计相关的因素。FDA的另一份最终指南涉及纳入人类基因组编辑的基因治疗产品,为研究性新药应用提供建议,包括产品设计、制造、非临床安全性评估和临床试验设计。 2. CAR-T疗法 嵌合受体雏形是由魏茨曼科学研究所的 Eshhar 小组于 1989 年开发的,到目前CAR-T 细胞已经快速发展了几代(图1B)。 图1. A: CAR-T细胞结构;B: 第一代CAR信号结构域仅具有CD3衍生的信号结构域。第二代 CAR 中加入了共刺激结构域。第三代CAR有两个共刺激域。第四代 CAR-T 细胞激活后可表达 IL-12 等趋化因子。第五代 CAR 具有独特的共刺激结构域,可激活特定的信号通路,例如 JAK/STAT3。(图片来源:Cancer Gene Ther) CAR 由三个基本结构域组成:细胞外结构域、跨膜结构域和细胞内结构域 (图1A)。胞内结构域在 T 淋巴细胞信号传导中发挥着至关重要的作用,能够不依赖人类白细胞抗原 (HLA) 而杀死恶性细胞。胞外结构域由单链可变片段 (scFv,Single-chain variable fragment) 组成,它是抗体轻链和重链可变区构建的融合蛋白。这个胞外结构域通过间隔区与跨膜结构域连接,并进一步与细胞内信号传导结构域连接,导致癌细胞细胞溶解。胞外 scFv 帮助CAR-T 细胞附着到特定靶向细胞,胞内结构域则有助于 T 细胞激活。在胞内信号传导域上,存在初级刺激域和次级共刺激域(图1)。 CAR-T 疗法根据特定癌症类型和患者需求提供个性化治疗,彻底改变了癌症治疗。CAR-T疗法对患者自身 T 细胞进行基因改造,使其能够识别并结合肿瘤抗原。修饰后的 T 细胞经过增殖后,会被输回患者体内,以靶向并消灭癌细胞(图 2)。 图2. 自体 CAR-T 细胞的生产从患者的白细胞分离开始,然后进行 T 细胞富集和激活。为了促进 CAR 转基因的引入并永 久整合,需要转导活化的 T 细胞(例如使用慢病毒载体)。之后经过基因工程改造的 T 细胞在静态或动态培养物中生长、冷冻保存,然后重新引入患者体内。 3. FDA批准的CAR-T疗法 目前,FDA已批准了六种CAR-T细胞疗法: Tisagenlecleucel(Kymriah) 图片来源:Clinical Trials Arena •适应症:急性淋巴细胞白血病、B 细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤 •靶标:CD19 •开发商:诺华 •首次获批时间:2017年8月30日 Tisagenlecleucel(商品名Kymriah)用于治疗 B 细胞急性淋巴细胞白血病 (ALL)。 Tisagenlecleucel最初由宾夕法尼亚大学发明,诺华公司完成了开发,并于2017年8月30日首次获得 FDA 批准,成为美国第一个获得 FDA 批准的CAR-T疗法。 Axicabtagene Ciloleucel(Yescarta) •适应症:B 细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤 •靶标:CD19 •开发商:Kite Pharma Inc. •首次获批时间:2017年10月18日 Brexucabtagene Autoleucel(Tecartus) •适应症:复发性或难治性 (r/r) B 细胞前体急性淋巴细胞白血病 (B-ALL)、复发/难治性套细胞淋巴瘤(r/r MCL) •靶标:CD19 •开发商:Kite Pharma, Inc •首次获批时间:2020年7月24日 Lisocabtagene Maraleucel(Breyanzi) •适应症:大 B 细胞淋巴瘤 (LBCL),包括弥漫性大 B 细胞淋巴瘤 (DLBCL)(包括惰性淋巴瘤引起的 DLBCL)、高级别 B 细胞淋巴瘤、原发性纵隔大 B 细胞淋巴瘤和3B 级滤泡性淋巴瘤 •靶标:CD19 •开发商:BMS •首次获批时间:2021年2月5日 Idecabtagene Vicleucel(Abecma) 图片来源:Abecmahcp.com •适应症:复发性或难治性多发性骨髓瘤 (经过四种或更多种既往疗法,包括免疫调节剂、蛋白酶体抑制剂和抗 CD38 单克隆抗体)。 •靶标:BCMA •开发商:Celgene Corporation(隶属于BMS) •首次获批时间:2021年3月26日 Ciltacabtagene autoleucel(Carvykti) •适应症:多发性骨髓瘤 •靶标:BCMA •开发商:Janssen Biotech, Inc •获批时间:2022年2月28日 4. 2024年待批CAR-T疗法 Carvykti (ciltacabtagene autoleucel, cilta-cel) •BLA属性:新适应症 •适应症:癌症-治疗已接受过至少一种既往疗法 (包括蛋白酶体抑制剂和免疫调节剂) 的复发性和lenalidomide难治性多发性骨髓瘤成人患者 •靶标:BCMA •开发商:Janssen 和 Legend Biotech •BLA类型:标准审评 •PDUFA时间:2024年4月5日 Breyanzi (lisocabtagene maraleucel) •BLA属性:新适应症 •适应症:癌症 -治疗成人复发性或难治性滤泡性淋巴瘤 (FL) •靶标:CD19 •开发商:BMS •BLA类型:优先审评 •PDUFA时间:2024年5月23日 Breyanzi (lisocabtagene maraleucel) •BLA属性:新适应症 •适应症:癌症 -治疗布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂后复发或难治性套细胞淋巴瘤 (MCL) 成人患者 •靶标:CD19 •开发商:BMS •BLA类型:优先审评 •PDUFA时间:2024年5月31日 Obecabtagene autoleucel (obe-cel) •BLA属性:新疗法 •适应症:治疗复发性或难治性成人 B 细胞急性淋巴细胞白血病 (ALL) •靶标:CD19 •开发商:Autolus Therapeutics •BLA类型:标准审评 •PDUFA时间:2024年11月16日 5. 引领CAR-T开发的生物科技公司 随着CAR-T疗法不断被大型制药公司看重,专注于这种细胞疗法的生物科技公司也成为了行业的关注焦点。 Allogene Therapeutics •总部:美国加州旧金山 •创立时间:2017年 •主要CAR-T资产:ALLO-501A(cema-cel,复发性或难治性非霍奇金淋巴瘤 ,2期) 图3. Allogene的CAR-T项目ALLO-501A作用机理示意图。(图片来源:Allogene) Allogene的技术平通通过开发同种异体 CAR-T 细胞治疗产品来解决自体 CAR-T 疗法的局限性。同种异体疗法使用来自健康捐赠者的 T 细胞。其最 先进的项目是 cema-cel(ALLO-501A,图3),是一种抗CD19 CAR-T 疗法,目前处在复发性或难治性非霍奇金淋巴瘤的2期研究,也在一项1期研究中针对复发/难治性慢性淋巴细胞白血病。除此之外,Allogene还在两项 1 期试验中以 B 细胞成熟抗原 (BCMA) 为靶标,研究其治疗多发性骨髓瘤的 CAR-T 候选药物 ALLO-715 和 ALLO-6053。 Anixa Biosciences •总部:美国加州圣荷西 •创立时间:1982年 •主要CAR-T资产:1项1期资产(卵巢瘤) Anixa Biosciences 专注于癌症治疗,是一家从事 CAR-T 细胞治疗和癌症疫苗领域的公司。Anixa Biosciences的一项1期资产针对卵巢瘤开发。这项研究是Anixa Biosciences与Moffitt癌症中心合作进行的,靶标是卵巢上存在的卵泡刺激素受体(FSHR)。 Autolus Therapeutics •总部:英国伦敦 •创立时间:2014年 •主要CAR-T资产:Obe-cel(obecabtagene autoleucel,AUTO1,复发/难治性 B-细胞急性淋巴细胞白血病,已提交BLA申请) Autolus Therapeutics是CAR-T 疗法的领跑者,他们最 先进的CAR-T资产obe-cel已经递交了BLA申请。Obe-cel以 CD19 为靶点,针对当前 CD19 CAR-T 细胞疗法在临床活性和安全性方面的局限性。Obe-cel 具有快速与靶标结合并解离速率,最大 程度地减少工程化T细胞的过度激活,降低毒性和T 细胞耗竭,从而增强持久性,提高工程化T 细胞连续杀死目标癌细胞的能力。 Obe-cel 在成人急性淋巴细胞白血病的达到了终点并向CBER递交了BLA,它的PDUFA 日期定为 2024 年 11 月 16 日。 BioNTech •总部:德国美因茨 •创立时间:2008年 •主要CAR-T资产:BNT211(实体瘤,1期),BNT221(难治性转移性黑色素瘤,1期) 德国生物技术公司 BioNTech 的主要开发重点是mRNA 癌症疫苗,但其管线中也拥有三款 CAR-T 资产。 BioNTech 的BNT211针对实体瘤,其晚期实体瘤的 1/2 期研究表现出了优良的抗肿瘤活性,总体缓解率为 59%,疾病控制率为 95%。BioNTech的另一款候选CAR-T资产BNT221 正在难治性转移性黑色素瘤患者中进行1期研究。 2024年2月, BioNTech向 Autolus Therapeutics 支付了 2.5 亿美元,使用后者在英国的生产和临床基地来进一步开发 BNT211。 Cartesian Therapeutics •总部:美国麻省沃特敦 •创立时间:2007年 •主要CAR-T资产:Descartes-08(重症肌无力,2期;系统性红斑狼疮和其它自免疫疾病,1期) Cartesian Therapeutics的特别之处在于他们的CAR-T资产针对的不是肿瘤学,而是自免疫疾病。他们开发了首 个针对自身免疫性疾病的 mRNA CAR-T 细胞疗法。 mRNA 细胞疗法是一种集传统mRNA 疗法与传统 DNA 工程细胞疗法之优势而创造出的新疗法。与传统的基于纳米颗粒的 RNA 疗法相比,mRNA 细胞疗法在重复给药时可能具有最小的免疫原性。它还可以用组织特异性归巢蛋白进行工程改造。 与传统昂贵的DNA细胞疗法相比,mRNA细胞疗法的设计不需要预处理化疗,具有可预测和可控的药代动力学,并避免基因组整合的风险。与 DNA 类似物相比,mRNA 细胞疗法可能更安全、更有效且更便宜,并且有可能在门诊环境中进行。此外,mRNA 细胞疗法旨在实现真正的联合治疗,无需受限于载体载荷。 Descartes-08正在针对重症肌无力进行II期研究。其IIa研究表明,这款候选药物是安全且耐受性良好的,并且能够引起持久的反应。2b 期研究已开始招募患者。Descartes-08还有一项I期研究针对系统性红斑狼疮和其它自免疫疾病。 2023年11 月,Cartesian Therapeutics与美国 Selecta Biosciences 合并,合并后的公司拥有超过 1.1 亿美元的资金支持 Descartes-08 进入临床第 3 阶段。 CARGO Therapeutics •总部:美国加州圣马特奥 •创立时间:2019年 •主要CAR-T资产:CRG-22(接受CD19 CAR-T细胞疗法后患有复发/难治性大B细胞淋巴瘤的患者,2期;尚未接受 CAR-T 细胞治疗的大B细胞淋巴瘤,1期;儿童 B-细胞急性淋巴细胞白血病,1期) CARGO Therapeutics 在首次公开募股中筹集了超过 2.8 亿美元资金,已开始对资产 CAR-T 细胞疗法候选药物 CRG-022 进行 2 期试验。该候选药物靶向 CD22,是一种 B 细胞特异性抗原,在超过 8% 的弥漫性 LBCL 病例中有表达(图4)。由于对 CD19 CAR-T 细胞疗法产生耐药性的患者在 CD19 抗原表达丧失(antigen escape)后,CD22 表达通常会保留,因此CRG-022被设计为在患者接受 CD19 靶向 CAR-T 疗法后使用。 图4. CARGO Therapeutics针对的抗原逃逸(Antigen Escape)问题。(图片来源:CARGO Therapeutics) 除此之外,Cargo 正在努力解决共刺激配体(T 细胞表达的分子,如 CD58)的丢失问题。它通过开发 CAR-T 细胞来实现这一目标,无论肿瘤细胞上潜在的 CD58 下调或缺失,CAR-T 细胞都能通过肿瘤抗原诱导 CD2 共刺激信号传导,通过这种方式解决免疫疗法的耐药性问题。Kite Pharma •总部:美国洛杉矶 •创立时间:2009年(2017年被吉利德收购) •主要CAR-T管线资产:Axicabtagene ciloleucel(2L+ 高危滤泡性淋巴瘤,3期;1L高危大B细胞淋巴瘤,3期) 从前文介绍的获批CAR-T疗法中就不难看出Kite Pharma在这个领域的地位。六款上市CAR-T疗法中他们开发了两款。其旗帜性产品是治疗 LBCL 的自体 CAR-T 药物 Yescarta ,早在2017 年就获得 FDA 批准,目前正在进行针对其它形式淋巴癌的临床测试。 2023年年底,Kite Pharma宣布将扩大与美国生物技术公司Arcellx的合作关系,推进后者针对BCMA的多发性骨髓瘤候选药物。 Ref. Brown, C. E. et al. Locoregional delivery of IL-13Rα2-targeting CAR-T cells in recurrent high-grade glioma: a phase 1 trial. Nat Med (2024). https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1038/s41591-024-02875-1 KYMRIAH Patient Site. https://www.us.kymriah.com/ Cartesian Therapeutics website. https://www.cartesiantherapeutics.com/rna-cell-therapy/ Stansfield, N. FDA Finalizes Sets of Guidelines for Both CAR-T Products and Genome Editing Products. CGTLive. 12. 03. 2024. FDA Activity Recap: January 2024 Features Major Approval, New Black Box Warnings, and Updated Guidance Documents. CGTLive. 05. 02. 2024. Peter, R. M. Eight CAR-T cell therapy companies you should know about. Labiotech. 21. 03. 2024.【智药研习社近期课程预告】来源:CPHI制药在线声明:本文仅代表作者观点,并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载,请务必注明文章来源和作者。投稿邮箱:Kelly.Xiao@imsinoexpo.com▼更多制药资讯,请关注CPHI制药在线▼点击阅读原文,进入智药研习社~