Oncophage, NewVac adjuvanted(Agenus, Inc.)

同写意20岁庆！中国医药创新未来之路！“意”同创新，穿越周期，赢得未来。7月中旬，苏州金鸡湖畔，让我们与“新药写意人”一起为中国医药创新“同写意”！ “登上月球和治愈癌症，你觉得哪个更容易实现？” 在上世纪中期美国媒体的一次民调中，被问到这个问题的美国人给出惊人的一致答案：癌症可能治愈，登上月球是不可能的。 岁月无情地打了他们的脸。时至今日，阿波罗号飞船已经登月几十年，人类却依旧奋斗在治愈癌症的征途中。当然，如今人类对抗癌症的手段越来越多，PD-1、ADC、CAR-T等技术路线均有突破性的疗效，但却依然距离“治愈”目标很远，科学家们仍然希望继续扩展工具箱，来实现这个夙愿。 单纯从理论角度出发，癌症疫苗可能是最合适的工具：通过利用肿瘤细胞相关抗原，来唤醒人体针对癌症的免疫系统。然而现实却十分残酷，肿瘤疫苗的研究的从未中断过，但却并未有人真正突破。 第一款癌症疫苗因疗效一般、价格昂贵而淡出市场。此后，Celldex的Rintega、Argos的rocapuldencel-T、和Agenus的Prophage G-200等多款癌症疫苗也先后在临床试验中以失败告终。 难道癌症疫苗真的只是科学家们的南柯一梦？或许我们并不应该如此悲观，经过长时间的努力，人类已经距离癌症疫苗的成功研发越来越近。 1 癌症疫苗：一上来就是逆风局 疫苗是人类在医学领域里最伟大的发明。每当一款疫苗被研发出来，就意味着某些疾病将被击败，甚至永久性地从人类生活中消失。基于疫苗强大的功效，科学家们开始将疫苗的应用领域逐渐扩大，甚至开始尝试治疗癌症。 最广为人知的预防性癌症疫苗就是当下爆火的HPV疫苗。高危型人乳头瘤病毒（HPV）持续感染是导致宫颈癌的主要原因，通过接种HPV疫苗可有效预防HPV持续感染及相关宫颈病变，是宫颈癌一级预防的主要措施。 不过只有约15%的癌症是由病毒引起，更多的癌症则是由于基因突变产生。对于这类癌症，就需要治疗疫苗发挥作用。目前，大多数药企的主攻方向也都是市场更广阔的治疗疫苗。 追根溯源，人类对癌症疫苗的探索，已有百年历史。早在1893年，癌症免疫治疗之父William B. Coley发现了化脓性链球菌所分泌的丹毒毒素能够引起肉瘤晚期患者的肿瘤消退，奠定了肿瘤疫苗的研究开端。 此后的百年时间中，癌症疫苗发展并不顺利，直至二十一世纪才有所突破。2007年，治疗前列腺癌的疫苗Provenge，以13：4的压倒性优势获得了FDA顾问委员会的支持，站在获批上市的边缘。 但令人意想不到的是，这四张反对票的力量出其不意地强大。反对者表示，Provenge虽然改善了患者生存率，但肿瘤大小并没有显著变化，疗效乏善可陈，顶多也只是在安全性上大概率治不死患者。 图：Provenge作用原理，来源：天风证券 这样的说法并不是毫无根据，虽然打着癌症疫苗这个新概念，但Provenge的临床数据着实不算亮眼。Provenge的确没有带来颠覆性的疗效，比起对照组仅仅将患者的总体生存期延长4.1个月。 反对者指责投赞成票的人，在癌症药物这档子事上压根一窍不通，才会轻易被这种刺激免疫系统治疗癌症的古老概念诱骗。迫于形势和舆论压力，FDA只能宣布Provenge投票作废，并要求提供更多临床数据支持。当年，《华尔街日报》将此次事件称为癌症免疫疗法史上的“黑色星期三”，癌症疫苗的发展也一夜回到解放前。 经过反复斡旋，Provenge还是在2010年通过了FDA的批准，开创了癌症免疫治疗新时代。可事情的发展并没有想象中的顺利，经历重重阻碍成功问世的Provenge，不仅没给这个领域带来希望反倒是狠狠破了一盆冷水：Provenge临床效果一般，每疗程定价却高达9.9万美元。 图：Provenge与小分子药物对比，来源：天风证券 作为对照，在2011年和2012年上市的阿比特龙和恩杂鲁胺，同样治疗疗前列腺癌效果却都比Provenge数据更好。在这样的情况下，患者选择用脚投票，最终“跨时代疗法”Provenge以惨淡销售收场，其背后的研发公司Dendreon也落得破产结局。 从那之后，再未有任何一款癌症治疗疫苗成功上市。这么多年过去了，不禁有投资者心生疑问，阻碍癌症疫苗发展的绊脚石究竟是什么呢？ 2 问题的七寸究竟在哪里？ 癌症疫苗的原理不算复杂。正常情况下，免疫系统会发现并杀死人体的入侵者。但是癌细胞异常狡猾，它并不属于入侵者，而且可以伪装成良民，逃过免疫细胞的火眼金睛。 从机制上看，癌症疫苗的总体思路是让一个人的免疫系统可以精准区分肿瘤细胞和正常细胞，通过将肿瘤抗原以核酸、蛋白多肽等形式导入患者体内，来刺激患者体内自身免疫系统的反应从而对肿瘤细胞进行清除。 一剂癌症疫苗，由肿瘤抗原、制剂、免疫佐剂和运载工具四部分组成。不同癌症患者的肿瘤细胞突变不同，所以癌症疫苗需对个体的肿瘤细胞进行基因测序以识别靶标，进行个性化定制。 靶标通常是肿瘤细胞中出现的突变蛋白，也就是肿瘤抗原，这是癌症疫苗研发过程中的第一个难点。 肿瘤抗原被注射到患者体内后，会激活机体免疫系统杀灭肿瘤细胞的特异性免疫反应。理想的情况下，癌症疫苗所选用的抗原应该存在于所有癌细胞中，并且是癌细胞存活所必需的，但在正常细胞中不存在，所以能更有效地激发人体的免疫反应。 但想要找到完美的肿瘤抗原并不容易。因为肿瘤相关抗原是一种自身抗原，患者对这些抗原可能已经有中枢耐受，这导致免疫系统难以对其产生强烈的免疫反应。并且，肿瘤相关抗原在正常细胞中也有存在，这就导致在免疫系统受到刺激后，正常细胞可能也会被误伤。 可以说，这类被称为肿瘤相关抗原（TAA）的蛋白并非理想抗原。也是因此，据此研发的大部分肿瘤疫苗，不仅达不到理想的治疗效果，还会出现较大的不良反应。 同时，肿瘤微环境也是影响因素之一。免疫抑制细胞的存在，让肿瘤微环境具备免疫抑制效果，保护肿瘤免受免疫攻击，影响癌症疫苗的效果。想提高疫苗的治疗效果，就得想效应免疫细胞克服肿瘤微环境内的多重抑制网络和激活障碍。 此外，适合的体外评估模型、临床研究终点的设计、癌症疫苗的生产等方方面面都充满着未知的挑战。 言而总之，治疗性癌症疫苗想要成功，需要从确定肿瘤抗原、克服免疫抑制肿瘤微环境等角度共同入手。 3 破晓的曙光 陷入技术瓶颈多年后，癌症疫苗终迎破晓曙光：新型肿瘤抗原正在进入科学家视野。 新型抗原通常由肿瘤细胞基因组突变产生，仅存在于肿瘤细胞。由于正常细胞不会产生和表达新抗原，所以能更有效地激发人体的免疫反应。 2021年的时候，发表在国际顶级《Nature medicine》上的文章披露，NeoVax新型抗原疫苗用于治疗黑色素瘤患者，可以有效的控制肿瘤生长的免疫反应持续了长达四年。同时，新冠疫情爆发， mRNA 疫苗迅速得到广泛应用，使得 mRNA 在生产策略、递送系统、抗肿瘤免疫策略等多方面取得进展，也加速了癌症疫苗的实际落地速度。 由默沙东与Moderna联合开发的皮肤癌疫苗mRNA-4157，就是根据每位患者肿瘤独特的DNA序列突变特征通过算法设计而成，包含编码最多34种新抗原的单一合成mRNA分子。当将此疫苗注入患者体内时，这些RNA所携带的新抗原序列会被翻译成蛋白质，并通过体内的抗原呈递，刺激产生T细胞抗肿瘤反应。 针对肿瘤微环境中的免疫抑制的问题，癌症疫苗与其他免疫疗法的协同，或许会给出解决方案。 比如mRNA疫苗与PD-1的联用，就是如此。在临床试验中，这一组合已经展示出了潜力。在ASCO年会当中，默沙东与Moderna公布了mRNA-4157与K药联合，在157位经手术切除高风险黑色素瘤患者中的疗效与安全性数据。 图：mRNA-4157联合K药数据，来源：东北证券 与单独使用K药相比，降低肿瘤产生远处转移或死亡的风险达65%。根据临床2b期试验KEYNOTE-942的数据，FDA授予mRNA-4157与Keytruda组合突破性疗法认定，作为辅助疗法用以治疗完全切除后的高风险黑色素瘤患者。 2023年底，Moderna首席执行官接受采访时曾表示，“Moderna针对黑色素瘤的mRNA癌症疫苗可能在两年内上市，这将是抗击这种最严重形式皮肤癌的里程碑式的一步。”看来，经过几十年的缓慢进展，肿瘤疫苗的钟摆终于又荡到了成功的边缘。 更多优质内容，欢迎关注↓↓↓

癌症是一种由肿瘤细胞不受控制，异常生长造成的疾病，其核心在于肿瘤细胞逃避了人体的免疫系统，从而无限增殖造成的。近百年来，科学家们都在研究如何通过激活免疫系统，达到治疗肿瘤的目的，从而让患者获益。大多数癌症免疫疗法主要依靠T细胞来抑制肿瘤。但在两项新的研究中，丹娜-法伯癌症研究所（Dana-Farber）和斯坦福大学的科学家发现了新的免疫肿瘤学方法，表明利用免疫系统的其他组成部分可以达到更好的抗肿瘤效果。2022年5月25日，发表在《Nature》杂志的一项研究中，由Dana-Farber领导的团队开发了一种癌症疫苗，该疫苗靶向T细胞和自然杀伤（NK）细胞，采取双管齐下的攻击方式，防止肿瘤细胞逃避免疫系统的攻击。此外，近期发表于《Science Immunology》上的另一项研究中，斯坦福大学的一个团队发现，将Dynavax的疫苗佐剂加入Dragonfly Therapeutics研发的白细胞介素-12 （IL-12）药物中，并将其直接注射到肿瘤中，由于B细胞和T细胞之间存在的密切联系，该方法可以激活B细胞并诱导全身抗肿瘤反应。两个团队都表示，他们的方法是具有潜力的癌症治疗方法，可以增强抗肿瘤反应并防止患者癌症复发。什么是癌症疫苗？1890年，科学家发现可以通过外源刺激免疫反应，使肿瘤消退，这也成为了癌症治疗疫苗的理论基石。但由于缺乏对肿瘤抗原的深入了解，癌症疫苗发展缓慢。肿瘤细胞具有极强的反击能力，它们在肿瘤边缘形成了强大的保护层，使很多肿瘤疫苗或转输到体内的T细胞不能发挥抑制肿瘤的功能。医学界对癌症疫苗的研究从未中断，但效果都不理想，Celldex的Rintega、Argos的rocapuldencel-T、和Agenus的Prophage G-200均先后在临床试验中以失败告终。除了HPV疫苗是知名的预防性癌症疫苗外，2010年，FDA批准了全球首个也是目前唯一一款癌症治疗疫苗Provenge（sipuleucel-T），用于治疗晚期前列腺癌。这种疫苗第一次实现了利用患者自身的免疫系统攻击癌细胞的设想。但由于Provenge效果一般，价格却不便宜，其研发公司Dendreon最终也以破产告终。目前，癌症疫苗中疗效及预防复发效果较为突出的是树突状细胞疫苗和个性化新抗原疫苗等，树突状细胞（DCs）能提呈肿瘤蛋白给适应性免疫细胞（如T细胞），帮助激活T细胞免疫反应进而攻击肿瘤细胞。DC疫苗的主要优势之一是，其不存在HLA不匹配的风险。在德国、日本也有树突状细胞疫苗用于临床辅助治疗多种癌症，如肺癌、肝癌、肾癌、乳腺癌、皮肤癌等，这是癌症患者治疗的新希望。肿瘤免疫治疗的机理是什么？肿瘤免疫治疗通过调控免疫系统来达到控制肿瘤的目的，所以肿瘤免疫治疗的直接作用目标是免疫细胞而不是肿瘤细胞。肿瘤免疫治疗的目的是恢复或增强免疫细胞识别和清除肿瘤细胞的能力，其治疗效果取决于诱导出的免疫细胞清除肿瘤细胞的能力。免疫反应有两种类型：固有免疫反应和适应性免疫反应。前者反应快，不具有抗原特异性；后者反应较慢，对抗原具有特异性，并具有记忆功能，是保护性免疫疫苗的理论基础。巨噬细胞和自然杀伤细胞（NK细胞）是两种主要的能杀伤肿瘤的固有免疫细胞。适应性免疫细胞主要包括T细胞和B细胞。肿瘤细胞与正常细胞不同，它们表达独特的肿瘤抗原，这些肿瘤抗原能被T细胞识别而引发免疫反应。肿瘤抗原是包埋在MHC分子内的，而不是直接表达在肿瘤细胞表面。MHC提呈的抗原被T细胞表达的T细胞受体识别。一个T细胞只能表达一种T细胞受体并且只能识别一种抗原。与T细胞不同，B细胞不直接杀死肿瘤细胞，而是产生攻击分子（又叫抗体）。这些抗体能够捕捉目标抗原，一种抗体只能和一种抗原结合。一旦抗体与抗原结合，它们要么阻断这个靶分子的功能，要么引导其他免疫细胞（如巨噬细胞和自然杀伤细胞）杀死表达抗原的靶细胞，这一过程称为抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用（ADCC）。在肿瘤治疗中，特别是血液肿瘤中，ADCC起着关键作用。1T细胞+NK细胞，通用型疫苗癌症疫苗的工作原理是诱导T细胞对肿瘤细胞表面的特定抗原产生反应。但肿瘤细胞可以发展出各种各样的机制来干扰抗原向T细胞呈递，从而隐藏自己不被免疫系统识别。更重要的是，每个个体的肿瘤抗原可能是不同的，因此很难设计出一款可以同时治疗很多患者的通用型癌症疫苗。Dana-Farber的科学家们在Kai Wucherpfennig医学博士的带领下，针对两种表面蛋白：MICA和MICB进行了疫苗的研发。主要组织相容性复合体（MHC）相关蛋白A和B（MICA/MICB）属于应激蛋白。MHC的主要功能是将抗原“呈现”在细胞表面，供合适的T细胞识别。MHC可测量细胞内是否有肿瘤抗原，因此该指标在许多实体瘤上高水平表达。在DNA损伤等应激条件下，这些蛋白质的表达可能会增加。然后它们结合并激活T细胞和NK细胞，从而清除异常细胞。但是肿瘤细胞可以通过切断MICA和MICB，使其脱落，从而逃脱这种免疫反应。新的疫苗诱导抗体抑制肿瘤细胞MICA/MICB脱落到无法检测到的水平，并将不同群体的T细胞和NK细胞招募到小鼠的肿瘤中。此种疫苗可同时调动T细胞和NK细胞，从而对肿瘤细胞起到杀伤作用，还能避开肿瘤细胞的免疫逃逸机制。该疫苗进入了临床试验的哪个阶段？在此项临床研究中，研究人员在小鼠中进行体内试验来检验疫苗的作用。这款抗癌疫苗MICB-vax（针对MICB α3结构域设计的疫苗）在控制表达MICB/MICA的黑色素瘤细胞和淋巴瘤细胞方面显示出显著功效。更为惊喜的是，MICB-vax疫苗还可有效抑制肿瘤转移、预防肿瘤复发。在侵袭性黑色素瘤的小鼠模型中，MICB疫苗显著缩小了肿瘤，在某些情况下甚至根除了肿瘤，而对照组小鼠则出现了主要肿瘤的生长。该团队还在患有黑色素瘤的小鼠身上测试了这种疫苗，这些小鼠对目前的免疫疗法具有耐药性，但在接受该疫苗治疗后效果良好。50%至75%的小鼠在疫苗治疗后100天以上保持无瘤状态。进一步的分析表明，为有效控制肿瘤，T细胞和NK细胞都是不可或缺的。基于在小鼠体内试验的积极疗效以及在猴子体内试验的一些免疫原性和安全性结果，Dana-Farber的科学家们表示，他们目前正计划对这种疫苗进行首次人体试验。研究人员在《Nature》杂志的研究中写道，这种疫苗“也可能与局部放疗相结合，因为DNA损伤会增强癌细胞的MICA/MICB表达”。值得一提的是，由于表达MICA/MICB是肿瘤普遍的特点，因此针对此靶点的疫苗具有通用型，不用针对每位患者进行个性化定制，此研究使通用型抗癌疫苗的研发迈出了重要一步。2B细胞的意外发现，局部+远端同时治疗从传统的细胞毒化疗药物、小分子抑制剂、到免疫检查点抑制剂治疗，肿瘤治疗的方法呈爆发式发展。这些进展同时也伴随着新的毒性和疾病。免疫相关不良事件最常累及的器官是胃肠道、皮肤和内分泌系统。与传统的化疗相比，肿瘤免疫治疗有着特殊的不良反应谱。免疫治疗相关不良反应的早期识别和治疗是患者管理的重要环节。白细胞介素12（IL-12）是由P35和P40亚基组成的异源二聚体，是诱导细胞免疫的主要细胞因子之一。在肿瘤微环境中，IL-12刺激活化的T细胞和自然杀伤细胞（NK）释放毒杀性的酶类或分泌效应细胞因子如IFNγ，这些效应分子对于肿瘤的清除至关重要。IL-12可以激活免疫细胞的细胞因子，被认为是一种有效的抗肿瘤药物，但毒性一直是限制IL-12临床应用的主要原因。斯坦福大学的研究团队尝试将Dragonfly Therapeutics改良的IL-12药物以低剂量方案注射到肿瘤局部，同时利用其治疗潜力以降低毒性。根据2020年签署的一项协议，百时美施贵宝（Bristol Myers Squibb）已经授权Dragonfly公司的IL-12候选药物（编号为DF6002或BMS-9896415）用于癌症治疗。研发团队有什么新发现？在他们的研究中，由医学博士Ronald Levy领导的斯坦福团队意外发现，在接受局部免疫治疗后，B细胞竟然还能有助于远处肿瘤的缩小。斯坦福大学的科学家进一步添加了Dynavax公司的疫苗佐剂CpG SD-101作为刺激，以实现更有效的T细胞免疫反应。在淋巴瘤、结肠癌、三阴性乳腺癌和黑素瘤的多个小鼠模型中，联合治疗实现了局部和远处肿瘤控制，并显著提高了动物的生存率。虽然这种治疗是为了增强T细胞介导的反应，但科学家们惊奇地发现，B细胞在这种全身反应中也是必不可少的。研究小组发现，在联合治疗之前和治疗期间，用抗CD20抗体清除B细胞可以消除全身效应。在进一步研究了B细胞的行为后，研究小组发现B细胞产生了肿瘤特异性抗体。在第一个肿瘤附近的淋巴结中，它们将肿瘤抗原呈递给T细胞。这些处理过的T细胞随后移动到远处的肿瘤并杀死它们。斯坦福大学团队在研究中写道，“我们的数据表明，在未来， B细胞在其他形式的肿瘤免疫治疗中的作用应该被研究。提供B细胞刺激的药物可以加入到T细胞刺激的方法中，以增强免疫治疗方案的效力和特异性。”3结语了解免疫系统及其肿瘤治疗中的作用有助于开发早期抗肿瘤疫苗。疫苗能够刺激宿主产生免疫力对抗肿瘤，而且方便在门诊使用且毒性更小。但是，缺乏理想的抗原以及疗效较差是目前抗肿瘤疫苗研发的主要瓶颈。理想的抗肿瘤疫苗必须克服肿瘤细胞产生的免疫耐受。随着人类对免疫系统作用机制的进一步了解，对癌症疫苗的研发也会取得更多的突破，相信不远的将来，癌症或许不再是人类无法攻克的疾病。参考资料：https://www.fiercebiotech.com/research/novel-cancer-vaccines-dana-farber-and-stanford-look-beyond-t-cells-better-fight-tumors《通用型癌症疫苗获重大突破！同时激活T细胞和NK细胞，有望治疗多种癌症！》《癌症疫苗30年，为什么就是研发不出来？》其他公开资料。版权声明/免责声明本文为原创文章，版权归拥有者。仅供感兴趣的个人谨慎参考，非商用，非医用、非投资用。欢迎朋友们批评指正！衷心感谢！文中图片、视频为授权正版作品，或来自微信公共图片库，或取自网络根据CC0协议使用，版权归拥有者。任何问题，请与我们联系（电话：13651980212。微信：27674131。邮箱：contact@drugtimes.cn）。衷心感谢！推荐阅读寒冬之下，逆势前行！2021年度中国最佳「生物医药领域投资案例」TOP10出炉，这些公司有何特别之处？生物经济来临，如何应对挑战，穿越AI制药产业新周期？受美国预摘牌影响的14家中国药企之股价、市值分析 | 药时代出海系列中国新药出海，传奇再现！全球新，中国创！本维莫德终获FDA批准！恒瑞喜讯频传！。。。| 药时代出海系列2022 ASCO 各领域口头报告一览（附：731页ASCO 会议摘要）【诚聘付费专家】电话咨询主题：抑郁症、肺鳞癌、黑色素瘤、糖尿病、肥胖新药研发之竞争格局与潜在机遇Fierce Biotech裁员盘点：生物技术行业正向着“小而精”的趋势发展药时代BD项目 | 高亲和力、高效能CD24靶向单克隆抗体斑秃患者的福音！JAK抑制剂CTP-543的III期临床试验取得阳性结果！维昇药业首个关键3期临床试验达到主要终点点击这里，帮您找到理想的合作伙伴！