Fosphenytoin Sodium

今日（4月1日），NMPA发布通知，决定对替硝唑注射剂（包括替硝唑氯化钠注射液、替硝唑葡萄糖注射液、注射用替硝唑）、西沙必利口服制剂（包括西沙必利片和西沙必利胶囊）说明书内容进行统一修订。其中，替硝唑注射剂说明书增加黑框警告。根据药品不良反应评估结果，为进一步保障公众用药安全，国家药监局决定对替硝唑注射剂（包括替硝唑氯化钠注射液、替硝唑葡萄糖注射液、注射用替硝唑）说明书内容进行统一修订。现将有关事项公告如下： 一、所有上述药品的上市许可持有人均应当依据《药品注册管理办法》等有关规定，按照附件要求修订说明书，于2024年6月21日前报省级药品监督管理部门备案。 修订内容涉及药品标签的，应当一并进行修订；说明书及标签其他内容应当与原批准内容一致。在备案之日起生产的药品，不得继续使用原药品说明书。药品上市许可持有人应当在备案后9个月内对已出厂的药品说明书及标签予以更换。 二、药品上市许可持有人应当对新增不良反应发生机制开展深入研究，采取有效措施做好药品使用和安全性问题的宣传培训，指导医师、药师合理用药。 三、临床医师、药师应当仔细阅读上述药品说明书的修订内容，在选择用药时，应当根据新修订说明书进行充分的获益/风险分析。 四、患者用药前应当仔细阅读药品说明书，使用处方药的，应当严格遵医嘱用药。 五、省级药品监督管理部门应当督促行政区域内上述药品的上市许可持有人按要求做好相应说明书修订和标签、说明书更换工作，对违法违规行为依法严厉查处。 特此公告。 附件：替硝唑注射剂说明书修订要求 国家药监局 2024年3月21日附件替硝唑注射剂说明书修订要求 一、增加黑框警告二、【不良反应】项下修订为以下内容在本品治疗期间报道过以下不良反应：胃肠系统：恶心、呕吐、腹痛、腹部不适、腹胀、腹泻、反酸或食物反流、呃逆、消化不良、食欲减退、便秘、口唇麻木、口腔异味、口干、口腔炎。皮肤及皮下组织：皮疹（如红斑、斑丘疹、水疱疹等）、瘙痒、皮肤肿胀、皮肤潮红、多汗、荨麻疹、血管性水肿、过敏性紫癜、多形性红斑、剥脱性皮炎、急性全身性发疹性脓疱病、史蒂文斯-约翰逊综合征。精神及神经系统：头晕、头痛、味觉倒错、感觉减退、周围神经病变、烧灼感、抽搐、震颤、惊厥发作、意识丧失、晕厥、共济失调、言语障碍、嗜睡、困倦、失眠、烦躁不安、意识模糊状态、躁动、谵妄、幻觉。全身性及给药部位反应：胸部不适、胸痛、寒战、发热、水肿、乏力、不适、疲劳、注射部位反应（静脉炎、疼痛、肿胀、皮疹、瘙痒等）。免疫系统：过敏反应、过敏性休克，有死亡病例报告。心血管系统：心悸、心动过速、血管性疼痛、血压降低、血压升高。呼吸系统：呼吸困难、呼吸急促、窒息感、喉水肿、咳嗽、鼻塞、咽干、口咽疼痛。眼部：视觉损害、视物模糊、眼睑水肿、眼睑瘙痒、眼眶周围水肿、结膜充血。骨骼肌肉系统：肌无力、肌痛、肌痉挛、关节痛。肝胆系统：肝功能异常、肝酶升高。泌尿系统：尿频、血尿、尿液发黑。血液系统：白细胞减少、粒细胞减少症、血小板减少症。其他：眩晕、耳鸣、听觉减退、双硫仑样反应、念珠菌感染、外阴阴道瘙痒、肿胀。三、【禁忌】项下修订为以下内容：1.对替硝唑或吡咯类药物过敏者、对本品中其他成份过敏者以及器质性中枢神经疾病患者禁用。2.与其他结构相似药物一样，有血液不调或恶病质史的患者禁用。尽管目前的动物和临床研究中尚未发现导致长期血液病的例子。3.妊娠早期（妊娠前3个月）的孕妇禁用。4.哺乳期妇女禁用。除非在替硝唑治疗期间及停药后3天内暂停母乳喂养。四、【注意事项】项下应包含以下内容1.在接受替硝唑治疗的患者中，有惊厥发作和周围神经病变的报道，后者主要症状有四肢麻木或感觉异常。如果出现任何异常精神症状或神经系统症状/体征，如共济失调、头晕、意识混乱等，应立即停用替硝唑。2.在替硝唑治疗之前、期间和之后72小时内不应饮用酒精饮料或含酒精产品，因为可能出现腹部绞痛、恶心、呕吐、头痛、心动过速、面部潮红等。3.念珠菌感染者应用本品，其症状会加重，需同时给予抗真菌治疗。治疗阴道滴虫病时需同时治疗其性伙伴。4.据报道，在科克因（Cockayne）综合征患者中，使用与替硝唑结构相似的甲硝唑后，出现了严重的不可逆的肝毒性/急性肝衰竭，并伴有致命后果。五、【药物相互作用】项下修订为以下内容以下是关于甲硝唑的药物相互作用的报道，甲硝唑是一种与替硝唑有化学相关性的硝基咪唑类药物，因此以下报道可能也会发生于替硝唑中。1.替硝唑对其他药物的潜在影响华法林和其他口服香豆素抗凝血药：鉴于甲硝唑的相关报道，替硝唑可以增强华法林及其他香豆素抗凝血剂的药效，从而导致凝血酶原时间延长。在替硝唑治疗期间及其停药后8天内，抗凝血剂用量可能需要调整。酒精、双硫仑：在替硝唑治疗期间及停药后3天内应避免饮用酒精饮料以及任何含有酒精或丙二醇的制剂，否则可能出现腹部绞痛、恶心、呕吐、头痛、潮红的反应。据报道，酗酒患者同时服用甲硝唑和双硫仑会出现精神病反应。虽然替硝唑未见类似报道，但仍不应给近两周内服用过双硫仑的患者使用替硝唑。锂：据报道，甲硝唑提高血清锂的水平。目前尚未知替硝唑是否也有相同的性质，但是建议同时使用锂和替硝唑的患者在治疗几天后做血清锂和肌酸酐的检查，以监测潜在的锂中毒危险。环孢菌素、他克莫司：据一些报道显示，甲硝唑有可能提高环孢菌素和他克莫司的水平。在替硝唑与此任意一种联合给药时，应监测这些患者免疫抑制药物的毒性反应。氟尿嘧啶：研究显示甲硝唑会降低氟尿嘧啶的清除率从而导致对治疗效果无益反而增加其副作用，如果不可避免的要将替硝唑与氟尿嘧啶联合用药，应监测患者的氟尿嘧啶相关的毒性反应。2.其他药物对替硝唑的潜在影响CYP3A4诱导剂/抑制剂：替硝唑与诱导肝微粒体酶的药物联合给药，即CYP3A4诱导剂，如苯巴比妥、利福平、苯妥英、磷苯妥英（一种苯妥英的前体药物），可能加速替硝唑的消除，降低血浆中替硝唑的水平。替硝唑与抑制肝微粒体酶活性的药物联合给药，即CYP3A4抑制剂如西咪替丁和酮康唑，可能会延长替硝唑的半衰期并降低其血浆清除率，从而增加替硝唑在血浆中的浓度。土霉素：据报道，土霉素会拮抗甲硝唑的治疗效果。3.实验室试验的药物相互作用与甲硝唑类似，替硝唑也可能干扰某些特定血清生化指标的测定，如谷氨酸氨基转移酶（AST）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）、乳酸脱氢酶（LDH）、甘油三酯和葡萄糖己糖激酶。可能观测到零值。所有有干扰现象报道的含量测定试验，都涉及到了烟酰胺腺嘌呤二核苷酸的氧化还原反应过程中（NAD +NADH）酶的耦合。潜在的干扰是由于NADH和替硝唑的吸收峰具有相似性。与甲硝唑类似，替硝唑也可能会产生短暂的白细胞和中性粒细胞减少，然而在临床试验中没有观测到由替硝唑引起的持续的血液学异常现象。如果有必要重复治疗，建议进行白细胞总数和分类计数。六、【药物过量】项下修订为以下内容未进行此项实验且无可靠参考文献。替硝唑过量无特异性解毒药。本品过量时，应给予对症治疗，本品大部分随尿液排泄，可增加尿量以加快清除速率。血液透析也可以考虑，因为大约43%的体内药物可以在血液透析6小时内消除。（注：如原批准说明书的安全性内容较本修订要求内容更全面或更严格的，应保留原批准内容。说明书其他内容如与上述修订要求不一致的，应当一并进行修订。）根据药品不良反应评估结果，为进一步保障公众用药安全，国家药监局决定对西沙必利口服制剂（包括西沙必利片和西沙必利胶囊）说明书内容进行统一修订。现将有关事项公告如下： 一、所有上述药品的上市许可持有人均应当依据《药品注册管理办法》等有关规定，按照附件要求修订说明书，于2024年6月21日前报省级药品监督管理部门备案。 修订内容涉及药品标签的，应当一并进行修订；说明书及标签其他内容应当与原批准内容一致。在备案之日起生产的药品，不得继续使用原药品说明书。药品上市许可持有人应当在备案后9个月内对已出厂的药品说明书及标签予以更换。 二、药品上市许可持有人应当对新增不良反应发生机制开展深入研究，采取有效措施做好药品使用和安全性问题的宣传培训，指导医师、药师合理用药。 三、临床医师、药师应当仔细阅读上述药品说明书的修订内容，在选择用药时，应当根据新修订说明书进行充分的获益/风险分析。 四、患者用药前应当仔细阅读药品说明书，使用处方药的，应当严格遵医嘱用药。 五、省级药品监督管理部门应当督促行政区域内上述药品的上市许可持有人按要求做好相应说明书修订和标签、说明书更换工作，对违法违规行为依法严厉查处。 特此公告。 附件：西沙必利片、西沙必利胶囊说明书修订要求 国家药监局 2024年3月22日附件西沙必利片、西沙必利胶囊说明书修订要求一、【警示语】项增加以下内容西沙必利有引起QT间期延长和严重或致命的心律失常的潜在风险，临床使用前应权衡利弊。二、【不良反应】项增加以下内容在国内上市的西沙必利口服制剂监测到如下不良反应/事件，由于这些不良反应/事件是在无法确定总数的人群中自发报告的，因此不能准确估算其发生率：心血管系统：心悸、胸部不适、QT间期延长、心动过速、心律失常。胃肠系统：口干、恶心、呕吐、消化不良、肠胃胀气、腹痛、便秘。皮肤及皮下组织：红斑性皮疹、斑丘疹、多汗、面部水肿。神经系统：嗜睡、失眠、感觉减退、眩晕。全身性反应：发热、乏力、胸部不适、疼痛。其他：呼吸困难、过敏样反应。三、【注意事项】项增加以下内容具有以下心律失常危险因素的患者，应慎重使用。严重心脏病史，包括严重室性心律失常、二度或三度房室传导阻滞、窦房结功能障碍、充血性心力衰竭、缺血性心脏病；猝死家庭史；肾衰竭，尤其是进行长期透析的患者；慢性阻塞性肺疾病和呼吸衰竭；电解质紊乱的危险因素，如服用排钾利尿药；胰岛素用量的剧烈调整；持续性呕吐和/或腹泻。（注：如原批准说明书的安全性内容较本修订要求更全面或更严格的，应保留原批准内容。说明书其他内容如与上述修订要求不一致的，应当一并进行修订。）

前言前药（Prodrug）又称前体药物，一般是指一类本身没有活性或者活性很弱，在生物体内转化以后，生成具有药理活性或药理活性显著增强的代谢物或原药（Parent drug）的化合物。前药的设计和开发是药物筛选和先导化合物优化过程中比较常见和有效的策略，通常是在原药分子中最适宜的基团上进行修饰或通过共价键连接上新的基团或载体分子，以改善原药的理化特性，克服吸收、分布、代谢、排泄和毒性反应等不良性质。目前全球大约10%的上市药物可以被归类为前药，预计未来会有更多的前药进入药物市场。本文将根据以往的研究案例，重点总结前药及其活化策略在改善药物性质中的应用，主要从以下几个方面进行介绍：1. 不同类型的前药及相应的生物活化；2. 前药设计对药物理化特性及药代动力学性质的影响；3. 前药临床前研究需要重点关注的内容。表1. 由FDA批准上市的部分前药信息一览[1,2]注：虚线框内为载体基团大多数情况下，前药可根据已知的生物转化，在原药基础上经化学修饰或者衍生化进行相应的结构设计，经酶或非酶介导的活化作用释放原药发挥药效。根据前药结构及活化机制的不同，可以把前药分为两类：载体前药和生物前药，其概念示意图如下：图1. 载体前药和生物前药概念示意图[3]载体前药含有无毒的载体基团或前体基团，其载体基团通过共价键与原药分子连接。原药分子中一些常见的官能团包括羟基、氨基、羧基、巯基和醛基等，与载体基团连接以后形成酯键、碳酸盐、酰胺、磷酸盐和氨基甲酸酯等官能团结构（图2）。图2. 载体前药结构设计中常用的官能团[4]成酯是载体前药设计中最广泛的一类应用，酯类药物占据已上市前药的50%以上。酯键可以被血液、肝脏和其他器官或组织中广泛存在的酯酶所水解，将药物从其前体药物分子中释放出来。乙酯、芳基酯、二元醇酯、环碳酸酯和内酯等是比较常见的酯类前药。色氨酸羟化酶抑制剂特罗司他依替酯（Telotristat etiprate）就是酯类前药中的一种（图3），人体口服给药以后，其结构中乙酯官能团在体内羧酸酯酶作用下水解，快速转化为特罗司他（Telotristat）活性药物，体循环中仅发现极低的特罗司他前药暴露。图3. 酯类前药特罗司他依替酯水解活化[5]磷苯妥英的上市，使磷酸酯型前药获得广泛关注。磷苯妥英（Fosphenytoin）在胃肠道内被碱性磷酸酯酶水解，产生羟甲胺中间体和无机磷酸盐。该中间体不稳定，迅速分解为胺基原药（苯妥英）和等当量的甲醛，胺基原药穿过胃肠道粘膜，被吸收进入体循环（图4）。磷酸酯前药较多应用于胃肠外给药的药物，除了肠胃液以外，血浆和肝组织中也存在丰富的磷酸酯酶，可以将活性药物从磷酸酯前药中释放出来。图4. 磷酸酯前药磷苯妥英生物活化[6]虽然前药首选简单酯类，但某些简单烷基酯或芳基酯类的生物转化不能由酯酶介导或酯酶水解效率低，导致系统暴露量不足。此时，通过引入双酯基团，使前药分子通过第二个酯酶位点更容易被识别活化。（图5）双酯前药艾沙康唑硫酸酯（Isavuconazonium sulfate）静脉给药后，在肌氨酸酯键位点（红色标识）迅速被血浆酯酶完全水解，与此同时，游离出来的羟基进攻分子内另一个酯键位点（蓝色标识），发生分子内环化，生成活性药物艾沙康唑（Isavuconazole）、无活性的环状副产物（BAL8728）以及乙醛。在静脉输注1h后的0.25h内，血浆中基本检测不到前药，前体药物的暴露量小于活性药物的1%。艾沙康唑双酯前药策略显示出了极高的原药转化率。图5. 双酯前药艾沙康唑硫酸酯水解活化[1]相比于酯类前药，酰胺在体内具有一定的酶稳定性，不利于活性药物的完全释放，使得酰胺在前药应用中受到一定的限制，然而，酰胺可以被设计为增强口服吸收和靶向转运的前药，并被体内蛋白酶或肽酶水解释放活性药物。氨基酸前药LY544344（图6），利用分子内的丙氨酸基团与肠上皮细胞寡肽转运蛋白PepT1较高的亲和性，转运进入细胞，经肽酶水解成LY35470后被动扩散进入血液。对于胺官能团为特征的前药，还包括磺酰胺以及氨甲酸酯类，可被酯酶或酰胺酶水解，均为有效的前药。图6. 氨基酸类前药LY544344水解活化[7]除了酶介导活化以外，还存在一些特定生理条件下非酶介导活化的载体前药，例如腙（hydrozone）类前药和N-曼尼希碱（N-Mannich base）类前药等。腙类前药在系统循环正常pH值范围能够稳定存在，而在偏酸的组织环境或细胞隔室内发生裂解释放原药。抗癌药物阿霉素前药（Aldoxorubicin）肽偶联物，靶向肿瘤细胞以后，在酸性肿瘤细胞区室内体（pH 5.5-6.2）和溶酶体（pH 4.5-5.0）中裂解释放细胞毒素阿霉素。这种特殊微环境下的腙键裂解靶向释放原药，可以减少细胞毒素对正常细胞的损伤。而N-曼尼希碱在中性和碱性环境中分解，随着pH值升高触发原药释放，例如高水溶性的罗四环素（Rolitetracycline），在pH = 7.4下向原药四环素转化。图7. pH依赖的载体前药示例[2,6]与载体前药不同的是，生物前药不包含载体基团，仅在生物转化酶代谢以后（包括氧化、还原和二相结合等，图8）产生活性化合物，或者可以将生物前药理解为酶的底物，在体内代谢生成预期的活性产物，如抗炎药物舒林酸（Sulindac）在代谢酶作用下可逆还原为硫化物（图9a），其硫化物是活性物质；抗高血压药氯沙坦（Losartan）也可以认为是一种生物前药，在体内被氧化成羧酸活性代谢物发挥药效（图9b）。图8. 基于活化机制的生物前药分类[8]图9. 生物前药舒林酸（a）和氯沙坦（b）代谢活化[3]前药的设计思路是在原药分子结构的基础上进行基团修饰或引入新的官能团，以产生新的化学实体，这种新化学实体的产生常常会伴随药物性质的改变，特别是当原药存在药代动力学性质缺陷，如药物脂溶性或水溶性差引起的生物利用度低，代谢过快导致的药效不明显，再或是靶向性不足带来的药物毒性等。通过前药设计和优化可以很好的解决这些问题，并对药物的缺陷进行改善或规避。改善药物水溶性药物吸收的前提是要求它为溶解状态，水溶性差不利于药物在体内的吸收和转运。利用前药策略在药物结构中引入极性官能团如氨基酸酯、聚乙二醇、糖类或是磷酸酯等可以明显增加药物的溶解度。Degoey等设计了洛匹那韦（Lopinavir）磷酸盐前药，其水溶性比游离的洛匹那韦增加了700多倍，且药代动力学研究表明，经口给药以后，在血浆中由磷酸盐前药水解释放出来的活性药物浓度水平较高。Lobo等合成了双氯芬酸（Diclofenac）酯前体药物，在大鼠体外血浆实验中，可由酯酶迅速水解为双氯芬酸，其酯前体药物比游离的双氯芬酸有更好的溶解度和更好的透皮性能。图10. 洛匹那韦磷酸盐和双氯芬酸甘油酯[9]影响药物膜渗透性药物穿过细胞膜的能力和该药物的亲酯性以及膜蛋白上的转运蛋白识别有关。通过掩蔽极性基团或引入亲脂性基团增加药物脂溶性，或通过引入转运蛋白可识别的基团以改善药物穿透细胞膜的能力。神经氨酸酶抑制剂奥司他韦（Oseltamivir）是RO-64-0802的乙酯前药，酯官能团的引入掩盖了分子中极性羧酸基团。与RO-64-0802相比，奥司他韦脂溶性增加，其生物利用度也从5%增加到80%。对于另一种神经氨酸酶抑制剂扎那米韦（Zanamivir）（图11a），由于其极性结构，口服生物利用度非常低，而其氨基酸偶联酰氧基酯前药能够被肠腔细胞PepT1转运蛋白识别，表现出更好的肠道膜通透性和生物利用度。FDA批准的首款新冠肺炎治疗药物瑞德西韦（Remdesivir）（图11b），结构中采用了磷酰氨基酯前药设计，芳基酯、丙氨酸及烷氧基酯的引入使瑞德西韦具有较好的细胞膜穿透性，经细胞内代谢转化为三磷酸化产物（活性药物），在细胞内富集并干扰病毒RNA转录。图11. （a）扎那米韦的氨基酸偶联酰氧基酯前药在肠上皮细胞内转运过程[8];（b）磷酰胺基酯前药瑞德西韦细胞内代谢活化过程[2]改善药物代谢稳定性代谢不稳定大多归因于药物结构中存在易代谢位点，在肝脏或胃肠道等部位发生快速而广泛的代谢。这种不稳定性会降低进入体循环的活性药物总量，不利于药效发挥。利用前药策略通过修饰相应的官能团以掩蔽易代谢位点，可以提高药物代谢稳定性，保护活性药物免受系统前代谢的影响。支气管扩张剂班布特罗（Bambuterol）为特布他林（Terbutaline）的二甲氨基甲酸酯前药（图12），由于药物结构中易受代谢影响的酚羟基被保护，其首过代谢效应明显减弱。班布特罗主要通过非特异性丁酰胆碱酯酶缓慢代谢活化为特布他林。由于其释放较慢且作用时间较长，相比于特布他林每日三次给药，班布特罗可以实现每日一次给药，且具有较低的不良反应发生率。图12. 氨基甲酸酯前药班布特罗代谢活化[1]提高药物靶向性药物能否转运到靶器官是药物发挥药效的基础，对药物结构靶向性修饰以实现选择性组织递送，能提高药物的治疗活性并减少副作用。前药的靶向性设计往往通过将靶向组织或细胞的结构单元与细胞毒素分子偶联实现，例如肽-药物偶联的载体前药通过不同的连接子将肽共价连接到药物上形成靶向肿瘤细胞的多功能PDCs，可在肿瘤细胞中选择性蓄积，半衰期延长且疗效增强。抗体-药物偶联的载体前药利用单克隆抗体对肿瘤细胞表面抗原蛋白的高亲和性，通过受体介导的内吞，靶向肿瘤细胞释放活性药物。此外，利用叶酸或DNA适体链等与活性药物偶联的抗癌药设计也是前药靶向性应用中成功的案例。图13. 具有肿瘤细胞靶向递送功能的前药设计[10]前药在体内通过转化为原药的方式发挥治疗作用，其作为一个新的化学实体，不能简单的以原药的特性来推测前药的药效和药代。前药的研究需要对原药的理化性质和生物学性质有充分的理解，在此基础上优化原药的不足之处，同时又不会降低治疗作用。因此，对于前药的研究，同样需对其理化性质、药理作用、药代动力学性质和药效作用以及可能产生的毒性反应进行全面的评估[11]。前药稳定性考察：对于前药的设计，需要保证其能在适当的时间和适当的部位分解和释放原药，这就要求所设计的前药有合适的化学稳定性和酶稳定性，既不能在到达靶位点之前降解，也不能在进入靶位点后迟迟不降解而仍以前药形式存在，否则均无法发挥药效。根据给药途径及可能的转化途径，选择合适的体外转化实验考察前药的稳定性：1在不同pH条件下的体外转化实验，如进行人工肠液或胃液稳定性实验，测定不同pH条件下前药的转化速率和转化程度。2在不同酶条件下的体外转化实验，如酯酶或肽酶水解稳定性实验，测定前药水解成原药的转化速率和转化程度。3在不同生物基质条件下的转化实验，如肝匀浆、血浆、肝微粒体、肝细胞、肠微粒体和肠S9等稳定性实验，选用适当的基质测定前药的转化速率及可能的转化部位。与原药的比较：对于不同给药方式的前药，在整体动物水平上，尽可能同时进行血管内给予原药的实验，考察前药给药后体内原药的绝对生物利用度。此外，尽可能在等摩尔剂量给药条件下，提供原药对照组的药代动力学参数，与前药给药后原药在体内的相应参数进行比较，以考察前药对原药在药效或药代动力学性质等方面的优化效果。前药可能的毒性问题：前药在化学结构上有别于原药，这很可能为前药带来新的毒性。一方面，可能是前药在分解释放原药之前发生代谢作用，形成非预期代谢物；另一方面，可能是由于前药裂解产生的惰性载体转化为毒性代谢物，如甲醛和乙醛等。某些情况下，前药在其活化阶段可能消耗重要的细胞成分，如谷胱甘肽，从而导致毒性。对于前药可能带来的新的毒性，予以重点关注。结语前药方法是克服药学和药代动力学问题及优化活性药物分子治疗效果的成熟策略之一，是药物开发过程中筛选和优化化合物结构不可或缺的一部分。考虑到前药与原药结构不同，应把前药作为一个新的化学实体进行考察和评估，特别是对前药的理化性质、药物-药物相互作用及前药的在体内的吸收、分布、代谢和排泄情况等的研究。参考文献：[1].]Rautio J, Meanwell NA, Di L, Hageman MJ. 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