Phenytoin sodium

点击“蓝字”关注我们 编者按 糖尿病属于代谢内分泌系统疾病，以葡萄糖和脂肪代谢紊乱、血浆葡萄糖水平升高为特征，是临床常见病和多发病。高血糖高渗状态（hyperglycemic hyperosmolar status，HHS）是糖尿病一种少见的严重急性并发症，发生率低于糖尿病酮症酸中毒，其临床特征为严重的高血糖、高血钠、脱水、血浆渗透压升高而无明显的酮症酸中毒表现，患者常有不同程度意识障碍或昏迷，死亡率高达40%以上。当HHS患者合并多脏器功能障碍时，疾病抢救治疗难度及患者死亡风险更是大大提升。因此，及时有效抢救治疗措施尤为关键。本文中，广东医科大学附属医院骆梓恒医生分享1例高血糖高渗性昏迷合并多脏器功能障碍患者发病及治疗经过，旨在提高对该病的认识。 患者基本信息 患者女性，46岁。主因“乏力4天，发热2天，神志不清12小时”入院。 现病史 患者4天前出现乏力，摔倒1次，2天前开始发热，体温不详，1天前出现反应迟钝，胡言乱语，来我院急诊。入院后患者出现少尿（200ml/9h），体温上升，持续昏迷，渗透压继续上升，肾功能持续恶化，血钾下降，CK上升。给予对症治疗，症状无好转，血钠持续上升，神志不清，为求进一步诊治以“高血糖高渗昏迷”收住入院。 既往史 从未进行健康检查，家属否认糖尿病、高血压、冠心病等慢性病史。 个人史及家族史 不吸烟不喝酒。27岁结婚，未育。否认家族性糖尿病病史。 体格检查 体温37.8℃，昏迷状态，右肺呼吸音低，心率126次/分，腹部膨隆，肠鸣音减弱。双侧巴氏征未引出。 检查结果 血常规：白细胞19.4x109/L。生化：血糖35mmol/L，ALT 57U/L，AST 78U/L，LDH 421U/L，CK 1400U/L，Cr 180.5μmol/L，BUN 19. 12mmol/L，钾3.15mmol/L，钠177mmol/L，氯148mmol/L，CRP 26.81mg/L。尿常规：尿糖（+++），酮体（±）。血气分析：pH 7.282，PO2 59.6mmHg，Lac 2.1mmol/L。菌症二项：IL-6 1342pg/ml，PCT 10.85μg/L。胸部CT平扫提示双肺炎症（图1）。腹部 CT平扫提示肠胀气，肠内较多内容物（图2）。 图1. 胸部CT 图2. 腹部CT 诊断 高血糖高渗性昏迷，重症肺炎Ⅰ型呼吸衰竭，横纹肌溶解综合征，多脏器功能障碍综合征，急性肾功能不全，肝功能异常，心肌损伤，麻痹性肠梗阻，低钾血症，代谢性酸中毒。 治疗方案 入院后积极给予大量补液，胰岛素降低血糖，抗感染，纠正原发病，治疗15天后患者出院。 病例诊疗思考与总结 高血糖高渗状态在1957年由Sament和Schwartz两位教授首先报道，故又称Sament-Schwartz综合征。本病临床特征为严重高血糖、高血钠、水分丢失、血浆渗透压升高，多无明显的酮症酸中毒，患者常有意识障碍或昏迷，曾被称为高渗性非酮症糖尿病昏迷，但并非所有患者均呈昏迷状态，部分患者神志始终保持清醒，故现被称为HHS。国外有学者提出以下诊断标准：①血糖在33mmol/L以上；②血浆有效渗透压≥320mmol/L；③血清HCO3-≥15mmol/L或动脉血气检查示pH≥7.3[1,2]。 典型的临床表现包括：（1）脱水表现：皮肤、黏膜、唇舌干燥，眼球松软、凹陷；（2）循环衰竭表现：脉搏细快，脉压缩小，卧位时颈静脉充盈不全，立位时出现低血压，甚至四肢厥冷，发绀呈休克状态，少尿或者无尿；（3）神经系统功能障碍：血浆渗透压>350mOsm/L时常出现意识模糊、昏迷，出现病理反射、局限性或全身性癫痫等[2]。 HHS病因复杂，概括起来如下：①各种应激，如感染、外伤、手术、脑血管意外、心肌梗死、急性胰腺炎、消化道出血、中暑、低温等；②摄水不足，失水过多，高糖摄入；③药物因素，如糖皮质激素、利尿剂、苯妥英钠、氯丙嗪。本例患者为2型糖尿病中年患者，一直未进行任何干预治疗，近期有肺部感染、重症肺炎，进食水减少，引起HHS，进而导致昏迷。本例患者发病原因考虑为未正规治疗糖尿病、诱发感染所致[3]。 HHS为内分泌专业急危重症，死亡率高，需积极抢救，其治疗措施包括静脉补液、补充胰岛素、纠正电解质紊乱、治疗诱因及并发症的处理等。本症失水比糖尿病酮症酸中毒严重，部分可达体重的10%~15%，补液治疗开始建议选用0.9%生理盐水，以15~20ml/（kg·h）的速度持续静脉滴注，第1个小时补液量可达1~1.5L。开始8小时补充总失液量的一半。血浆渗透压的下降速度不宜超过3mOsm/（L·h）。建议采用小剂量胰岛素持续静脉滴注降低血糖。血糖下降的速度为4~6mmol/（L·h），根据血糖水平调整胰岛素剂量。患者能进食后可开始应用皮下胰岛素治疗，静脉胰岛素应用至皮下注射胰岛素后1~2小时。HHS患者一般对胰岛素敏感，但部分肥胖者可能需要较大剂量胰岛素。为防止发生心房纤颤、呼吸肌麻痹及麻痹性肠梗阻，应注意监测并及时补钾[2,4]。 高血糖高渗性昏迷与横纹肌溶解：本患者入院时查血肌酸激酶水平显著升高，而同工酶水平升高较少，且家属诉患者在家有摔倒病史，考虑可能已经发生肌无力，入院时患者意识欠清，未主诉肌肉疼痛，仍考虑可能存在横纹肌溶解综合征，同时查血肌酐水平增高，支持急性肾功能不全诊断。肾功能不全可为高渗脱水所引起，更可被横纹肌溶解所加重。横纹肌溶解综合征是指一系列原因引起横纹肌细胞膜损伤进而影响细胞膜的完整性，导致胞内毒性物质释放入全身血液循环的综合征。其病因为药物与毒物、外伤、高强度训练、极端温度、肌肉缺血、长期制动、感染、电解质紊乱、内分泌异常、遗传因素、结缔组织病等。临床症状主要有肌肉无力、肿胀、僵硬、痉挛等，受累部位有大腿、小腿、下背部等。横纹肌溶解综合征的治疗包括进行ABC评估，建立静脉通道，充分水化，保持尿量在200~300ml/h，密切监测电解质及肌酸激酶水平，必要时碱化尿液，积极去除诱因，处理并发症。本患者治疗中主要采取水化措施，肌酶即可降至正常，需要注意的是补液途径，大量补液最好进行中心静脉置管，监测中心静脉压，结合胃管鼻饲白开水，可有效防止补液过快导致的心功能受损[5,6]。 横纹肌溶解与肾功能不全：高渗状态时横纹肌溶解对肾脏损害的机制如下：①肾脏血管收缩和缺血导致的急性肾衰竭；②远曲肾小管肌红蛋白尿管型形成；③肌红蛋白对近曲肾小管上皮的直接毒性作用。横纹肌溶解的患者有33%发生急性肾衰竭。横纹肌溶解的其他并发症还有电解质紊乱如高血钾可致心律失常和心脏停搏、代谢性酸中毒、高血磷、早期低血钙、晚期高血钙。 随时警惕并及时救治多脏器功能衰竭（MODS）。HHS是MODS的病因之一，MODS又是患者死亡的主要因素之一。MODS的病死率高低取决于受累器官的数目和多脏器功能衰竭的持续时间。因此要加强早期对多脏器功能不全（MODF）的识别，防止其发生脏器功能衰竭，对引起HHS合并多脏器功能不全甚至衰竭的诱因包括感染、脱水、酸碱平衡失调和电解质紊乱等必须尽早干预。 急性肾衰竭时应积极补充血容量，慎用氨基糖苷类抗生素。必要时应用呋塞米，以顺利度过少尿期。本例患者入院时出现少尿，在充分补液后间断给予少量呋塞米利尿，安全度过少尿期。对于合并脑水肿患者可应用20%甘露醇与白蛋白交替脱水，以降低颅内压。心功能不全患者应扩血管，适量应用强心药物。总之，对多脏器功能衰竭患者及早发现、及早处理，是抢救HHS患者的关键措施之一。 总而言之，HHS是严重的糖尿病急性并发症，易发生于老年糖尿病患者。HHS起病隐匿，进展相对缓慢，多数发病前糖尿病病史不明显导致误诊率较高，国内有报道称误诊率达59.7%，病死率为50%。近年来，由于对HHS诊断抢救技术的提高，病死率有所下降。关于其预后各家报道差异较大，分析原因，可能与病例选择不同、诊断标准不一有关。而HHS一旦发生MODS病死率很高。MODS的发生与出现HHS时血糖水平高低及病程的关系不大，而血清渗透压高、年龄大及基础疾病多更易发生MODS。在MODS病程中最早累及且起关键作用的器官为肺和肾脏，肺功能不全导致顽固性低氧血症，进而引起或加速其他器官功能不全；HHS的患者常合并有糖尿病肾病，加之发生HHS后及合并感染使机体分解代谢增加，肾脏负荷加重，缺氧又可直接影响肾小球滤过率及肾血流量，再加上脱水、休克使肾缺血，则极易诱发肾衰竭。及时发现并给予适当、规范的治疗可以降低死亡率。横纹肌溶解在HHS中不少见，在没有临床症状或症状很轻的情况下及早测定肌酶谱可以帮助早期诊断肌溶解，及早水化治疗可获得良好的预后。 参考文献 （上下滑动可查看） [1] Gosmanov AR, Gosmanova EO, Kitabchi AE. Hyperglycemic Crises: Diabetic Ketoacidosis and Hyperglycemic Hyperosmolar State. In: Feingold KR, Anawalt B, Blackman MR, et al., eds.Endotext. South Dartmouth (MA): MDText.com, Inc.; May 9, 2021. [2] Glaser N, Fritsch M, Priyambada L, et al. ISPAD clinical practice consensus guidelines 2022: Diabetic ketoacidosis and hyperglycemic hyperosmolar state.Pediatr Diabetes. 2022;23(7):835-856. [3] Lovegrove SS, Dubbs SB. Hyperosmolar Hyperglycemic State. Emerg Med Clin North Am. 2023;41(4):687-696. [4] Fayfman M, Pasquel FJ, Umpierrez GE. Management of Hyperglycemic Crises: Diabetic Ketoacidosis and Hyperglycemic Hyperosmolar State.Med Clin North Am. 2017;101(3):587-606. [5] Khurshid Q, Khalid L, Usman N, Neupane N, Mahmoud A. Rhabdomyolysis Induced Acute Kidney Injury in Hyperglycemic Hyperosmolar State Patient With New-Onset Diabetes: A Case Report. Cureus. 2020;12(7):e9188. Published 2020 Jul 14. [6] Chen IW, Lin CW. Improvement in renal prognosis with prompt hemodialysis in hyperosmolar hyperglycemic state-related rhabdomyolysis: A case report. Medicine (Baltimore). 2018;97(50):e13647.  声明：本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。 最新《国际糖尿病》读者专属微信交流群建好了，快快加入吧！扫描左边《国际糖尿病》小助手二维码（微信号：guojitnb），回复“国际糖尿病读者”，ta会尽快拉您入群滴！ （来源：《国际糖尿病》编辑部） 版权声明 版权属《国际糖尿病》所有。欢迎个人转发分享。其他任何媒体、网站未经授权，禁止转载。

有这样一项癌症研究历时 50 余年，开展了六轮，广纳超 21000 名志愿者，贡献出 40 余篇极具分量的高质量研究论文，堪称全球范围内罕见的、横跨三代人的癌症研究丰碑。 然而，它却被冠以 “医学历史上最大规模的亡羊补牢” 之名。这便是美国国立癌症研究院（NCI）主导的己烯雌酚随访研究（DES Follow-up Study）。回溯往昔，己烯雌酚，这个如今被醒目标注为 I 类致癌物的化学名称，在 70 年前竟被近千万怀揣着保胎希望的女性视作 “救命稻草” 般服用。 彼时，她们满心期许着新生命能在这药物的庇护下茁壮成长，却万万没想到，一场如噩梦般的灾难就此悄然种下祸根，其灾难性的余波，即便在科技发达、医学昌明的 21 世纪今天，依旧如阴霾笼罩，挥之不去。 曾被寄予厚望的 “保胎神药” 在医学的漫漫长河中，人类对于保胎药物的探索从未停歇。每一次新生命的孕育，都承载着无数的期待与希望，而保胎药物的出现，无疑是为这些脆弱的小生命撑起了一把保护伞。时光回溯到 20 世纪 30 年代，保胎药己烯雌酚横空出世，以其结构简单、合成成本低廉的优势，迅速吸引了医学界的目光。 1941 年，美国食品药品监督管理局（FDA）批准己烯雌酚用于治疗更年期综合征。然而，上市初期，它的销量却不尽人意。毕竟，在那个相对保守的年代，更年期综合征并未得到女性群体的广泛重视，市场需求有限，众多药企瓜分之下，每家所得份额更是寥寥无几。 但转机很快出现，一些妇产科医生尝试将雌激素制剂开给孕妇，用于保胎。那时，医学界普遍持有一种观点：流产和早产与妊娠期间雌激素、孕激素水平的失衡密切相关，补充雌激素成为了预防流产和早产的潜在手段。1946 年，哈佛大学的史密斯夫妇在《美国妇产科学杂志》上发表研究成果，指出己烯雌酚能够纠正胎盘内孕激素水平的异常，有望预防早产。值得注意的是，这项研究背后有着药企的资助。次年，FDA 批准己烯雌酚用于预防流产和早产，“保胎神药” 的传奇自此拉开序幕。 1948 年，奥利弗・史密斯进一步宣称，在其研究中有 72% 的孕妇服用己烯雌酚后成功诞下健康婴儿，并提出 “史密斯方案”，引得妇产科医生纷纷效仿。 此后的三十余年间，近千万女性在妊娠期服用过己烯雌酚。 神药 “失灵”，癌症阴影浮现 历史的车轮滚滚向前，到了 20 世纪 60 年代中期至末期，平静的医学界被一场突如其来的风暴所震撼。美国波士顿的一家妇科医院里，医生们接连发现了令人揪心的病例：短短几年间，竟有 8 名年仅十多岁的花季少女被确诊患有阴道癌。而在此之前，20 世纪以来全球范围内报道的该年龄段阴道癌病例总数，都远不及这个数字。 这异常现象背后的真相究竟是什么？科学家们迅速展开了细致入微的流行病学研究与分析。随着调查的深入，一条惊人的线索逐渐浮出水面：这些罹患阴道癌的少女，她们的母亲在孕期都曾服用过己烯雌酚作为保胎药物。进一步的大数据统计显示，孕期服用过己烯雌酚的女性，其所生女儿罹患阴道癌的风险，竟然高达未服用此药女性的 132 倍，这一数据让整个学界都为之惊愕。 己烯雌酚的销量（黑线）与对应20年后的阴道腺癌发病数（紫线）的对比 时间并未停下脚步，更多的悲剧接踵而至。至 1972 年，全球范围内共报告了 91 例年龄在 8 至 25 岁之间的阴道癌病例，而其中格外引人注目的是，有 49 名患者，她们的母亲无一例外在孕期都明确服用过己烯雌酚。这些年轻生命的消逝，让一个个家庭支离破碎，亲人们悲痛欲绝的哭声，仿佛是对己烯雌酚的声声控诉。 己烯雌酚，这个曾经承载着无数保胎希望的 “神药”，为何会变成引发癌症的恶魔？当它被广泛应用于临床时，人们关注的焦点大多集中在它保胎的功效上，却忽视了对其远期安全性的深入探究。 孕期，是一个女性生命中极为特殊的阶段，母体内的胎儿如同一张纯净的白纸，对外界的各种刺激异常敏感。己烯雌酚作为一种外源性的雌激素，进入孕妇体内后，打破了原本微妙的激素平衡，干扰了胎儿生殖系统的正常发育进程。那些在子宫内就暴露于己烯雌酚环境下的女婴，她们的阴道上皮细胞在发育过程中出现了异常变化，为日后阴道癌的发生埋下了隐患。就如同在平静的湖面下，悄悄埋下了一颗颗危险的炸弹，随着时间的推移，炸弹被逐一引爆，以最残忍的方式展现在世人面前。 三代女性，逃不开的 “噩梦” 随着研究的逐步深入，一个更加令人痛心的事实呈现在世人面前：己烯雌酚的危害，如同一场跨代的噩梦，笼罩着三代女性。 第一代女性，也就是那些在孕期服用己烯雌酚的孕妇们，她们满心期待着药物能够保住腹中的胎儿，却未曾料到，自己的这个决定，竟为子女的未来埋下了祸根。在当时，医学知识的局限以及对新药的盲目信任，让她们在毫无防备的情况下，将己烯雌酚摄入体内。这些药物进入母体后，穿过胎盘屏障，干扰了胎儿生殖系统的正常发育进程。 第二代女性，作为第一代女性的女儿，她们在青春期前后，开始承受己烯雌酚带来的恶果。数据显示，孕期服用过己烯雌酚的女性，其女儿罹患阴道腺癌的几率比未服用者高出约 40 倍，尽管这种癌症总体相对罕见，发病率约为千分之一，但对于这些无辜的女孩来说，却是灭顶之灾。而且，她们出现宫颈和阴道上皮发育异常的风险也大幅增加，这些异常细胞犹如一颗颗定时炸弹，随时可能恶化为癌症。科学家们估算，这一代女性长大后，出现此类异常的几率是未暴露女性的 2.2 倍，约 4% 的人会因此发病。 第三代女性，情况同样不容乐观。第二代女性所面临的健康风险，进一步遗传给了她们的后代。研究表明，即便第二代女性自身并未发病，但由于其在胎儿期受到己烯雌酚的影响，她们的生殖系统细胞中可能已经发生了微妙的变化，这些变化通过遗传物质传递给下一代，使得第三代女性患癌的风险依然高于正常人群。她们一出生，就背负着沉重的健康枷锁，在成长的道路上，不得不时刻警惕癌症的威胁。 追问：悲剧何以发生？ 当我们回首己烯雌酚酿成的这场悲剧，不禁要问：究竟是什么原因，让这个曾经的 “保胎神药” 一步步走向深渊，给三代女性带来了无尽的痛苦？ 这背后的首要原因，是当时药品监管制度的不完善。20 世纪 30 - 40 年代，药品监管尚处于起步阶段，对处方药的上市要求相对宽松。1937 年，美国发生了磺胺酏剂中毒事件，这一惨痛教训催生了《1938 年联邦食品、药品及化妆品法案》，然而，该法案在执行过程中，对于处方药的安全性评估仍存在诸多漏洞。 己烯雌酚在仅经过简单的临床研究后，便被迅速批准用于治疗更年期综合征，随后又被拓展到预防流产和早产领域。当时的审批流程，缺乏对药物长期安全性的深入探究，尤其是在孕期用药这种特殊且敏感的场景下，没有充分考虑到药物对胎儿未来发育的潜在影响。监管部门过于关注药物的近期疗效，而忽视了远期可能出现的严重不良反应，为悲剧的发生埋下了伏笔。 此外，药企的利益驱动也是关键因素。在商业利益的诱惑下，药企们将己烯雌酚视为摇钱树，展开了大规模的推广活动。20 世纪中期，美国法律虽禁止直接面向消费者的处方药推广，但药企转而将目光投向医生群体。它们在专业期刊上大肆刊登己烯雌酚的广告，派遣医药代表深入各地，向产科医生和家庭保健医生推销产品，甚至直接为己烯雌酚相关的研究论文提供赞助，试图通过影响医学研究来为自家产品背书。这种以利益为导向的推广行为，使得医生们在开药时，难免受到潜移默化的影响，大量开出己烯雌酚处方，而忽视了对药物真实疗效的审慎判断。 医学研究的局限性同样不可忽视。当时的医学研究手段相对落后，对于药物在人体内的复杂作用机制，尤其是孕期药物对胎儿发育的细微影响，缺乏深入了解。许多研究受限于样本量小、研究周期短等问题，难以全面评估药物的安全性。而且，部分研究背后存在药企的资金支持，研究人员与药企之间的利益关联，使得研究结果的客观性大打折扣。就如前文提到的哈佛大学史密斯夫妇的研究，受药企资助，其结论偏向于肯定己烯雌酚的保胎效果，而后续其他医生开展的更严谨的对照试验，却因种种原因未能得到足够的重视，导致对己烯雌酚危害的认知滞后了数十年己烯雌酚酿成的这场悲剧，如同一把利刃，刺痛了无数人的心，也为医学界乃至全社会敲响了警钟。在这之后，各国纷纷痛定思痛，大力加强对孕期用药安全性的监管。 以史为鉴，守护孕期用药安全 己烯雌酚酿成的这场悲剧，如同一把利刃，刺痛了无数人的心，也为医学界乃至全社会敲响了警钟。在这之后，各国纷纷痛定思痛，大力加强对孕期用药安全性的监管。 美国食品药品监督管理局（FDA）率先行动，建立起了更为严格的妊娠期用药分级制度。这一制度将药物按照对胎儿的潜在危害程度，细致地划分为 A、B、C、D、X 五级。A 级药物最为安全，在有对照组的早期妊娠妇女中未显示对胎儿有危险，且在中、晚期妊娠中亦无危险的证据，像多种维生素就属于此类；B 级药物相对安全，在动物实验中证明对胎儿无害，虽未在人类中进行充分研究，但初步证据表明风险可控，如青霉素等抗生素；C 级药物则需谨慎使用，在动物研究中显示可能对胎儿有不良影响，而人类研究尚不充分，像阿司匹林等处方药，使用时必须权衡利弊；D 级药物已有明确证据表明对胎儿有害，但在某些危及孕妇生命的特殊情况下，用药后可能带来的好处大于风险，如治疗癫痫的苯妥英钠；X 级药物则是绝对禁用，因为研究发现其对胎儿危害极大，且应用的危险明显大于任何可能的效益，抗癌药物甲氨蝶呤便是典型代表。这一精细的分级制度，为医生开药提供了关键的参考依据，让孕期用药的选择更加科学、谨慎。 各国的药监部门也加大了对孕期用药的审查力度，要求药企在申请新药上市时，必须提供更为详尽的孕期用药安全数据。不仅要有动物实验的充分验证，还要涵盖不同孕期阶段、不同剂量用药对胎儿发育影响的人体研究。一旦发现药物存在潜在风险，立即采取限制使用或召回等果断措施，绝不姑息。 己烯雌酚的悲剧，让我们付出了惨痛的代价，但也让我们在孕期用药安全的道路上，走得更加坚定、谨慎。 参考资料： [1]https://dceg.cancer.gov/research/what-we-study/des-study 来源 | 梅斯肿瘤新前沿 撰文 | 楷 编辑 | 木白 ● 维生素片“翻车”了？多项研究：或导致癌症风险增加27%，脑转移风险多3.8倍，且无法降低死亡风险和心血管疾病发病率 ● 震撼！科主任无奈发声：规培生、实习护士一请假，科室都要垮了！大三甲要求关爱规培生：被黄牌警告，若失去规培资质，将没有年轻医生值班 ● 重磅！政协委员联名提案：血压难降、麻药难睡，担忧集采药疗效！国家医保局今天将牵头调查！一致性评价不是一次性评价，标准要提高 版权说明：梅斯医学（MedSci）是国内领先的医学科研与学术服务平台，致力于医疗质量的改进，为临床实践提供智慧、精准的决策支持，让医生与患者受益。欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。 点击下方「阅读原文」 立刻下载梅斯医学APP！